未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求吳軍深圳.ppt

1,未來GMP對無菌制劑的要求,吳 軍 2010.11 深圳,2,目錄：,第一部分：無菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析 第二部分：未來GMP修訂的思路 第三部分：GMP對無菌生產(chǎn)難點的關(guān)鍵點理解 第四部分：GMP(征求意見稿）對制藥企業(yè)的影響與對策,3,第一部分：無菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析,4,從“欣弗”事件給我們的啟示？,藥品生產(chǎn)的目標是什么？ 藥品風險意識 有什么風險? 從哪兒來? 對什么有影響? 嚴重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒獙? 無菌生產(chǎn)風險控制技術(shù)是一項系統(tǒng)工程 藥物開發(fā) 工藝開發(fā) 設(shè)施、設(shè)備 生產(chǎn)過程控制 QC檢驗,5,USP注射劑無菌測試結(jié)果,試驗目的：不合格的可能性(%) 試驗批量：60,000支 試驗方法：按美國藥典無菌測試方法,6,藥品中微生物污染的特殊性,是能繁殖的活細胞生物。 數(shù)量少而分布不均勻。 多數(shù)處于受損傷狀態(tài)。 生存環(huán)境的多樣性及復雜性。,7,無菌操作中的污染,活性污染 種類 源頭 污染控制的監(jiān)測（FDA EU/PIC） 常規(guī)設(shè)施設(shè)計 用高效過濾空氣來清洗 非活性的污染（粒子）主要源于設(shè)備，衣物，水和外部空氣,8,ISPE：無菌設(shè)施設(shè)計規(guī)范P16,9,廠房/房間,人員,無菌工藝 生產(chǎn)線,工藝 人流 物流 布局,HVAC/公用工程*,日常無菌保證,培養(yǎng)基灌裝,QA/QC,消毒操作,偏差&環(huán)境控制趨勢,Richard L. Friedman, M.S. 藥物評價及研究中心 法規(guī)辦公室，美國FDA,* 包括設(shè)計及維護,10,無菌制劑GMP檢查范圍,注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計和轉(zhuǎn)移 注射劑溶液配制操作 注射劑溶液除菌過濾 注射劑培養(yǎng)基灌裝 濕熱滅菌操作與控制 干熱滅菌柜和除熱源操作 干熱隧道滅菌和除熱源操作 無菌操作區(qū)域更衣 注射劑包裝容器灌裝與密閉操作 凍干注射劑產(chǎn)品操作 注射劑檢驗和取樣操作,11,目前主要存在的問題：,設(shè)施方面 環(huán)境控制與監(jiān)測 滅菌工藝 除菌過濾工藝研究與驗證 無菌生產(chǎn)操作（更衣/消毒/員工操作） 微生物實驗室控制,12,與國外GMP無菌要求差異：事前控制,生產(chǎn)過程的風險分析與評估 過程設(shè)計 處方設(shè)計 滅菌工藝設(shè)計 工藝設(shè)計 工藝審查,檢驗方法 設(shè)計 實驗室控制 設(shè)施、設(shè)備設(shè)計、安裝與驗證 潔凈等級 在線清潔與滅菌裝置 工藝驗證（公用系統(tǒng)、無菌工藝、檢驗方法）,13,與國外GMP無菌要求差異：事中控制,環(huán)境的潔凈度和衛(wèi)生管理 清潔 人員培訓 環(huán)境監(jiān)控 原材料的質(zhì)量 質(zhì)量標準的制定 取樣 質(zhì)量檢測,質(zhì)量控制與記錄 清潔SOP 在線滅菌 電子記錄 包裝、儲存和運輸 適宜的存儲條件,14,生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事后控制,OOS處理 質(zhì)量調(diào)查 污染菌種鑒別、分離、存放 產(chǎn)品處理,15,第二部分：未來GMP修訂的思路,16,GMP修訂的指導思想,在科學性上反映當代的藥品生產(chǎn)科學技術(shù)水平和監(jiān)管經(jīng)驗； 在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依； 在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控； 在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴密； 在經(jīng)濟上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益。,17,GMP修訂的原則,原則一：力求結(jié)構(gòu)嚴謹， 原則二：責權(quán)分明， 原則三：概念定義清晰， 原則四：語言平實易懂， 原則五：注重科學性， 原則六：強調(diào)指導性。,18,新版GMP框架,GMP基本要求,無菌藥品,原料藥,生物制品,血液制品,中藥制劑,放射性藥品,醫(yī)用氣體,中藥飲片,確認和驗證,計算機系統(tǒng),原輔料和包裝材料的取樣,參數(shù)放行,藥用輔料,19,新版GMP的主要特點,強調(diào)了指導性、可操作性和可檢查性 ； 強調(diào)系統(tǒng)性和流程性 強調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系 各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求 強調(diào)驗證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ) 驗證要求貫穿各個章節(jié) 強調(diào)風險控制是各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標 各章節(jié)的原則制定,20,符合要求,有效運行 持續(xù)改善,追求卓越,GMP執(zhí)行水平,GMP意識 正確的能力 正確的態(tài)度 正確的方法,21,第三部分： GMP對無菌生產(chǎn)難點的關(guān)鍵點理解,22,附錄一：無菌產(chǎn)品,第一章 范圍 第二章 原則 第三章 潔凈級別及監(jiān)測 第四章 隔離操作技術(shù) 第五章 吹罐封技術(shù) 第六章 人員 第七章 廠房 第八章 設(shè)備 第九章 消毒,第十章 生產(chǎn)管理 第十一章 滅菌工藝 第十二章 滅菌方法 第十三章 無菌藥品的最終處理 第十四章 質(zhì)量控制,23,主要變化項目,范圍的變化 潔凈等級劃分與控制要求的變化 軋蓋間的環(huán)境要求 環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化 無菌生產(chǎn)風險控制的手段的完善 滅菌前微生物負荷控制的手段 無菌模擬灌裝要求的具體化 。,24,對無菌制劑企業(yè)的影響,潔凈區(qū)級別劃分 靜態(tài)-動態(tài)的變更，送風量加大 A區(qū)風速：國際上已統(tǒng)一為0.45米/秒20% 無菌生產(chǎn)區(qū)：將無菌萬級修改為A/B； 潔凈區(qū)功能的調(diào)整 凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋(C+A，歐盟最低：D+A) 可能時，將更衣間進、出分開，避免交叉 無菌藥品生產(chǎn)的監(jiān)控要求 對C、D級，按質(zhì)量風險管理監(jiān)測 受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針、SVP,25,第一節(jié)：范圍,第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。 第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。,26,第二節(jié)：原則,第七條 應根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風險 。,27,第三章 潔凈級別與監(jiān)測,第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。 B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。 C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。 以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表 。,28,29,（1）為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以5.0m的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(qū)靜態(tài)的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。C級潔凈區(qū)靜態(tài)和動態(tài)空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。D級潔凈區(qū)靜態(tài)空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。 （2）在確認級別時，應使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免5.0m懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應采用等動力學的采樣頭。 （3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。,30,理解：,對無菌藥品生產(chǎn)關(guān)鍵的潔凈區(qū)域： 關(guān)鍵區(qū)域：滅菌后的藥品，容器，和包材所暴露的生產(chǎn)環(huán)境 與關(guān)鍵區(qū)域相連的輔助區(qū),31,理解：,動態(tài)參數(shù)： 在層流區(qū)域的風速和均一性 非層流系統(tǒng)的換氣次數(shù)和自凈時間 壓差的要求,靜態(tài)參數(shù) 環(huán)境潔凈級別 溫度 相對濕度,在生產(chǎn)區(qū)域所控制的關(guān)鍵參數(shù)：,32,理解：,“靜態(tài)” 靜態(tài)是指在全部安裝完成并已運行但沒有操作人員在場的狀態(tài)。 “動態(tài)” 動態(tài)是指生產(chǎn)設(shè)施按預定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進行現(xiàn)場操作的狀態(tài)。,33,ISPE對歐美標準的對比表,34,理解：,相關(guān)國家、組織GMP對無菌生產(chǎn)環(huán)境要求的項目： 環(huán)境清潔 懸浮粒子 微生物污染 浮游菌 表面微生物 壓差 換氣次數(shù)和自凈時間 單向流風速 空氣過濾（最終濾器）的要求,35,理解：,A級：高風險操作區(qū) 灌裝區(qū)，膠塞料桶，敞口安瓿瓶，敞口西 林瓶的區(qū)域及無菌裝配/連接操作的區(qū)域。 通常用層流設(shè)計維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。 0.5um的粒子數(shù)3500/m3 靜態(tài)和動態(tài)下都要進行粒子計數(shù) 浮游菌1CFU/m3 無菌操作,36,37,38,廠房設(shè)計的要求,壓差 換氣次數(shù)（自凈時間） 氣流流型 溫度與濕度,39,壓差：,GMP要求壓差從潔凈級別最高的到最低房間的壓差逐級遞減。 不同級別區(qū)域的壓差： 0.05inch wg=12.5Pa FDA：至少10-15Pa EU附件1：10-15Pa（指南值）,40,換氣次數(shù)（自凈時間）：,歐盟GMP要求 換氣次數(shù)不適用于A級區(qū) A級區(qū)考慮風速和氣流均一性。 非層流區(qū)域?qū)Q氣次數(shù)沒有具體規(guī)定。 自凈時間定義為： 表中“靜態(tài)”的塵粒限度，應在操作完成，人員撤離條件下，經(jīng)大約 15-20分鐘（指導值）“自凈”后達到。 根據(jù)混合和稀釋的效果一般需要20-35ac/hr。 為評估換氣次數(shù)效果，應該進行自凈時間的測試。,41,氣流：,應該對氣流流型進行評價，避免亂流或渦流引起的空氣聚集造成污染 對關(guān)鍵區(qū)域的氣流流型應該進行在位分析以證明 關(guān)鍵區(qū)域的氣流流型為單向流 在動態(tài)下存在氣流掃過產(chǎn)品的作用 氣流流型的研究應該有良好的文件記錄 驗證 對無菌操作影響的評估和設(shè)備設(shè)計 錄像記錄 評價最初的氣流 有益于環(huán)境監(jiān)測和人員監(jiān)測程序的修訂,42,43,溫度與濕度：,在潔凈區(qū)的活動-由于潔凈服本身的原因造成的不適，潔凈區(qū)的溫濕度不宜過高. 美國GMPs要求溫度和濕度控制. 確定關(guān)鍵點 HVAC設(shè)計的目的 產(chǎn)品保護的需要 交叉污染的控制 人員職業(yè)安全保護,44,溫度與濕度,潛在的風險 利于環(huán)境中霉菌和細菌的生長 高濕度引起人員不適 對無菌粉末灌裝造成影響 凍干后和密封前產(chǎn)品降解 GMP沒有具體規(guī)定 如果產(chǎn)品沒有具體要求，通行： 溫度為17-23C 相對濕度25-55%,45,第三章 潔凈級別與監(jiān)測,第十條應按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測： （一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。 （二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴的，允許灌裝點5.0m的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。 （三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。,46,（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。 (五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。 （六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 m的懸浮粒子時，應進行調(diào)查。 （七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)1520分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應達到表中的“靜態(tài)”標準。 （八） 應按照質(zhì)量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應達到規(guī)定要求。 （九）應根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。,47,理解,以前的習慣性誤解 我國標準的100級潔凈區(qū)不能與國際標準的B級對應相等 兩者的前提、配套環(huán)境和測試與監(jiān)控要求都存著相當?shù)牟顒e 微生物控制限度的實質(zhì)含義 歐盟對A區(qū)微生物控制的核心含意：不得檢出 不應機械的理解為無菌標準的一個表達式 對層流區(qū)的監(jiān)控要求,48,理解,對層流區(qū)的監(jiān)控要求 監(jiān)控方式： 歐盟GMP附錄一對比中國新版GMP附錄一 環(huán)境動態(tài)監(jiān)測的方法與國際上認可的方法存在的差距： 塵粒監(jiān)測取樣不足 浮游菌暴露時間不夠 菌種鑒別能力較弱等 如何把握頻繁測定的頻率？,49,理解：,為了確定A區(qū)的級別，每個采樣點至少取樣1m3。A級區(qū)塵埃粒 子為ISO4.8，以5um的塵粒為限度標準。B級（靜態(tài)）塵埃粒 子參照ISO 5中兩種粒徑的塵粒限度。C級（靜態(tài)和動態(tài)）塵埃 粒子分別為ISO 7和ISO 8。D級（靜態(tài)）塵埃粒子級別為ISO 8 。EN/ISO14644-1規(guī)定了劃分級別的方法，它根據(jù)所考慮最大粒 徑相應的級別，規(guī)定了最少取樣點的位置和取樣量的大小，并 規(guī)定了對所獲得數(shù)據(jù)的評估方法。 ISO14644-1對不同潔凈級別明確規(guī)定了不同的取樣量。 A級（靜態(tài)和動態(tài)） 每個點采樣1m3【35分鐘】。 B級（靜態(tài)） 690升【25分鐘】 B級（動態(tài)） 28.3升【1分鐘】 C級和D級 28.3升【1分鐘】,50,第三章 潔凈級別與監(jiān)測,第十一條 應對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應避免對潔凈區(qū)造成不利影響。成品批記錄的審核應包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。 對表面和操作人員的監(jiān)測，應在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 （1）表中各數(shù)值均為平均值。 （2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。,51,第三章 潔凈級別與監(jiān)測,第十二條 應制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應詳細說明結(jié)果超標時需采取的糾偏措施。,52,53,理解：,關(guān)于扎蓋工序： 1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行。A級送風環(huán)境應至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求 。 第三十五條軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并安裝適當?shù)某轱L裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應能證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。 第七十六條 小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應采取適當措施防止產(chǎn)品受到污染。,54,理解：,歐盟要求： 118. 在已加塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋以前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)是不完整的，因此應當在壓塞后盡快完成軋蓋。 119. 由于軋蓋設(shè)備在軋蓋過程中會產(chǎn)生大量的非活性微粒，此類設(shè)備應當置于單獨的工作臺并配置適當?shù)呐棚L裝置。 120.小瓶的軋蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完成，也可以在無菌區(qū)外以潔凈的方式完成。如果采用后一種方法，小瓶應在A級環(huán)境保護下，直到離開無菌操作區(qū)，加塞的瓶子應該處在A級空氣保護下直到軋蓋工作完成。,55,理解：,121. 缺塞或加塞出現(xiàn)移位的小瓶在軋蓋前即作報廢處理。當軋蓋操作臺需要人為干預時，應有適當措施阻止直接接觸小瓶，以最大限度的降低微生物污染的風險。 122. 限制進出隔離系統(tǒng)和隔離操作器可能有利于實現(xiàn)所需的條件和降低對軋蓋操作的人為干擾。,56,理解：,FDA要求： 如果加塞瓶子的是在軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間，應該有適當?shù)拇胧┮员ＷC產(chǎn)品的安全性，例如采用臨時保護直到軋蓋步驟完成。用在線檢測儀器檢測加塞失敗可以提供進一步的保證。,57,理解,關(guān)于無菌灌裝軋蓋操作 歐盟的要求是： 對容器的密封應采用經(jīng)驗證的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，應進行100%的完好性檢查。應根據(jù)適當?shù)姆椒▽ζ渌萜鞯臉悠愤M行密封完好性檢查。 半壓塞凍干的小瓶，從半壓塞開始至軋蓋應始終處在A級的保護之下。WHO無菌灌裝小瓶的軋蓋無百級保護的要求。 新GMP提出的要求接近WHO。根據(jù)反饋意見，軋蓋間的環(huán)境保護級別為C、D級做背景的局部A級層流保護。但需明確一個概念： 軋蓋前的產(chǎn)品事實上處于密封系統(tǒng)尚未最終完成的狀態(tài)。,58,理解：,實現(xiàn)的兩種基本方法 （1）無菌生產(chǎn) （2）有潔凈空氣保護的潔凈工藝 對于方法（2），對周圍的環(huán)境沒有具體的規(guī)定 A級空氣氣流保護與A級區(qū)域是不同的。,59,典型的無菌軋蓋生產(chǎn)線,60,典型的清潔軋蓋生產(chǎn)線,61,第六章 人員,第二十四條 工作服及其質(zhì)量應與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應能滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下： D級潔凈區(qū)：應將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應采取適當措施，避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。 C級潔凈區(qū)：應將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應戴口罩。應穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當?shù)男踊蛐?。工作服應不脫落纖維或微粒。 A/B級潔凈區(qū)：應用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應塞進衣領(lǐng)內(nèi)。應戴口罩，防止散發(fā)飛沫。必要時應戴防護目鏡。應戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應塞進腳套內(nèi)，袖口應塞進手套內(nèi)。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能阻留人體散發(fā)的微粒。,62,第六章 人員,第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)，應更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。 第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應能保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應按相關(guān)操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。,63,第七章 廠房,第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計，應盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進入。B級潔凈區(qū)的設(shè)計應能使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。 第三十一條 應按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。,64,第七章 廠房,第三十二條 更衣室應按照氣鎖方式設(shè)計使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。 第三十三條 應能證明所用氣流方式不會導致污染風險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。 第三十四條 應設(shè)送風機組故障的報警系統(tǒng)。應在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。,65,第八章 設(shè)備,第三十八條無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。 第三十九在潔凈區(qū)內(nèi)進行設(shè)備維修時，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應對該區(qū)域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。 第四十二條 進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應經(jīng)過除菌過濾，應定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。,66,第九章 消毒,第四十四條 應按操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況 。 第四十五條 應監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級潔凈區(qū)應使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑 。 第四十六條 必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應驗證熏蒸劑的殘留水平。,67,第十章 生產(chǎn)管理,第四十七條 生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應采取措施降低污染。 第四十八條 無菌生產(chǎn)工藝的驗證應包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗,68,應根據(jù)產(chǎn)品的劑型以及培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應連續(xù)進行3次合格的試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應按生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應遵循以下要求：,69,1.灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品 ； 2.灌裝數(shù)量在5000至10000支時 ： （1）有1支污染，需調(diào)查，可考慮