[醫(yī)藥衛(wèi)生]8 藥物不良反應(yīng).ppt

1,藥物不良反應(yīng),朱心強(qiáng) 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院毒理學(xué)與營養(yǎng)學(xué)系,2,一、藥物不良反應(yīng)的 基本概念,3,藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions ADRs)：在疾病的預(yù)防、診斷或人體的機(jī)能恢復(fù)期，藥物在正常用法和用量時(shí)，出現(xiàn)有害和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)（WHO，1968） 。 幾乎所有藥物都可引起不良反應(yīng)，只是反應(yīng)的程度和頻率有所不同。,藥物不良反應(yīng)的定義,4,副作用（side effect）：不適的反應(yīng)，程度較輕 毒性作用（toxic effect）：反應(yīng)較重，危害較大 后遺效性（after effect）: 藥物從機(jī)體消除后所留效應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）：藥物在體內(nèi)產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，其發(fā)生與藥物劑量無關(guān) 繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction）：藥物治療作用所引起的不良后果,藥物不良反應(yīng)的種類與臨床表現(xiàn),5, 特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncratic reaction）：個(gè)別人對(duì)某種或某類藥物產(chǎn)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的、無法預(yù)測(cè)的、不取決于劑量的反應(yīng)，如瞌睡、欣快、臉紅，甚至痙攣或呼吸暫停等，系個(gè)體異常遺傳因素所致。 藥物依賴性（drug dependence） 精神依賴性（psychic dependence） 身體依賴性（physical dependence） “三致” 致癌作用（carcinogenesis） 致畸作用（teratogenesis) 致突變作用（mutagenesis）,6,A型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）：由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致。 B型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）：與正常藥理作用無關(guān)的一種異常反應(yīng)。 C型藥物不良反應(yīng)：一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)。,藥物不良反應(yīng)的分型,7,A、B型不良反應(yīng)特點(diǎn)的比較,8,背景發(fā)生率高（5 20%） 非特異性（指藥物） 沒有明確的時(shí)間關(guān)系 潛伏期較長 不可重現(xiàn),藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn),9,藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率,國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（Counsil for International Organization of Medical Sciences ，簡(jiǎn)稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率： 十分常見（10%） 常見（1%，10%） 偶見（0.1%，1%） 罕見（0.01%，0.1%） 十分罕見（0.01%）,10,藥物不良反應(yīng)的程度分級(jí),輕度：患者可忍受、不影響治療、 不需非特殊處理，不影響康復(fù)； 中度：患者不能忍受，需停藥或作特殊處 理，影響患者康復(fù)； 重度：危及患者生命、致殘或至死， 需立即停藥，并進(jìn)行緊急處理。,11,1)藥理作用 2)藥物雜質(zhì) 3)藥物的污染 4)藥物的質(zhì)量 5)劑型的影響,藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因,1. 藥物方面,1）種族差異 2）性別 3）年齡 4）個(gè)體差異 5）病理狀態(tài) 6）營養(yǎng)狀態(tài),2. 機(jī)體方面的原因,3. 給藥方法的影響,1）誤用、濫用 2）用藥途徑 3）用藥持續(xù)時(shí)間 4）藥物相互作用 5）首次給藥和 停藥,12,A 型藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 1、藥代動(dòng)力學(xué)方面 藥物的吸收：非脂溶性藥物，如胍乙啶 藥物的分布：取決于局部血流和藥物穿透過細(xì)胞膜的難易，如心力衰竭，利多卡因消除 與血漿蛋白的結(jié)合：PPBR游離濃度，如華法令 與組織結(jié)合：如四環(huán)素和新形成的骨螯合,藥物不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)理,13,腎臟排泄：嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，腎小球?yàn)V過率，經(jīng)腎消除的藥物或代謝物排泄，t1/2 藥物的生物轉(zhuǎn)化：如苯妥因鈉300 mg，血藥濃度440g/ml，20g/ml時(shí)，產(chǎn)生A型ADR。 2、由于靶器官敏感性增強(qiáng) 個(gè)體間受體的敏感可受其他藥物影響，如乙諾酮+華法令后者抗凝作用,14,B 型藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 （1）藥物的異常性：藥物有效成分的分解，藥物添加劑、增溶劑、賦形劑和化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì) （2）機(jī)體的異常性：與患者的特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)；過敏、致癌及致畸等反應(yīng)也屬B型 如：葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏的患者服用氧化劑（如奎寧，伯安奎寧，阿司匹林，氯霉素等)會(huì)出現(xiàn)出血,15,C 型藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 有些與癌癥、畸胎的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，有些機(jī)理不清，尚在探討之中。,16,二、藥物不良反應(yīng)的 發(fā)生現(xiàn)狀及危害,17,1、國際情況：（WHO 報(bào)告） 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)5 20%； 住院病人中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10 15%； 世界死亡人群中有近1/3死于藥源性疾病。,18,2、根據(jù)發(fā)展中國家的調(diào)查資料 住院患者住院期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率10%-20% 以ADR為入院病因的住院患者占5%； 全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身，而系不合理用藥。,19,3、美國ADR發(fā)生情況 住院患者中28%發(fā)生藥品不良反應(yīng) （Am J Hosp Pharm，1973;30:584） 兒童住院患者，17%發(fā)生與藥品相關(guān)的不良事件 （Am J Epid，1979;110:196） 美國每年200萬患者因ADR導(dǎo)致病情惡化其中10.6萬患者因ADR致死 （美國150家醫(yī)院39項(xiàng)報(bào)告綜合結(jié)論，1998） 1995年，美國報(bào)道，全美一年用于不良反應(yīng)花費(fèi)，高達(dá)766億美元,20,4、我國ADR發(fā)生情況的估計(jì) 我國1996年統(tǒng)計(jì)，全國醫(yī)院診療人數(shù)達(dá)22億人次以上，住院人數(shù)5023萬。其中5%產(chǎn)生不良反應(yīng)，0.26%因不良反應(yīng)死亡 1996年住院患者人數(shù)5023萬因ADR住院人數(shù)250萬住院病人中發(fā)生ADR者500萬。（根據(jù)WHO對(duì)發(fā)展中國家ADR發(fā)生率的估算） 聽力殘疾者2670萬，其中60%-80%系氨基甙類抗生素所致 根據(jù)145份ADR病例報(bào)告，ADR平均延長住院6.6天，每日住藥費(fèi)45.3元，500萬病人因ADR和DID，所耗醫(yī)藥費(fèi)715億元,21,年代 藥物 毒性表現(xiàn) 受害人數(shù) 53 非那西丁 腎損害、溶血 2000人，死亡500人 56 三苯乙醇 白內(nèi)障、陽痿、 1000人，死亡占% 56 反應(yīng)停 海豹樣畸胎 1萬人，死亡5千人 67 氨苯唑啉 肺動(dòng)脈高壓 70%用藥者 60 異丙腎氣霧劑 心律失常、心衰 死亡3500人 63 氯碘喹啉 脊髓變性、失明 7856人，死5% 33 已烯雌酚 下代陰道腺癌 300人 68 心得寧 角膜、心包、腹膜損害 2257人,5、近半個(gè)世紀(jì)國外發(fā)生的重大要害事件,22,乙雙嗎啉白血病 壯骨關(guān)節(jié)炎肝損害 清開靈注射液過敏反應(yīng) 雙黃連注射液過敏反應(yīng) 苯甲醇兒童臂攣縮癥 ,6、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào),23,7、近期從美國市場(chǎng)上撤出的處方藥（1）,24,近期從美國市場(chǎng)上撤出的處方藥（2）,25,三、新藥安全性研究的 重要性和局限性,26,新藥安全性研究,新藥臨床前毒理學(xué)研究（申報(bào)臨床研究要求） 1. 一般藥理研究的試驗(yàn) 2. 急性毒性試驗(yàn) 3. 長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 4. 過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究 5. 復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn) 6. 致突變?cè)囼?yàn) 7. 生殖毒性試驗(yàn) 8. 致癌試驗(yàn) 9. 依賴性試驗(yàn) 10. 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),27,新藥臨床毒理學(xué)研究（申報(bào)生產(chǎn)要求）,28,1. 臨床前毒理學(xué)研究的意義 藥品臨床前毒理學(xué)研究的重要性 通過受試藥的毒理學(xué)試驗(yàn)，確定受試藥的劑量與毒性作用的相關(guān)性以及藥物的安全劑量范圍； 認(rèn)識(shí)藥物毒性作用的靶器官和靶組織，以確定藥物毒性作用的選擇性； 觀察藥物毒性作用的發(fā)生、臨床特征及發(fā)展過程是否可逆，以判斷藥物毒性的性質(zhì)。 這些研究結(jié)果是預(yù)測(cè)藥品臨床應(yīng)用安全性的重要依據(jù)。,29,例: 50年代中期，法國上市外用藥二碘二乙基錫，因動(dòng)物毒性研究不充分，缺乏初期臨床安全性評(píng)價(jià)，藥品倉促上市應(yīng)用造成207例中毒，110人死亡，再次提醒人們認(rèn)識(shí)新藥研究中臨床前毒理學(xué)研究的重要性。,30,人體臨床用藥的不良反應(yīng)和藥品動(dòng)物毒性研究的相關(guān)率不及25%。,實(shí)施GLP是提高藥品毒理學(xué)研究質(zhì)量的重要保證。,2、藥品臨床前毒理學(xué)研究的局限性,31, 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺乏人所具有的對(duì)藥物毒性作用的主覺反應(yīng)； 毒理試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限，發(fā)生率低的毒性反應(yīng)，難以經(jīng)小樣本實(shí)驗(yàn)得以發(fā)現(xiàn)； 所用動(dòng)物均系實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)品系，且多為健康動(dòng)物，對(duì)藥物的反應(yīng)性多較單一。 人體的疾病因素，可能影響人體對(duì)藥物的反應(yīng)性，以致產(chǎn)生在臨床前毒性試驗(yàn)中難以觀察到的毒性現(xiàn)象。 人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的差異，亦會(huì)造成人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)藥物毒性反應(yīng)的差異。,（1）藥品臨床前毒理學(xué)研究局限性的原因：,32,反應(yīng)停（沙利度胺）：五十年恩怨,例:60年代初，德國鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（thalidomide,反應(yīng)停）作為控制母親妊娠早期反應(yīng)的治療藥物，造成胎兒短肢畸形（phocomelia）在歐洲的流行，社會(huì)為之震驚。,33,馬丁施奈德斯是荷蘭第一個(gè)“反應(yīng)停兒童”。 在年紀(jì)很小的時(shí)候，他就已學(xué)著以殘疾之身生活下去，并逐漸掌握了一系列技能，包括彈奏電風(fēng)琴。,美國的一個(gè)反應(yīng)停受害女孩，已經(jīng)學(xué)會(huì)用她僅有的一只手繪畫。,34, 調(diào)查顯示，孕婦懷孕時(shí)末次月經(jīng)后第34到50天是反應(yīng)停作用的敏感期，在此時(shí)間段以外服用反應(yīng)停，一般不會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷。, 在大鼠、兔子和狗身上的實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實(shí)這些動(dòng)物服藥的時(shí)間并不是反應(yīng)停作用的敏感期）。,1957年10月1日聯(lián)邦德國一家制藥公司將反應(yīng)停正式推向了市場(chǎng)。 治療癲癇抗過敏妊娠嘔吐（鎮(zhèn)靜安眠）,35,1960年，歐洲地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升。 1961年，澳大利亞3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應(yīng)停有關(guān)。 1961年11月底將反應(yīng)停從聯(lián)邦德國市場(chǎng)上召回。 但此舉為時(shí)已晚，反應(yīng)停已經(jīng)被銷往全球46個(gè)國家！此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了1萬到12萬名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致出生缺陷的嬰兒！其中有將近4000名患兒活了不到一歲就夭折了。,令人恐怖的不良反應(yīng),36,1970年4月10日，案件的控辯雙方于法庭外達(dá)成了和解，Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付總額11億德國馬克的賠償金。 1971年12月17日，聯(lián)邦德國衛(wèi)生部利用賠償?shù)目铐?xiàng)專門為反應(yīng)停受害者設(shè)立了一項(xiàng)基金，并邀請(qǐng)?zhí)m茲博士作為此項(xiàng)基金的監(jiān)管人之一。此后數(shù)年間，在蘭茲博士的努力下，聯(lián)邦德國有2866名反應(yīng)停受害者得到了應(yīng)有的賠償。,支付巨額賠償金,37,美國以此為據(jù)，對(duì)1962年頒布的食品、藥品和化妝品管理法規(guī)，提出Harris-Kefauver修正案，強(qiáng)調(diào)藥品在進(jìn)行人體試驗(yàn)前，務(wù)必進(jìn)行充分的實(shí)驗(yàn)藥理和毒理學(xué)研究。,38,2.上市前藥品臨床安全性評(píng)價(jià)存在局限性的原因,2) 上市前臨床試驗(yàn)療程一般較短，觀察期亦較短。一些需經(jīng)較長時(shí)間應(yīng)用才能發(fā)生的反應(yīng)，或停藥后的滯后不良反應(yīng)，難以在臨床試驗(yàn)期間被觀察到；,1) 上市前藥品臨床試驗(yàn)病例數(shù)相對(duì)較少，一些低頻度不良反應(yīng)，很難在此期間被發(fā)現(xiàn)；,39,3) II期和III期臨床試驗(yàn)，受入選條件的限制（入選病例年齡、合并癥均有限制），不可能觀察到受試藥品對(duì)特殊人群的毒性作用,4) 對(duì)照性臨床試驗(yàn)的觀測(cè)指標(biāo)只限于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)定的內(nèi)容，觀察臨床反應(yīng)，可能被疏漏，導(dǎo)致臨床評(píng)價(jià)的片面性,5) 不可能認(rèn)識(shí)偶見不良反應(yīng)（0.1-1%）和罕見不良反應(yīng)（0.01%）,40,四、藥源性疾病的治療和 藥物不良反應(yīng)的預(yù)防,41,1、原則上，首先是停止應(yīng)用所有藥物，不但可能及時(shí)終止致病藥物繼續(xù)損害機(jī)體，而且有助于診斷，停藥后，臨床癥狀減輕或緩解?？商崾静涣挤磻?yīng)（疾病）為藥源性。,藥源性疾病的治療,42,2、根據(jù)病情采取治療方案 藥源性疾病多有自限性的特征，停藥后無需特殊處理，待藥物自體內(nèi)消除后，可以緩解。 癥狀嚴(yán)重時(shí)須進(jìn)行對(duì)癥治療，如致病藥物已明確，可選用特異性拮抗藥，若是藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)將致病藥物告知病人防止再度發(fā)生。,43,我國197