他汀類循證醫(yī)學(xué)最新進(jìn)展.ppt

他汀類循證醫(yī)學(xué)最新進(jìn)展,洪紹彩 中國人民武裝警察部隊廣西總隊醫(yī)院,抗動脈粥樣硬化， 他汀自然界送給人類的禮物,1976年，生物化學(xué)家Endo經(jīng)過6000多次實驗，在真菌培養(yǎng)液中偶然提取出了一種新的次生代謝產(chǎn)物ML-236B，即后來的美伐他汀,美伐他汀Mevastatin C23H34O5,隨后，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等一系列他汀相繼問世，開創(chuàng)了降脂治療及心血管預(yù)防的新時代,針對特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照 與常規(guī)治療或活性藥物對照,早期研究與安慰劑相比， 證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者， 證實了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益,2006,SPARCL,證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用,他汀抗動脈粥樣硬化的基石地位,AMYDA- RECAPTURE NAPLES-II,證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用,證實PCI術(shù)前負(fù)荷他汀可預(yù)防心血管事件,2009 JUPITUR,他汀在心血管事件一級預(yù)防,強(qiáng)化他汀治療,冠心病二級預(yù)防強(qiáng)化他汀研究,High Dose Atorvastatin Provides Sustained Benefit in Reducing Risk of Cardiovascular Disease Among Stable Coronary Heart Disease Patients Sixty-Five Years and Older,高劑量阿托伐他汀持續(xù)降低65歲老年冠心病患者的心血管風(fēng)險 （ TNT-65歲的老年CV負(fù)擔(dān)亞組）,TNT研究65歲的老年CV負(fù)擔(dān)亞組： 他汀強(qiáng)化治療使老年CHD者持續(xù)獲益,首次 心血管事件,第三次 心血管事件,所有心血管事件 相對風(fēng)險降低%,第二次 心血管事件,第四次 心血管事件,第五次 心血管事件,Nanette Wenger et al. 2009 ACC會議,所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,TNT研究中年齡65歲的穩(wěn)定性CHD患者，n=3809,2009年他汀最新薈萃分析發(fā)表,2009他汀薈萃分析涵括25個他汀研究，155,613名患者。此次分析的25個他汀研究既有安慰劑對照研究，又有活性藥物對照研究（2005年CTT薈萃分析的14個他汀研究均為安慰劑對照研究）,2009年他汀薈萃分析繼續(xù)肯定 他汀降低LDL-C在冠心病防治中的重要作用,Clin Ther. 2009;31:236-244,每降低1.0 mmol/L LDL-C，則心血管風(fēng)險降低： 主要血管事件風(fēng)險降低20% 主要冠脈事件風(fēng)險降低23%,09加拿大成人血脂異常及心血管疾病防治指南 提出更積極的降膽固醇治療方案,高?；颊叩难芾聿辉O(shè)起始值 膽固醇管理更積極：新增了LDL-C的降低幅度應(yīng)50%,Can J Cardiol 2009;25(10):567-579,他汀用于圍手術(shù)期,穩(wěn)定型CHD,圍手術(shù)期,TNT,IDEAL,4S,CARE,ACS/PCI術(shù)后,一級預(yù)防,ASCOT,CARDS,JUPITER,PROVE IT,MIRACL,A to Z,ARMYDA,NAPLES,DECREASE III,NAPLES II：單次高負(fù)荷阿托伐他汀 對圍手術(shù)期心肌梗死的影響,前瞻性、隨機(jī)、雙組、2中心、臨床自發(fā)性研究,冠狀動脈內(nèi)新病灶，擇期PCI 未服用他汀 心肌壞死標(biāo)記物陰性 （包括SAP和UAP）,術(shù)前24h 阿托伐他汀 80 mg （ 338名）,術(shù)前24小時 不服用阿托伐他汀 （330名）,阿司匹林 氯吡格雷 (術(shù)前 300 mg 負(fù)荷量),擇期 PCI,術(shù)后6hrs和12hrs CKMB 3X ULN (圍手術(shù)期心梗),J Am Coll Cardiol 2009;54:215763,NAPLES II：PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀減少圍手術(shù)期心梗的發(fā)生,0,2,4,6,8,10,12,14,16,阿托伐他汀組 (n= 338),對照組 (n = 330),p = 0.014 (OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89),%,9.5,15.8,CKMB 3UNL患者的百分比,J Am Coll Cardiol 2009;54:215763,0,5,10,15,20,25,30,35,40,26.6,39.1,阿托伐他汀組 (n= 338),對照組 (n = 330),p 0.001 (OR = 0.56; 95% CI = 0.40-0.78),%,cTnI 3UNL患者的百分比,NAPLES II：PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀減少圍手術(shù)期心梗的發(fā)生,J Am Coll Cardiol 2009;54:215763,造影前12小時： 阿托伐他汀 80 mg 造影前2小時: 阿托伐他汀 40 mg （n= 229例）,行冠脈 造影,造影前 12 hrs、2hrs 安慰劑 （ n=228例）,主要終點: 30天心臟死亡, MI, TVR（靶血管重建）發(fā)生率,30 天,長期 (30天)他汀治療的擇期PCI的穩(wěn)定型心絞痛 或 NSTE-ACS 患者 (n=457),阿托伐他汀40mg/d,J Am Coll Cardiol 2009;54:55865,PCI 阿托伐他汀 （n= 192例）,PCI 安慰劑 （ n=191例）,74人因選擇藥物或旁路移植術(shù)被剔除,ARMYDA-RECAPTURE ：評估長期他汀治療者PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀的療效,30天主要終點和聯(lián)合主要終點,8.9,9.4,P=0.037,%,聯(lián)合主要終點,3.7,0,3,6,9,12,心臟死亡,MI,TVR,MACE,阿托伐他汀,安慰劑,0.5,0.5,3.7,PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀可顯著改善患者預(yù)后,J Am Coll Cardiol 2009;54:55865,0,1,2,LVEF 40%,IIb/IIIa 受體阻斷劑,3,4,5,2.2 (0.37-13.0),2.7 (0.59-12.7),負(fù)荷量阿托伐他汀 *,0.18 (0.10-0.81),多個支架,1.8 (0.48-7.0),* P=0.026,多因素分析顯示：術(shù)前服用 阿托伐他汀使ACS患者術(shù)后30天主要心臟事件降低82%,J Am Coll Cardiol 2009;54:55865,Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo III (DECREASE III). Presented by Dr Don Poldermans (Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands),DECREASE III 研究,目的:評價在圍手術(shù)期間應(yīng)用氟伐他汀對準(zhǔn)備進(jìn)行血管手術(shù)（非心臟）患者心肌缺血事件發(fā)生率的影響; 對象:497例,平均65.7歲，既往均未接受過他汀治療，48%的患者行腹主動脈手術(shù)，39%的患者行下肢動脈重建。 方法:術(shù)前37天，分別開始接受氟伐他汀80mg/d（n=250）或安慰劑（n=247）治療，術(shù)后繼續(xù)治療至少1個月。,DECREASE III 研究,氟伐他汀顯著降低心肌缺血發(fā)生率和 心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合終點,事件發(fā)生率（%）,10.9%,18.9%,10.1%,4.8%,P=0.016,心肌缺血,心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合終點,氟伐他汀80mg/d(n=250),安慰劑(n=247),P=0.039,研究結(jié)果,0,5,10,15,20,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,DECREASE III 研究,氟伐他汀顯著降低心肌缺血發(fā)生率47% 降低心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合終點52%,研究結(jié)果,結(jié)論,進(jìn)行血管手術(shù)（非心臟）的患者在圍手術(shù)期間應(yīng)用氟伐他汀治療可顯著降低心肌缺血事件的發(fā)生，而且不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,DECREASE III 研究,新預(yù)測/干預(yù)指標(biāo) (CRP)與臨床,CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPITER Trial,應(yīng)用瑞舒伐他汀后， LDL-C、CRP降低與心血管事件發(fā)生率的關(guān)系,JUPITER-亞組分析,JUPITER-亞組分析： LDLC70 mg/dL, hsCRP2 mg/L獲益更多,LDL 70 mg/dL 或 hsCRP 2 mg/L HR 0.64 (0.49-0.84),LDL 70 mg/dL 和 hsCRP 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54),安慰劑 HR 1.0 (referent),P 0.0001,0,1,2,3,4,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,累積事件風(fēng)險,隨訪時間（年）,CARDS - CRP分析結(jié)論,糖尿病患者他汀治療可顯著降低CRP 患者CRP基線水平并不能預(yù)測CV事件風(fēng)險,平均四分位數(shù)區(qū)間 *個體變化(within-person change),AHA2009：Valentine Charlton-Menys Presentation No: 823,SPARCL CRP分析顯示：高水平CRP預(yù)示主要心臟事件風(fēng)險增加，但與再發(fā)卒中風(fēng)險無關(guān),COR: 主要心臟事件 包括心臟死亡和心臟病發(fā)作（cardiac death or heart attack） *根據(jù)年齡、性別、吸煙、糖尿病、登記事件、登機(jī)事件時間、地理區(qū)域和人種校正,CRP 1 mg/L(Reference, n=330),基線CRP水平較高，可預(yù)示心臟死亡或心臟病發(fā)作風(fēng)險 但與再發(fā)卒中風(fēng)險無關(guān),AHA2009：Peter Ganz Presentation No: 5624,2009 TNT-生化指標(biāo)亞組分析： CRP未能預(yù)測未來心血管事件風(fēng)險,TNT-生化指標(biāo)亞組分析評估了18種新的生化指標(biāo)，包括LDL-C、CRP、血壓等指標(biāo),LDL-C,CRP,對心血管風(fēng)險的預(yù)測價值,干預(yù)殘余風(fēng)險,Framingham心臟研究：CETP活性降低具有升HDL作用，但卻升高CVD風(fēng)險,Circulation.2009;120:2414-2420,1987-1990入選社區(qū)無CVD的常規(guī)體檢320例，隨訪平均15.1年。 多因素分析校正了標(biāo)準(zhǔn)危險因素（包括HDL-C）。結(jié)果顯示CETP 活性與CVD事件風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，p=0.0004,CETP：膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白,無血管疾病生存率%,年,CETP抑制劑-Torcetrapib,臨床試驗: ILLUMINATE、RADIANCE 和ILLUSTRATE研究 利用冠脈血管內(nèi)超聲或高分辨率超聲檢測torcetrapib單用或與阿托伐他汀合用對冠狀動脈或頸動脈粥樣硬化斑塊的影響; 結(jié)論: torcetrapib治療未能達(dá)到預(yù)期的抗動脈粥樣硬化的效果。,通過CETP抑制劑升高HDL的 新干預(yù)手段可能行不通,Circulation.2009;120:2414-2420,研究中CETP活性與HDL-C水平呈適度的負(fù)相關(guān)，CETP活性降低又與CVD風(fēng)險升高相關(guān)。這些結(jié)果一旦確定，通過CETP抑制劑降低CVD風(fēng)險的策略將出現(xiàn)問題。,ACCORD強(qiáng)化降脂研究,研究目的:比較在有心血管病高危風(fēng)險的II型糖尿病人，聯(lián)合使用貝特類藥物和他汀類藥物治療與單用他汀類藥物治療在改善心血管事件方面的作用。 入選人群：77個中心，5518例高風(fēng)險2型糖尿病患者,有心血管病、或具有至少2個心血管病風(fēng)險因素,ACCORD強(qiáng)化降脂研究,試驗方法：隨機(jī)分為單用辛伐他汀組VS辛伐他汀+非諾貝特，平均隨訪4.7年 初級終點:主要心血管事件（非致命性心臟病、非致命性卒中或心血管事件死亡）。 次級終點:包括初級終點事件以及血管重建、充血性心衰住院，主要冠心病事件、非致命性心梗、卒中、死亡或致命非致命性充血性心力衰竭。,ACCORD強(qiáng)化降脂研究結(jié)果(一),高TG和低HDL-C的患者心血管風(fēng)險增加，應(yīng)該引起高度重視 TG2.3mmol/L同時HDL-C0.88mmol/L的患者心血管風(fēng)險增加70%（絕對風(fēng)險為17.3% vs. 10.1%）； 患者的LDL-C控制良好，治療后的LDL-C均值為0.9mmol/L，但是發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增加。,ACCORD強(qiáng)化降脂研究結(jié)果(二),對于接受他汀治療的高TG和低HDL-C患者，非諾貝特減少心血管事件 對于合并血脂異常（TG 2.3mmol/L同時HDL-C0.88mmol/L ）的T2DM患者，非諾貝特與