哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科楊樹森教授.ppt

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科 楊樹森 教授,心血管疾病與肝素誘導(dǎo)的血小板減少,心血管疾病抗凝治療,acute coronary syndrome (UA / MI) pulmonary embolism deep venous thrombosis and prophylaxis stroke / atrial fibrillation PCI and heparinized pulmonary wedge catheters,抗凝藥物分類,肝素類 Heparin LMWH fondaparinux 非肝素類 Bivalirudin Dabigatran X因子抑制劑 雙香豆素類：華法林,UFH,IIa,Xa,ATIII,IIa,ATIII,LMWH,ATIII,Xa,三種肝素類藥物抗凝機(jī)制對比,戊糖,ATIII,ATIII,Xa,普通肝素 UFH,1916年Mclean首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名； 人或動物體內(nèi)一種天然抗凝物質(zhì)，由肝、肺、腸粘膜、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等肥大細(xì)胞分泌； 主要從牛肺（肝素鈣）或豬小腸黏膜（肝素鈉）提取。異質(zhì)性物質(zhì)，平均相對分子質(zhì)量約15,000； 由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。體內(nèi)最強(qiáng)的有機(jī)酸，帶較強(qiáng)負(fù)電荷； 當(dāng)靜脈或動脈血栓形成時需迅速抗凝，仍是首選。,肝素作用模式,肝素對凝血因子的抑制作用,XIIa,XII,XI,XIa,IX,IXa,Xa,X,Ca2+ VIII,IIa,II,（凝血酶原）,（凝血酶）,纖維蛋白原,纖維蛋白,VII,VIIa,外在凝血途徑,III,圖例,肝素鈉作用部位,普通肝素局限性,生物利用度差，抗凝效果不確定 由于肝素與血漿蛋白結(jié)合并通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除 不能抑制結(jié)合于血栓的凝血酶 有天然抑制劑 (PF4) 需 aPTT 監(jiān)測 能引起HIT 療效反跳，停藥后缺血事件增加,抗因子 Xa:IIa,生物利用度,監(jiān)測 ACT,對PF4敏感,低分子肝素（LMWH）,優(yōu)點(diǎn)： 使用方便、半衰期長 更有效抑制 Xa 減少凝血酶原 、減少反彈 較少免疫反應(yīng) 、減少HIT 和GP IIb/IIIa抑制劑合用出血可能減少 只證明依諾肝素優(yōu)于普通肝素 具有成本效益,缺點(diǎn)： 難以檢測(? necessary) 用拮抗藥不能完全逆轉(zhuǎn) 注射部位瘀斑 可能更多的出血 在特殊人群中潛在危險，如腎功能不全的病人 、超重的病人 直接成本增加,低分子肝素（LMWH）,Fondaparinux,難以檢測 (no aPTT or ACT) 半衰期長 PCI中導(dǎo)管內(nèi)血栓形成,Disadvantages,Advantages,皮下給藥 病人可在院外使用 一天一次 抗凝反應(yīng)可以預(yù)測 固定劑量 沒有抗原性 不需要血清學(xué)檢測 與HIT抗體無交叉反應(yīng) 出血并發(fā)癥低,Simoons ML, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2183-2190. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2066;354:1464-1476.,HIT定義,Heparin-Induced Thrombocytopenia 肝素誘導(dǎo)血小板減少癥 多見于肝素治療第5-14天，血小板計數(shù)相對值下降50或絕對值降至50-80109/L，停藥后4-14天恢復(fù)正常。 與免疫相關(guān)藥物副反應(yīng)，產(chǎn)生針對血小板因子（PF）-4和肝素復(fù)合物的抗體，可視作醫(yī)源性損害之一。,U.S. Estimated Causes of Accidental Deaths, 1000,40,000,90,000,Deaths per year,Medical errors percent,肝素誘導(dǎo)血小板減少癥,主要危害并非出血，而是血栓栓塞。 若合并血栓形成，稱作肝素誘導(dǎo)血小板減少癥伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT），可致深靜脈血栓形成、肺栓塞、肢體壞疽、急性心梗、腦卒中等致命性并發(fā)癥。,流行病學(xué),美國每年約1200萬人（1/3住院患者）因心血管手術(shù)；動靜脈留置管、SwanGanz導(dǎo)管、PCI或IABP或ECMO；防治深靜脈血栓、肺栓塞、急性冠脈綜合癥等行肝素治療，約36萬人罹患HIT，12萬人伴血栓癥，3.6萬人死亡。 國外1970年報道，1990年后呈上升趨勢。肝素治療人群HIT發(fā)病率0.5-5%，病死率可達(dá)30%。 國內(nèi)暫無流行病學(xué)調(diào)查；,N Engl J Med 1995;332:1330-5,Blood 2005;111(20):2671-83,流行病學(xué),應(yīng)用牛肝素豬肝素 應(yīng)用普通肝素低分子量肝素磺達(dá)肝癸鈉 靜脈注射皮下注射 外科內(nèi)科產(chǎn)科 使用劑量大時間長更多見（第5d始，第10-14d高峰） 病重（如敗血癥）、高齡患者多見 黑人白人，女性男性,Annu Rev Med 2010;61:77-90,Cascade of events leading to formation of HIT antibodies and prothrombotic components,,HIT發(fā)病機(jī)制,Ann Thorac Surg 2003;76:2121-31,HIT臨床分型,HIT發(fā)生時間,HIT臨床特點(diǎn),血清HIT抗體陽性者分型 隱性HIT：產(chǎn)生HIT抗體，但無血小板減少癥。 HIT：產(chǎn)生HIT抗體，同時伴有血小板減少癥。 HITT：產(chǎn)生HIT 抗體，同時伴有血小板減少癥和血栓栓塞癥，即HITT。,Iceberg Model,Multiple thrombosis (white clot syndrome) 0.01-0.1%,Isolated thrombosis 30-80% of below groups,Asymptomatic thrombocytopenia 30-50% of below group,HIT - IgG seroconversion 0-10%,Warkentin TE, et al. 1994;75-127,HIT抗體陽性分型 HITT：產(chǎn)生HIT 抗體，同時伴有血小板減少癥和血栓栓塞癥，即HITT。 HIT：產(chǎn)生HIT抗體，同時伴有血小板減少癥。 隱性HIT：產(chǎn)生HIT抗體，但無血小板減少癥。,Clinical Syndromes Associated with HIT,Venous thromboembolism Arterial thrombosis Skin lesions at heparin injection site Acute platelet activation syndromes,Venous Thromboembolism,Deep vein thrombosis * Pulmonary embolism * Venous limb gangrene Adrenal hemorrhagic infarction Cerebral sinus thrombosis,AM J Med 1996;101:502-507,* most common complication of HIT,Arterial thrombosis,Lower limb involvement Stroke Myocardial infarction Other,AM J Med 1996;101:502-507,Venous thrombotic events predominate over arterial events by 4:1 ratio. Usually involving large vessels.,10-20肝素注射部位出現(xiàn)痛性紅斑、硬結(jié)或皮膚壞死；,HIT臨床特點(diǎn),下肢壞疽截肢,HIT臨床特點(diǎn),特殊類型 速發(fā)型指近期肝素接觸史并HIT抗體陽性者（約25），再次肝素治療后24h內(nèi)血小板計數(shù)急劇下降?？稍赨FH靜脈注射2-30min或皮下注射2h后，發(fā)熱寒戰(zhàn)、低血壓和/或心動過速、肺高壓、頭痛、腹瀉等急性全身反應(yīng)。 遲發(fā)型指停用肝素后數(shù)天或3周以上，血小板計數(shù)中度下降?；颊呖赡芤殉鲈?，因?yàn)檠òY返院。 自發(fā)型指臨床癥狀和血清學(xué)均提示，但無明顯肝素接觸史。,輕至中度血小板減少，通常合并血栓形成 ； 腎上腺出血性壞死（2-3） ； 華法林誘導(dǎo)靜脈栓塞性下肢壞疽； 靜脈注射肝素5-30min后發(fā)熱、寒戰(zhàn)、潮紅、一過性健忘等； 肝素注射部位皮損（10-20）； 既往3月內(nèi)肝素治療者出現(xiàn)血小板計數(shù)迅速下降； 肝素治療5天出現(xiàn)血小板計數(shù)下降50%，即使 絕對值150 x 109/L,疑診癥狀,HIT實(shí)驗(yàn)室檢查,血小板計數(shù)監(jiān)測； 功能性測試： 肝素誘導(dǎo)血小板聚集試驗(yàn)（HIPA）：簡單，敏感性特異性不足 5- 羥色胺釋放試驗(yàn)（serotonin release assay, SRA） 敏感度90-98%；特異度達(dá)95%；被視為“金標(biāo)準(zhǔn)”； 免疫學(xué)檢測： ELISA和PaGIA法檢測HIT抗體IgG IgA IgM， 敏感度97-100；特異度74-86；陰性預(yù)測率95。,Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:138-49.； Mayo Clin Proc 2005;80:988-90,HIT診斷,接受肝素治療時，血小板150109/L； 停用肝素后，血小板計數(shù)恢復(fù)正常； 并發(fā)血栓栓塞性疾病； 結(jié)合HIT抗體檢測； 除外其他致血小板減少原因,HIT診斷4T評分系統(tǒng),6-8分高度可能；4-5分中度可能；0-3分低度可能,HIT鑒別診斷,假性血小板減少（如血液稀釋） 血小板生成減少（如骨髓抑制） 血小板破壞增加（如抗磷脂綜合癥、VAD及其他藥物誘導(dǎo)性血小板減少、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、輸血后紫癜）,HIT治療,高度警惕，早診早治 停用UFH和LMWH，避免一切潛在肝素來源 抗血小板聚集，應(yīng)用凝血酶直接抑制劑（DTI）和抗Xa制劑以降低血栓形成風(fēng)險 不提倡輸注血小板，避免早期使用華法林 對單純血小板減少者，治療至血小板計數(shù)恢復(fù)后2-4周；對血栓形成者則持續(xù)3-6月,HIT治療-目前推薦替代藥物,來匹盧定Lepirudin（重組水蛭素）（證據(jù)1C） 阿加曲班Argatroban（證據(jù)1C） 比伐盧定Bivalirudin（證據(jù)2C） 磺達(dá)肝癸鈉Fondapafinux（證據(jù)2C） 達(dá)那肝素Danaparoid （證據(jù)1B）,阿加曲班（argatroban）,DTI代表性藥物。 競爭性、可逆性地結(jié)合凝血酶催化部位使滅活，使纖維蛋白原不能與凝血酶結(jié)合而抑制凝血，不依賴體內(nèi)AT水平，抑制血小板聚集卻不影響生成。 20ml/100mg/支，推薦劑量2g/kgmin靜注，目標(biāo)APTT延長至基線1.5-3.0倍。 美國FDA 批準(zhǔn)用于預(yù)防、治療HIT和HITT。 為降低出血風(fēng)險，主張降低劑量并監(jiān)測APTT。,Can J Hosp Pharm 2009;62:290-7,維生素K拮抗劑（VKA）,VKA應(yīng)用初期，蛋白C、蛋白S下降易致一過性高凝狀態(tài)，若診斷HIT應(yīng)停用且VitK 5-10 mg拮抗。 HIT血小板明顯下降階段不能應(yīng)用VKA。 DTI治療后血小板上升150109/L，可加口服華法林，但首劑不加量。同時滿足以下條件方可停DTI單用VKA： 血小板計數(shù)恢復(fù)正常并達(dá)平臺期； INR達(dá)標(biāo)后48 h； DTI等與華法林重疊最少5 d。 總抗凝時間最少2-3月。,HIT治療,對重癥HITT者血漿置換 去除血循環(huán)免疫復(fù)合物（PF-4/肝素-抗體）、HIT抗體及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成； 立即發(fā)揮作用，代償應(yīng)用非肝素抗凝藥物起效時間； 血小板可很快恢復(fù)正常。,Adjunctive Therapies for HIT,Inhibit platelet activation by HIT antibodies Aspirin Clopidogril Gp2b3a inhibitors,HIT預(yù)防,傾向選擇豬源性而非牛源性肝素。 傾向選擇LMWH而非UFH。 盡早開始口服抗凝藥物，減少肝素應(yīng)用時間。 盡可能減少留置導(dǎo)管肝素沖洗。 密切監(jiān)測血小板計數(shù)，尤其肝素10000IU/d或超過5天。 HIT敏感抗體陰性短暫使用肝素，復(fù)發(fā)HIT危險性較小。,HIT在心臟手術(shù)的處理,術(shù)前確診或高度懷疑者 應(yīng)用肝素聯(lián)合抗血小板藥物，如阿斯匹林、PGI2； 應(yīng)用非肝素抗凝藥物替代，如達(dá)那肝素重組水蛭素、阿加曲班； 術(shù)前應(yīng)用纖維蛋白原降解藥物，如蛇毒蛋白酶。 急性HIT心臟手術(shù)時使用非肝素抗凝藥物有報道，但缺乏大樣本、前瞻、隨機(jī)、對照研究，結(jié)論不肯定，抗凝效果監(jiān)測困難，無有效拮抗劑。 HIT抗體轉(zhuǎn)陰后非肝素抗凝藥物致出血并發(fā)癥遠(yuǎn)大于再次使用肝素致HIT風(fēng)險。因此，建議體外循環(huán)術(shù)中肝素抗凝，術(shù)畢魚精蛋白拮抗，術(shù)前、術(shù)后可考慮非肝素抗凝藥物。,第9屆ACCP指南,肝素使用人群中，臨床HIT風(fēng)險1%者，用藥第4-14天常規(guī)每2-3天血小板計數(shù)（2C）；風(fēng)險1%者，不予監(jiān)測血小板計數(shù)（2C）; 急性或亞急性HIT患者急診PCI時，推薦比伐盧定（2B）、阿加曲班（2C）。 急性或亞急性HIT患者CRRT時，推薦阿加曲班、達(dá)那肝素(2C)。 有HIT病史者CRRT時，推薦局部應(yīng)用枸櫞酸（2C）。 HIT急性血栓形成且腎功能正常，推薦靜脈磺達(dá)肝癸鈉直至口服VKA（2C）。,CHEST