制藥工藝學(xué)8復(fù)習(xí).ppt

制藥工藝學(xué) 基因工程制藥概述,2,基因工程制藥基本概念,中心法則 核酸與核苷酸 基因與DNA、RNA 氨基酸與蛋白質(zhì) 轉(zhuǎn)錄與翻譯 3與5,3,從細(xì)胞到堿基對,4,中心法則,D N A,R N A,蛋白質(zhì),復(fù)制,復(fù)制,轉(zhuǎn)錄,逆轉(zhuǎn)錄,翻譯,調(diào)控,調(diào)控,遺傳信息流,調(diào)控,Jun Zhang, Patrick R Griffin, et.al,. Nature Structural & Molecular Biology (2011) doi:10.1038/nsmb.2046,5,中心法則,6,中心法則,7,中心法則,8,核苷酸的3和5端,9,基因到蛋白質(zhì),10,DNA和RNA比較,組成主干的 糖類分子 2-脫氧核糖 磷酸 核糖 磷酸,骨架結(jié)構(gòu) 雙股螺旋 單股螺旋,核苷酸數(shù) 1000,000 3009，000,堿基種類 ATCG AUCG 有少部分例外,五碳糖連接 的組分 H OH 五碳糖的第二個碳原子上的,DNA,RNA,說明,項目,11,DNA密碼子與氨基酸,.tw,12,21種氨基酸,13,氨基酸脫水成多肽,14,蛋白質(zhì),15,基因克隆的基本步驟,16,分光光度法確定細(xì)菌細(xì)胞生長情況,17,DNA濃度的測量,紫外吸收分光光度法（UV absorbance spectrophotometry） 純凈的DNA 那么，DNA的純度可以獲得,18,基因克隆中的各種酶,向共價閉合環(huán)狀DNA中 引入或消除超螺旋結(jié)構(gòu),核酸酶：切開、切除 或降解核酸分子的酶,復(fù)制核酸分子的酶,將核酸分子連接起來的酶,辨認(rèn)切割位點,修飾酶：添加或去除化學(xué)基團(tuán)的酶,19,限制性內(nèi)切酶,限制性內(nèi)切酶的生物活性：（1）定位切割，形成末端 （2）降解外源DNA，但不降解自身DNA，因為在自身 酶切位點上進(jìn)行甲基化保護(hù),20,酶切結(jié)果分析：凝膠電泳,瓊脂/SDS-PAGE凝膠的孔道大小決定了能夠分離的DNA分子大小,21,凝膠電泳：DNA染色觀察,強致癌物質(zhì),22,凝膠電泳：放射自顯影,DNA聚合酶結(jié)合至DNA上,23,DNA分子大小的估計,錯誤率：5%,構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)曲線,24,轉(zhuǎn)化：使細(xì)菌細(xì)胞獲取重組DNA,自然條件下，轉(zhuǎn)化很可能不是細(xì)胞獲取遺傳信息的主要方式 只有極少數(shù)種類（Bacillus和Streptococcus屬的成員）能夠容易地被轉(zhuǎn)化 絕大多數(shù)細(xì)菌，包括大腸桿菌，正常條件下，僅能獲取有限數(shù)量的DNA 要高效的轉(zhuǎn)化這些細(xì)菌，必須進(jìn)行物理/化學(xué)處理，以增強他們獲取DNA的能力 經(jīng)過處理后的細(xì)胞，叫做感受態(tài)細(xì)胞,25,感受態(tài)細(xì)胞的制備,只有0.01%的DNA被轉(zhuǎn)入,26,將重組DNA分子引入活細(xì)胞,27,將重組DNA分子引入活細(xì)胞,都含有抗性標(biāo)記基因片段,正常情況，占絕大部分,28,將重組DNA分子引入活細(xì)胞,29,非細(xì)菌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,將DNA引入動植物細(xì)胞的方法,30,非細(xì)菌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,兩種將DNA分子引入細(xì)胞的物理方法,31,整個植株的轉(zhuǎn)化,32,整個植株的轉(zhuǎn)化,制藥工藝學(xué) 復(fù)習(xí),亢陽 新浪微博：亢云開 Email：,34,學(xué)科概況,對象：工業(yè)生產(chǎn)過程中的共性規(guī)律及其應(yīng)用 制備原理 工藝路線 質(zhì)量控制 地位：藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸 多學(xué)科性： 有機和生物化學(xué)：有機合成（含熱力學(xué)）、發(fā)酵和細(xì)胞培養(yǎng)、基因工程 工程與工藝：工程放大、工藝設(shè)計、代謝工程 機械電子：設(shè)備設(shè)計與選型、儀表監(jiān)測 經(jīng)濟(jì)學(xué)：經(jīng)濟(jì)核算與工藝優(yōu)化,35,工藝研究的三個步驟,小試： 工藝路線設(shè)計與選擇 反應(yīng)與產(chǎn)物合成的動力學(xué)及其影響因素 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué) 中試： 放大技術(shù)及其影響因素 工業(yè)化生產(chǎn)工藝研究與優(yōu)化 工業(yè)生產(chǎn)： 工藝試驗 完善生產(chǎn)工藝規(guī)程保證安全生產(chǎn),36,化學(xué)制藥工藝,特點： 安全性要求高 工藝路線盡量短 每步90%收率，那么： 3步：72% 5步：55% 7步：36% 分類： 全合成 半合成 化學(xué)合成和生物合成的雜合,37,生物技術(shù)制藥工藝,以生物體或生物反應(yīng)過程為基礎(chǔ)，依賴于生物機體或細(xì)胞的生長繁殖與代謝 上游過程：獲得藥物。利用基因技術(shù)，細(xì)胞工程及發(fā)酵工程等進(jìn)行 菌種或細(xì)胞系的選育優(yōu)化 培養(yǎng)基優(yōu)化 下游過程：產(chǎn)品后處理。 分離 提純 質(zhì)檢和質(zhì)保,38,生物技術(shù)制藥發(fā)展,微生物發(fā)酵制藥 釀酒 青霉素等抗生素 氨基酸、維生素等微生物代謝產(chǎn)物 酶工程制藥：自然酶制劑 生物酶：用于制備手性藥物，如酶拆分 生物催化轉(zhuǎn)化，改造已有藥物 細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制藥 人畜病毒疫苗、單克隆抗體、重組基因工程干擾素等,39,生物技術(shù)制藥發(fā)展,基因工程技術(shù)制藥 在體外通過重組DNA技術(shù)，對生物的遺傳物質(zhì)基因進(jìn)行剪切、拼接、重新組合，與適宜的載體連接，構(gòu)成完整的基因表達(dá)系統(tǒng)，然后導(dǎo)入宿主生物細(xì)胞內(nèi)，與原有遺傳物質(zhì)整合或以質(zhì)粒形式單獨在細(xì)胞中繁殖，并表達(dá)活性蛋白質(zhì)、多肽或核酸等藥物。 也就是，通過基因工程改造微生物細(xì)胞的代謝過程，提高微生物生產(chǎn)抗生素、維生素、氨基酸、核酸、輔酶和甾體激素等藥物的生產(chǎn)能力,40,作業(yè),描述本書前兩篇在目錄上出現(xiàn)的概念，可以用例子佐證，讓具備高中知識水平的人就能懂。一人一個，同學(xué)之間不能相同；如有必要，注明出處。可以使用下列工具： google Baidu wikipedia,41,反應(yīng)器設(shè)計總體思路,化學(xué)反應(yīng)動力學(xué) 涉及物料的物理性質(zhì) 過程的質(zhì)量、熱量衡算 生產(chǎn)能力 設(shè)計：標(biāo)準(zhǔn)（國標(biāo)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等）,42,反應(yīng)器概述 設(shè)計,反應(yīng)器選型 根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、反應(yīng)及物料特性等因素 確定反應(yīng)器的操作方式、結(jié)構(gòu)類型、傳遞和流動方式等 反應(yīng)器結(jié)構(gòu)設(shè)計 確定各種結(jié)構(gòu)參數(shù)，如 幾何尺寸 內(nèi)部結(jié)構(gòu) 攪拌器形式、大小及轉(zhuǎn)速 換熱方式和換熱面積,43,生物反應(yīng)器設(shè)計,確定工藝參數(shù)及其控制方式 溫度 壓力 pH 通氣量 底物濃度 進(jìn)料的濃度、流量等,44,反應(yīng)器的分類和結(jié)構(gòu)特點,根據(jù)流體流動或混合狀態(tài)分類 間歇反應(yīng)器（a） 連續(xù)反應(yīng)器 活塞流反應(yīng)器（PFR）（b）：沒有返混 全混流反應(yīng)器（CSTR）（c）：返混極大,45,反應(yīng)器的分類和結(jié)構(gòu)特點,理想反應(yīng)器 非理想反應(yīng)器 連續(xù)反應(yīng)器 停留時間分布 微混合 軸向或徑向擴（彌）散 反應(yīng)器操作時的震蕩 間歇反應(yīng)器 混合時間 剪切力分布 各組分的濃度和溫度分布,46,反應(yīng)器的分類和結(jié)構(gòu)特點,根據(jù)反應(yīng)器結(jié)構(gòu)特征及動力輸入方式分類 根據(jù)反應(yīng)物系特點 釜式 管式 固定床 流化床 根據(jù)動力輸入方式 機械攪拌式 氣流攪拌式 液體環(huán)流式,47,作業(yè),查閱關(guān)于“發(fā)酵罐”和“攪拌釜”的相關(guān)資料，從發(fā)酵的角度看，二者的結(jié)構(gòu)究竟有沒有區(qū)別？如果有，有何區(qū)別？ 描述本書前兩篇在目錄上出現(xiàn)的概念，可以用例子佐證，讓具備高中知識水平的人就能懂。一人一個，同學(xué)之間不能相同；如有必要，注明出處。 試用量綱分析法推導(dǎo)式（21-2）該式有誤！,48,影響中試的因素,放大效應(yīng)（scale-up effect） 因放大造成的數(shù)量和質(zhì)量指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象，統(tǒng)稱為放大效應(yīng) 如，反應(yīng)狀況惡化，選擇性，轉(zhuǎn)化率和收率降低；產(chǎn)品質(zhì)量不合格；甚至發(fā)生爆炸等事故 原輔料雜質(zhì) 催化劑失活 環(huán)境影響生物材料或細(xì)胞的活性和穩(wěn)定性 非理想化流動導(dǎo)致的傳質(zhì)和傳熱不均,49,中試放大研究方法,逐級放大法 完全依靠經(jīng)驗 相似放大法 經(jīng)驗，依靠量綱分析法減少試驗次數(shù) 在物理過程的放大中非常有效 數(shù)學(xué)模型法 有明確的理論依據(jù)，可以高倍放大,50,工藝放大的核心,反應(yīng)器放大 反應(yīng)器內(nèi)：“三傳一反”的耦合過程 均相反應(yīng)過程 擴散：宏觀上的，濃度和溫度分布均勻 非均相反應(yīng)過程 擴散 外擴散：宏觀上 內(nèi)擴散：微觀上 抓住過程的核心控制因素進(jìn)行放大,51,工藝放大的核心,抓住過程的控制步驟進(jìn)行放大 反應(yīng)控制 外擴散控制 內(nèi)擴散控制 建立控制步驟和工藝條件的關(guān)聯(lián) 試驗方法 冷模試驗 本征動力學(xué)試驗,52,量綱分析法,任何一個物理量都可以表示為 量綱齊次原理 正確選擇相關(guān)的物理量 必需的流體力學(xué)知識 豐富的感性認(rèn)識 一定的量綱分析經(jīng)驗,53,量綱分析法,瑞利法/定理 正確選擇物理量n個 選擇包含不同基本量綱的物理量，一般3-4個，他們相互獨立且不能組合成一個無量綱數(shù)。 將其余物理量作為導(dǎo)出量，將他們分別與基本量的冪次組成無量綱數(shù)i，共（n-3，或n-4）個 寫出這幾個i組成的物理方程式，使之量綱齊次,54,數(shù)學(xué)模擬放大,本質(zhì)：“三傳一反”的數(shù)學(xué)描述及其解析 化學(xué)反應(yīng)動力學(xué)模型 流體的流動模型 邊界條件和初始條件 特點： 可靠性高，放大倍數(shù)大 可通過數(shù)學(xué)試驗，對過程進(jìn)行預(yù)測分析 模型往往復(fù)雜，建模困難，求解更難,55,數(shù)學(xué)模擬放大基礎(chǔ),實質(zhì)是計算流體力學(xué)、熱力學(xué)和動力學(xué)的耦合微分方程的聯(lián)立求解 控制體積內(nèi)的 質(zhì)量、熱量和動量衡算及 運動方程（Navier-Stocks方程） 耦合反應(yīng)動力學(xué)方程 常用建模和求解工具 Ansys Fluent，CFX PHOENICS Star-CD等,56,作業(yè),什么是KLa放大基準(zhǔn)中的“福田秀雄修正”？ 名詞解釋： 連續(xù)性方程 運動方程 邊界條件 初始條件,57,制藥工藝計算,制藥工藝圖 質(zhì)量衡算 熱量衡算 工藝的經(jīng)濟(jì)性評價,58,建廠與工藝圖,前期準(zhǔn)備,初步設(shè)計,施工圖設(shè)計,總工藝流程圖,物料流程圖,管線、各設(shè)備特征圖,設(shè)備布置圖,管道布置圖,帶控制點 工藝流程圖,儀表、閥門配置，輔助管路、蒸汽管道,儀表、閥門支架、管口方向，操作平臺等,帶控制點 工藝流程圖,59,制藥工藝流程圖（1）,工藝流程示意圖（例：阿司匹林）,60,制藥工藝流程圖（2）,工藝流程簡圖（例：阿司匹林）,61,制藥工藝流程圖（3）,物料流程圖：標(biāo)注物料衡算結(jié)果,62,制藥工藝流程圖（4）,全廠總工藝流程圖（物料平衡圖） 在總說明部分提供的全長總流通圖 細(xì)長實線畫的長方框：各車間（工段） 流程線：粗實線，主要物料 流程方向：箭頭 注明：車間名稱，各車間原料、成品和半成品的名稱、來源和去向以及相應(yīng)的平衡數(shù)據(jù),63,制藥工藝流程圖（5）,帶控制點的工藝流程圖 全部工藝設(shè)備 物料管路，閥門，設(shè)備附件 顯示和控制儀表的符號 繪制方法和步驟 確定圖紙幅面和繪圖比例 畫出設(shè)備輪廓，調(diào)整好位置，清楚好看 連接管路，標(biāo)注 設(shè)備編號和名稱 各種閥門、儀表和物料介質(zhì),64,常見管件與閥門符號,65,儀表安裝位置及標(biāo)注,66,儀表功能和被測量代號,67,計算基礎(chǔ)和準(zhǔn)備,收率：主要產(chǎn)物實際產(chǎn)量和理論產(chǎn)量之比 選擇性：主產(chǎn)物在所有產(chǎn)物中所占的百分率 那么有，,68,作業(yè),寫出圖22-4上各個符號的意義 計算例22-2,22-3,69,三廢處理工藝,制藥工業(yè)的清潔生產(chǎn) 制藥企業(yè)的末端污染治理技術(shù) 廢水處理工藝 廢氣處理工藝 廢渣處理工藝 經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境保護(hù)的綜合平衡過程,70,制藥工業(yè)的清潔生產(chǎn),清潔生產(chǎn)的概念 將“整體預(yù)防”的環(huán)境戰(zhàn)略，持續(xù)應(yīng)用于產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，以期減少對人類和環(huán)境的風(fēng)險 主要內(nèi)容 清潔生產(chǎn)工藝 清潔產(chǎn)品 清潔能源,71,三廢處理中的主要指標(biāo),COD BOD pH SS：suspended solids，懸浮固體含量 TN：total Nitrogen，總氮含量 TP：total Phosphorus，總磷含量,72,廢水處理概要,物理化學(xué) 處理,中 和 沉 淀 混 凝 萃 取 氧 化 還 原 吸 附 過 濾 其 它,單獨使用或結(jié)合使用,生物 處理,活性污泥 生物濾池 厭氣法 厭氣過濾 其它,單獨使用或結(jié)合使用,懸浮物或剩余溶解物的處理,中和 沉淀 泡沫分離 加壓上浮 氧化 還原 離子交換 電滲析 反滲透 吸附 過濾 萃取 其它,單獨使用或結(jié)合使用,廢水,澄清水,泥渣,污水,送回二級處理系統(tǒng),回收物,綜 填 合 土 利 等 用 處 或 理,循環(huán)使用 或排放,澄清水,注：引自祝傳書老師課件，有修改,循環(huán)使用或排放,73,廢氣處理工藝,含塵廢氣 氣固兩相混合物的分離（除塵）外力（重力，慣性力，離心力等） 氣相內(nèi)污染物的分離 含無機污染物廢氣 含有機污染物廢氣 利用污染物的物理和化學(xué)性質(zhì)，通過 冷凝、吸收，吸附，燃燒，催化等辦法處理,74,廢渣處理工藝,廢渣 固體、半固體或漿狀廢物 來源復(fù)雜 處理原則 減量化、資源化和無害化 必須排出的，要綜合利用 無法綜合利用的，要無害化,75,作業(yè),在“三廢”處理中，物理過程通常為氣-液，氣-固及固-液分離，涉及到分離工程的單元操作及設(shè)備哪些？舉例說明,76,化學(xué)制藥概述,合成途徑工藝路線 技術(shù)先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)合理企業(yè)競爭力 路線選擇 經(jīng)濟(jì)性 清潔生產(chǎn)，“三廢”問題 路線選擇的基礎(chǔ)工作 調(diào)研和論證藥物及其結(jié)構(gòu)類似物的文獻(xiàn)資料 SciFinder, Belstein 有機合成技術(shù)和自身經(jīng)驗,77,化學(xué)反應(yīng)機理,化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì) 化學(xué)鍵的斷裂和建立 化學(xué)鍵的本質(zhì) 價層電子間穩(wěn)定的相互作用 Pauling 常見有機反應(yīng)的基本類型 加成 取代 消去 周環(huán),78,有機反應(yīng)的電子效應(yīng),誘導(dǎo)效應(yīng) 共軛效應(yīng)：涉及鍵或類似的穩(wěn)定結(jié)構(gòu) 超共軛效應(yīng)：涉及鍵 推電子基（斥電子基） 拉電子基（吸電子基） 立體效應(yīng) 又叫空間位阻效應(yīng)，由于分子本身各個官能團(tuán)客觀上占據(jù)了一定的空間大小，常常成為反應(yīng)的阻力,79,作業(yè),舉例說明本章出現(xiàn)過的56個有機人名反應(yīng)。,80,常用溶劑的性質(zhì)和分類,質(zhì)子性溶劑,非質(zhì)子性溶劑,極性,非極性,含有易取代H原子，可與含A-的 反應(yīng)物由H鍵結(jié)合；也可與含A+ 的孤對電子配位結(jié)合；或與中性 分子中的O、N、P等原子形成H 鍵；也可由偶極的相互作用而產(chǎn) 生溶劑化作用。 介電常數(shù)（）15 H2O，ROH，HAc，H2SO4 HF-SbF3，F(xiàn)SO3H-SbF3 CF3COOH，（HPO3）n RNH2等,不含易取代H原子，主要靠偶極矩或范德華力相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。,2.44D 15-20 -O-(Et)2O,THF, ;RX(CH3Cl, CH3Cl,);RO;,2.44D 15-20 惰性溶劑：氯苯，苯，苯，二甲苯；正己烷，正庚烷，環(huán)己烷，石油醚等,81,酸堿催化劑,Brnsted酸堿（質(zhì)子）理論 酸：給出質(zhì)子的物質(zhì) 堿：接受質(zhì)子的物質(zhì) Lewis酸堿（電子）理論 酸：接受電子對的物質(zhì) 堿：給出電子對的物質(zhì) 一種物質(zhì)究竟屬于酸還是屬于堿，還是酸堿配合物取決于它參與的反應(yīng),沒有鹽的概念，只有 酸、堿和酸堿的絡(luò)合物,82,常用的酸堿催化劑,Brnsted酸,Lewis酸,堿性催化劑,無機酸：如HCl HBr，HI，H2SO4 H3PO4等 強酸弱鹽： NH4Cl， 有機酸：,AlCl3，ZnCL2 FeCl3 ，SnCl4 BF3，TiCl4 這類催化劑常用在 無水環(huán)境中,金屬氫氧化物 金屬氧化物 強堿弱酸鹽類 有機堿 醇鈉、氨基鈉 金屬有機化合物 NaOH等 Na2CO3等 NaHCO3等,83,相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）,Phase transfer catalyst 使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中的參加反應(yīng)的物質(zhì)，它促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng) 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng) 方法簡單 后處理方便 試劑價格低廉,84,相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）,鎓（內(nèi)）鹽（yelide or ylid） 在相鄰原子上有相反電荷的中性分子。 通常為含O， S，As， N，P等 可以寫成共振式，其中一個共振雜化體有雙鍵 冠醚類 非環(huán)多醚類 胺類,中心原子,中心原子的取代基,負(fù)離子,85,相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）,影響因素 攪拌速率 非均相體系，傳質(zhì)影響大 溶劑 固-液體系中，使用冠醚或叔胺時，一般使用助溶劑。,86,作業(yè),Brnsted酸堿的概念；Lewis酸堿的概念 鎓（內(nèi)）鹽的概念,87,手性制藥技術(shù),概述 手性 對稱 異構(gòu)體 旋光性 化學(xué)法制備手性藥物 生物酶法制備手性藥物,88,手性化合物的標(biāo)記,D，L標(biāo)記 ，標(biāo)記 R，S標(biāo)記 xyzw，從Cw方向看，若xyz順時針，則為R；否則為S,89,手性化合物的標(biāo)記,D，L標(biāo)記 ，標(biāo)記 R，S標(biāo)記,90,化學(xué)法制備手性藥物,化學(xué)拆分,通常拆分堿性物質(zhì)用 酸性拆分劑（酒石酸） 拆分酸性物質(zhì)用堿性 拆分劑（-苯基乙胺）,產(chǎn)品較多時采用此法,91,作業(yè),找出5種以上在本章中出現(xiàn)的化合物的手性中心,92,DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法,增加溶解度,飽和水溶液,晶種,產(chǎn)品,補充原料，過飽和L型,析出,10kg D,L-蘇型,93,作業(yè),非對映異構(gòu)體拆分和誘導(dǎo)結(jié)晶法拆分的過程和原理是什么？ 常見的推（斥）電子基團(tuán)有哪些？常見的拉（吸）電子基團(tuán)有哪些？,94,抗生素,用于治療細(xì)菌和各種 微生物感染等疾病的藥物,后來產(chǎn)生了具有免疫、抗腫瘤等活性的抗生素。,95,激素,通過血液循環(huán)或組織液 起傳遞信息作用的化學(xué)物質(zhì),96,激素,維持代謝的平衡； 促進(jìn)細(xì)胞的分裂與分化，確保各組織、器官的正常生長、發(fā)育及成熟，并影響衰老過程； 影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及其活動； 促進(jìn)生殖器官的發(fā)育與成熟，調(diào)節(jié)生殖過程； 與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合，使機體能更好地適應(yīng)環(huán)境變化。,97,基因工程表達(dá)的蛋白藥物,干擾素 胰島素 生長激素 紅細(xì)胞生成素 抗體,98,疫苗,99,生物技術(shù)制藥：發(fā)酵,概述 制藥微生物生長與生產(chǎn)的關(guān)系 制藥微生物菌種的建立 制藥微生物培養(yǎng)基制備 滅菌工藝 制藥微生物發(fā)酵培養(yǎng)技術(shù) 發(fā)酵工藝過程的檢測與控制,100,發(fā)酵,微生物,次級代謝,初級代謝,小分子前體 如氨基酸，單糖 核苷酸和多糖 蛋白質(zhì)、脂肪和核酸,結(jié)構(gòu)特殊，含有 不常見的基團(tuán) 如氨基糖，苯醌 香豆素，環(huán)氧基等,營養(yǎng)物質(zhì),具生理 活性的,抵抗 逆境 分解 毒素 生殖,微生物的生長與代謝，生理生化過程,藥物粗品,分離純化,藥物純品,101,微生物的生長,菌體生長期 發(fā)酵前期,菌體自溶期 發(fā)酵后期,產(chǎn)物合成期 發(fā)酵中期,大量生成并積累 初級代謝產(chǎn)物， 由于菌體生理狀 況變化，初級代 謝產(chǎn)物開始向次 級代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化,x0,x,xd,td,2x0,定積分,倍增時間,t,102,菌體生長與藥物生產(chǎn)的關(guān)系,初級代謝產(chǎn)物 如乳酸、醋酸,次級代謝產(chǎn)物 如抗生素、生 物堿等,產(chǎn)物形成,微生物生長,微生物量,產(chǎn)物量,103,基質(zhì)（營養(yǎng)）利用,Monod方程,S,生物量,比消耗速率,消耗速率,最大比生長速率max意義： 培養(yǎng)基的利用效率最大值 飽和常數(shù)Ks表示菌體對基質(zhì) 的親和力，越小越好。,104,發(fā)酵制藥基本過程,105,制藥生產(chǎn)菌的選育與保藏,自然分離,活性測定,育種,保藏,分離目的,選擇環(huán)境,采集樣品,分離,稀釋法,濾膜法,受試病菌,活性系,化合物,瓊脂擴散,色譜法 靶向篩選 高通量篩選等,自然育種,誘變育種,雜交育種,基因工程,菌種,單孢子懸液,瓊脂平板分離,優(yōu)良菌株,適當(dāng)稀釋,單菌落生產(chǎn) 能力測試,物理,化學(xué),生物,接合,融合,斜面低溫保藏,沙土管保藏,冷凍干燥保藏,液體石蠟 密封保藏,液氮保藏,菌種庫,106,培養(yǎng)基,培養(yǎng)基,水,C源,