腫瘤病人的營養(yǎng)支持課件

腫瘤病人的營養(yǎng)支持 2015.08.18,背 景,惡性腫瘤是當(dāng)前危害人類健康的主要疾病之一，其發(fā)病有不斷增加的趨勢(shì)，目前已占人類死亡原因的第二位，占我國城市地區(qū)居民死因第一位！ 約31%-87%的惡性腫瘤患者存在營養(yǎng)不良。 約15%的惡性腫瘤確診時(shí)已出現(xiàn)體重下降 研究報(bào)道約20的惡性腫瘤病人的直接死亡原因是因?yàn)闋I養(yǎng)不良，而不是疾病本身 1.Kapil U Nayar D,Chatudruedi S, et al. Assessment of nutritional status of hospitalized patients J.Tropical Gastroenterol.1994,15(3):135144 2.臨床診療指南腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分冊(cè)2008版 3.中國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計(jì)公報(bào),腫瘤患者營養(yǎng)不良的危害,術(shù)后死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率升高 放化療不良反應(yīng)發(fā)生率和抑郁癥發(fā)生率升高 對(duì)抗癌治療的耐受性降低，療效降低 住院時(shí)間延長和短期內(nèi)再入院增多 嚴(yán)重的影響患者的生活質(zhì)量，甚至縮短其生存期,Bosaeus, ESMO Symposium, Mar 2009 Ravasco, ESMO Symposium, Mar 2009,臨床診療指南腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分冊(cè)（2008版）,營養(yǎng)治療對(duì)腫瘤患者的意義,降低腫瘤手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥 增加腫瘤放化療的耐受性 增強(qiáng)患者免疫力 提高患者生活質(zhì)量 控制抗癌治療帶來的副作用 延長生存期 ESPEN PN Guidelines for Non-Surgical Oncology, Clin Nutr, Aug 2009,營養(yǎng)治療會(huì)不會(huì)使腫瘤受益？,對(duì)腫瘤宿主 （腫瘤病人） 提供能量 增強(qiáng)體質(zhì) 改善宿主的免疫功能,營養(yǎng)治療,對(duì)腫瘤細(xì)胞 刺激和加速腫瘤細(xì)胞的增殖和發(fā)展,Bossola, M. ESMO Symposium, March 2009,腫瘤生長的評(píng)估方法: 流式細(xì)胞儀 3H-胸苷標(biāo)記指數(shù) 溴化脫氧尿苷標(biāo)記指數(shù),營養(yǎng)支持不會(huì)刺激腫瘤生長,外源營養(yǎng)基質(zhì)不足，腫瘤仍能 從體內(nèi)不斷獲取所需營養(yǎng)物質(zhì),提供足夠營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞 仍基本按其生物學(xué)特性而增殖,無臨床資料表明營養(yǎng)治療可 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長速度加快,支持對(duì)腫瘤患者進(jìn)行營養(yǎng)治療，而且應(yīng)當(dāng)早期干預(yù),營養(yǎng)治療不會(huì)促進(jìn)腫瘤生長（結(jié)論）,ESPEN PN Guidelines on Non-surgical Oncology, Aug 2009,有證據(jù)表明營養(yǎng)支持 (EN & PN) 不會(huì)刺激腫瘤增值，生存資料似 乎顯示營養(yǎng)支持有獲益，或者， 至少不會(huì)使預(yù)后惡化,Bossola, ESMO Symposium, Mar 2009,如何對(duì)腫瘤病人實(shí)施營養(yǎng)治療？,腫瘤病人脂肪和糖的代謝特點(diǎn),腫瘤組織,脂肪代謝,糖的代謝,宿主,脂肪代謝,糖的代謝,缺少脂肪代 謝的關(guān)鍵酶 對(duì)脂肪的利 用很少,葡萄糖利用 率增加 糖酵解增強(qiáng),惡病質(zhì)大量 消耗脂肪 內(nèi)源性脂肪水 解增強(qiáng),組織利用葡萄 糖障礙 糖異生 機(jī)體能耗 Cori循環(huán),腫瘤組織主要依靠葡萄糖供能,機(jī)體主要依靠脂肪供能,宿主糖代謝異常及蛋白代謝,腫瘤組織的代謝特點(diǎn),葡萄糖是腫瘤細(xì)胞的主要代謝底物 腫瘤對(duì)脂肪的利用能力比較差 (缺乏脂肪酸和酮體降解所需的酶) ESPEN 指南: 癌癥患者 50% 的能量應(yīng)由脂質(zhì)供能,1.ESPEN PN Guidelines for Nonsurgical Oncology, Aug 2009 2.Bongaerts et al. Medical Hypotheses. 67, 12131222, 2006 3.Daly, J.M.; JPEN 14(5), 1990, DeBlaauw, I Clin. Nutr., 1997 4.Laviano, A. Nutrition, 1996 5.Holm, E.: Karger Verlag, Basel, 1991, Rossi-Fanelli, F JPEN, 1991,腫瘤營養(yǎng)治療原則,腫瘤細(xì)胞采用葡萄糖酵解的方式獲取能量，為限制營養(yǎng)治療對(duì)腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)作用，提出：對(duì)腫瘤患者應(yīng)采用高脂肪、低糖配方。 使用免疫營養(yǎng)物質(zhì)，有利于化療、放療的作用。1，2,專家觀點(diǎn)：,1. Torosian MH, Mullen JL, Miller EE，et al. Adjuvant, pulse total parenteral nutrition, and tumor response to cycle-specific and cycle-nonspecific chemotherapy. Surgery,1983, 94;291-295. 2. Fietkau R.Principles of feeding cancer patients via enteral or parenteral nutrition during radiotherapy. Strahlenther Onkol, 1998,174 (Suppl );47-51.,腫瘤營養(yǎng)治療的目標(biāo),抗消耗（高脂低糖的配方） 減少炎癥反應(yīng) 增強(qiáng)免疫功能 抗腫瘤作用,J Arends, ESMO Symposium on Cancer & Nutrition, 2009 A Laviano, ESMO Symposium on Cancer & Nutrition, 2009 Bozzetti & von Meyenfeldt, Basics in Clin Nutrition (ESPEN) 2004,Omega-3 脂肪酸 （尤文） 谷胺酰胺,符合腫瘤營養(yǎng)治療原則的產(chǎn)品,腸外營養(yǎng)中： 葡萄糖提供能量為：4Kcal/g 脂肪提供能量為：9Kcal/g,卡文1440的糖脂比為： 97g*4Kcal/g ：51g*9cal/g 45 : 55,適合腫瘤患者代謝特點(diǎn)的工業(yè)化三腔 袋-卡文符合高脂低糖原則,腫瘤治療聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)可提升患者生存質(zhì)量,Monica Maria Marin Caro, et al. Nutritional intervention and quality of life in adult oncology patients. Clinical Nutrition (2007) 26, 289-301.,對(duì)照組 = 經(jīng)口飲食 + EN支持 研究組 = 經(jīng)口飲食 + EN + PN支持 中位生存： PN = 12.5 (10-15) 月 無 PN = 9.0 ( 8-10) 月,Shang et al. JPEN, May/Jun 2006,p .001,早期PN營養(yǎng)支持對(duì)晚期癌癥患者生活質(zhì)量和身體構(gòu)成的影響,卡文的配方表,腸外營養(yǎng)中： 葡萄糖提供能量為：4Kcal/g 脂肪提供能量為：9Kcal/g,卡文1440的糖脂比為： 97g*4Kcal/g ：51g*9Kcal/g 45 : 55,卡文符合高脂低糖原則 腸外營養(yǎng)，從卡文開始,達(dá)成腫瘤營養(yǎng)治療目標(biāo)的方法 添加特殊營養(yǎng)物質(zhì),Omega-3 脂肪酸 谷胺酰胺,抗消耗 抗炎癥反應(yīng) 抗腫瘤 免疫增強(qiáng),炎癥失衡的嚴(yán)重程度，與多器官功能衰竭和死亡率成正相關(guān),Talmor M, et al. Arch Surg. 1999; 134(1): 81-7.,特殊營養(yǎng)素之-3脂肪酸（尤文）,Heller AR, et al. News Physiol Sci. 2003; 18: 50-4.,-3脂肪酸 主要來自魚油 有調(diào)節(jié)免疫功能的作用,機(jī)體-3脂肪酸相對(duì)不足,EPA（二十五烯酸） 生成不足,競(jìng)爭(zhēng)性抑制 脂氧化酶、環(huán)氧化酶,抗炎因子減少 （LTB5和PG3系列）,打破炎癥反應(yīng)平衡,-6脂肪酸 主要來自動(dòng)物和植物脂肪 主要用于提供能量,輸入-6脂肪酸比例過高,AA（花生四烯酸） 生成過多,促炎因子減少 （LTB4和PG2系列）,目前市售脂肪乳劑-3：-6僅為1:7,大豆油脂肪乳中的脂肪酸構(gòu)成(長鏈脂肪乳）,-6脂肪酸過多對(duì)炎癥反應(yīng)的影響,Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006; 9(2): 140-8.,Hyper-inflammation (過度炎癥反應(yīng)),Effective immune response (適度炎癥反應(yīng)),Immune paralysis (免疫抑制),-6脂肪酸過多對(duì)炎癥反應(yīng)的影響,SIRS ：全身炎癥反應(yīng)綜合征 CARS：代償性抗炎反應(yīng)綜合征,添加-3脂肪酸對(duì)炎癥反應(yīng)的影響,Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006; 9(2): 140-8.,Hyper-inflammation (過度炎癥反應(yīng)),Effective immune response (適度炎癥反應(yīng)),Immune paralysis (免疫抑制),-6脂肪酸過多對(duì)炎癥反應(yīng)的影響,SIRS ：全身炎癥反應(yīng)綜合征 CARS：代償性抗炎反應(yīng)綜合征,目前的脂肪乳中，含-6脂肪酸的比例過高，作為供能當(dāng)然沒問題，但要想改善機(jī)體免疫力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠呢！,-6和-3脂肪酸的最佳比例,Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11(2):121-7.,2:1-4:1,7:1,1:1,不可預(yù)計(jì)的促炎和抗炎效應(yīng),促炎和抗炎效應(yīng)達(dá)到平衡,抗炎效應(yīng)明顯,機(jī)體免疫力降低,機(jī)體免疫力達(dá)到最佳狀態(tài),用于某些免疫疾病的治療,-6：-3脂肪酸比例,人體-6與-3脂肪酸的比例,4:1比例是脂肪酸在生理狀態(tài)下的常數(shù) 人體-6和-3脂肪酸的總體比例為4:1 母乳的-6和-3脂肪酸比例也為4:1 對(duì)于PN患者，2:1-4:1的補(bǔ)脂比例是最適合的 某些重要器官的-3脂肪酸更高，比如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的-6與-3脂肪酸比例達(dá)1:1 -3脂肪酸的代謝速度比-6脂肪酸更快 因此當(dāng)外源性給予的時(shí)候，應(yīng)適當(dāng)增加-3脂肪酸比例,/magazine03/efa.htm Broughton KS, et al. J Nutr. 1991;121(2):155-64. Gerster H. Int J Vitam Nutr Res. 1998;68(3):159-73.,尤文對(duì)SIRS發(fā)生率的影響,2010年發(fā)表在Br J Surg（英國外科雜志） 隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究 共包括203例胃腸腫瘤手術(shù)的患者 大豆油組（n=103）術(shù)后7天輸入1.2g/kg/day的大豆油脂肪乳（-6與-3脂肪酸比例為7:1） 尤文+大豆油組（n=100）術(shù)后7天輸入0.2g/kg/day的尤文+1.0 g/kg/day的大豆油脂肪乳（總-6與-3脂肪酸比例約為3:1）。,Jiang ZM, et al. Br J Surg. 2010; 97(6): 804-9.,腸外營養(yǎng)添加尤文 ， 顯著降低SIRS發(fā)生率,Jiang ZM, et al. Br J Surg. 2010; 97(6): 804-9.,*,68%,SIRS 發(fā)生率,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，共包括203例胃腸腫瘤手術(shù)患者。,* P=0.04,腸外營養(yǎng)添加尤文 ，改善重要器官功能,de Meijer VE, et al. Arch Surg. 2010; 145(6): 547-51. Wang X, et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2008; 32: 236-41. Heller AR, et al. Int J Cancer. 2004; 111(4): 611-6. Tsekos E, et al. Clin Nutr. 2004; 23(3): 325-30.,降低肝酶，逆轉(zhuǎn)腸外營養(yǎng)相關(guān)肝?。≒NALD）,改善氧合，降低機(jī)械通氣率,縮短血液透析時(shí)間,降低血脂肪酶水平,EPA的抗腫瘤機(jī)理,細(xì)胞凋亡,炎癥,p53,線粒體,DNA修復(fù),TNF、Leptin、NF-B,脂質(zhì)過氧化,PPAR,AA,EPA,PGE2,PI3K/Akt,Bcl2、Bcl-XL、Bax,EGFR,VEGF,細(xì)胞生長,細(xì)胞遷移,血管生成,+,-,+,+,+,+,+,+,-,-,-,-,Wendel M, Heller AR. Anticancer actions of omega-3 fatty acids-current state and future perspectives. Anticancer Agents Med Chem. 2009 May;9(4):457-70.,DHA,DHA的抗腫瘤機(jī)理,細(xì)胞凋亡,抑制血管生成,細(xì)胞毒性,炎癥調(diào)節(jié),氧化應(yīng)激,增強(qiáng)藥物作用,1、促凋亡蛋白Bak和Bcl-xS表達(dá) 2、抑制凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL表達(dá) 3、誘導(dǎo)線粒體去極化，使細(xì)胞色素C從線粒體釋放,使氧自由基（ROS）在腫瘤細(xì)胞蓄積，且很難被腫瘤細(xì)胞所清除,1、調(diào)節(jié)膜信號(hào)傳導(dǎo) 2、激活過氧化反應(yīng) 3、抑制化療誘導(dǎo)的NF-B的活性 4、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取,抑制細(xì)胞黏附： 1、RhoGTPase 2、細(xì)胞骨架中排 3、黏附分子 ICAM和VCAM 4、TNF誘導(dǎo)的單核細(xì)胞滾動(dòng)和移行 抑制血管生成： 1、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 2、血小板源性生長因子（PDGF） 3、血小板源性內(nèi)皮生長因子（ PD-ECGF ） ,1、與AA競(jìng)爭(zhēng)性抑制 2、誘導(dǎo)熱休克蛋白（ HSP ）的生成,DHA的代謝中間產(chǎn)物：17-過氧化氫-DHA（17HpDHA）具有直接的細(xì)胞毒作用,Gleissman H, Johnsen JI, Kogner P. Omega-3 fatty acids in cancer, the protectors of good and the killers of evil? Exp Cell Res. 2010 May 1;316(8):1365-73.,魚油與腫瘤治療可能機(jī)制,-3脂肪酸(尤文）對(duì)腫瘤可能的治療機(jī)制,抑制促炎增殖物質(zhì)合成 -3PUFA可抑制促炎因子的產(chǎn)生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促進(jìn)細(xì)胞增殖作有，可通過抑制NF-kB來減少COX-2的表達(dá)，還減少了由NF-kB誘導(dǎo)產(chǎn)生的其他細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用。 通過調(diào)節(jié)癌基因的表達(dá)來抑制腫瘤細(xì)胞生長 -3脂肪酸可通過腫瘤轉(zhuǎn)錄因子ras和API的活性，影響基因表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,-3脂肪酸(尤文）對(duì)腫瘤可能的治療機(jī)制,修復(fù)程序性細(xì)胞調(diào)亡 -3脂肪酸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的可能機(jī)制包括改變細(xì)胞生物膜的特性，啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化、影響信號(hào)傳導(dǎo)途徑，改變基因蛋白和阻滯細(xì)胞周期等，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞調(diào)亡。 -3PUFA修復(fù)細(xì)胞功能性調(diào)亡是通過下調(diào) NF-kB，然后依次下調(diào)COX-2的表達(dá)，Bcl-2家族基因的表達(dá)。,-3脂肪酸(尤文）對(duì)腫瘤可能的治療機(jī)制,抑制腫瘤血管生成 -3PUFA可通過改變前列腺素產(chǎn)物和抑制蛋白激酶C來實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤新生血管形成的抑制作用 介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化 -3PUFA能引起乳癌細(xì)胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)二十二碳五烯酸可干擾PIF對(duì)NF-kB的激活和蛋白降解，從而逆轉(zhuǎn)骨骼肌的消耗。臨床研究證實(shí)， -3PUFA能增加胰腺患者的瘦組織群，改善患者的生活質(zhì)量。,魚油與化療藥的協(xié)同作用,細(xì)胞毒性作用 抑制細(xì)胞生長,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in combination with drugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. Nutr Cancer. 2009;61(3):287-301.,結(jié)腸癌,作用機(jī)制,化療藥物,阿糖胞苷：v-src轉(zhuǎn)化的結(jié)腸癌細(xì)胞 埃博霉素：MAC 16細(xì)胞移植小鼠,作用機(jī)制,化療藥物,延緩惡液質(zhì)進(jìn)展 細(xì)胞毒性作用 抑制細(xì)胞生長,5-FU+環(huán)磷酰胺：MAC 16細(xì)胞移植小鼠,阻斷細(xì)胞周期 抑制細(xì)胞生長,作用機(jī)制,化療藥物,5-FU： Caco 2細(xì)胞,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 抑制細(xì)胞生長,作用機(jī)制,化療藥物,丁酸鹽：大鼠和小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞 硒的有機(jī)化合物：Caco 2細(xì)胞 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）：HT-29細(xì)胞 5-FU： LS-174, Colo 320細(xì)胞和HT-29, Colo 205細(xì)胞,DHA,EPA,FO,魚油與化療藥的協(xié)同作用,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in combination with drugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. Nutr Cancer. 2009;61(3):287-301.,乳腺癌,作用機(jī)制,化療藥物,抑制細(xì)胞生長,丙泊酚： MDA-MB231細(xì)胞 他莫昔芬： MDA-MB231細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞衰退,作用機(jī)制,化療藥物,伊立替康： MCF-7細(xì)胞移植到裸小鼠 多柔比星： MDA-MB231細(xì)胞移植到裸小鼠,EPA,FO,DHA,作用機(jī)制,抑制血管生成,化療藥物,表柔比星：大鼠乳腺癌,作用機(jī)制,抑制侵襲,化療藥物,染料木素： MDA-MB231細(xì)胞,作用機(jī)制,細(xì)胞毒性,化療藥物,多西紫杉醇： MDA-MB231細(xì)胞 阿霉素、表柔比星： MDA-MB231和MCF-7細(xì)胞,作用機(jī)制,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 抑制細(xì)胞移行,化療藥物,丙泊酚： MDA-MB231細(xì)胞,作用機(jī)制,延長生存期 減少血液毒性,化療藥物,表柔比星、環(huán)磷酰胺、5-FU： 臨床研究,延長生存期,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in combination with drugs and radiother