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第九章 半數(shù)致死量,半數(shù)致死量的基本概念 寇氏法、目測(cè)概率單位法和序貫法等計(jì)算半數(shù)致死量的方法 半數(shù)致死量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。,本 章 重 點(diǎn),在動(dòng)物毒理學(xué)和藥理學(xué)研究中,通常用試驗(yàn)動(dòng)物對(duì)某種藥物、毒物、細(xì)菌及理化刺激等反應(yīng)來(lái)測(cè)定其效力或毒性。 常用的指標(biāo)是半數(shù)效量(median effective dose: ED50):指使半數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生特定效應(yīng)的劑量, 如半數(shù)治愈量、半數(shù)麻醉量、半數(shù)感染量、半數(shù)驚厥量、半數(shù)致死量等等,第一節(jié) 半數(shù)致死量概述,第一節(jié) 半數(shù)致死量概述,藥物的劑量與效應(yīng)關(guān)系,第一節(jié) 半數(shù)致死量概述,半數(shù)致死量(median lethal dose:LD50):引起半數(shù)動(dòng)物致死的劑量 安全性:治療指數(shù)LD50/ED50比值大安全性大 安全范圍:當(dāng)藥物的治療效應(yīng)與致死效應(yīng)曲線不平行時(shí),要看ED95和LD5的距離,距離越大越安全。,第一節(jié) 半數(shù)致死量概述,【測(cè)定LD50的意義】 LD50反映藥物的毒性大小。 因?yàn)閯┝颗c致死百分率曲線呈S形,因而LD50是劑量反應(yīng)曲線上致死百分率變化最靈敏的劑量點(diǎn),重現(xiàn)性好,準(zhǔn)確性高。,第一節(jié) 半數(shù)致死量概述,在進(jìn)行藥物的毒力試驗(yàn)時(shí),由于動(dòng)物個(gè)體的差異,藥物致死劑量常常不同。對(duì)條件相同或相近的動(dòng)物用某種藥物逐漸增加劑量 當(dāng)毒物劑量較小時(shí),動(dòng)物具耐受性,隨著毒物劑量的增加,動(dòng)物開(kāi)始死亡,這時(shí)毒物的劑量為最小致死量(minimum lethal dose:mLD)。 隨著藥物劑量的增加,動(dòng)物死亡的頭數(shù)也隨之增加,當(dāng)藥物劑量增加到一定程度時(shí)動(dòng)物全部死亡,這時(shí)的毒物劑量稱為絕對(duì)致死量(LD100)。,最小致死劑量和絕對(duì)致死量的不合適性,在曲線的兩端即藥物在低濃度或高濃度時(shí)藥物濃度的改變對(duì)動(dòng)物死亡率的改變影響較小,動(dòng)物的死亡率對(duì)藥物濃度不敏感。 在動(dòng)物試驗(yàn)中,不同批動(dòng)物求得的最小致死劑量和絕對(duì)致死量的變動(dòng)很大,以這種指標(biāo)作為藥物毒力的指標(biāo)是不合適的。,第一節(jié) 半數(shù)致死量概述,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,半數(shù)致死量的計(jì)算方法有多種,其中寇氏法最為常用,目測(cè)概率單位法最為簡(jiǎn)便,序貫法最節(jié)約實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。下面將分別介紹這三種方法。 一、寇氏法,寇氏法是Kaeber(1931年)提出,又稱平均法 它是根據(jù)對(duì)數(shù)劑量與致死百分?jǐn)?shù)呈S形曲線,由S形曲線包括的面積推導(dǎo)出致死百分率為50%相當(dāng)?shù)膭┝俊?第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,k為劑量組數(shù) xi+xi+1為相鄰兩組對(duì)數(shù)劑量之和 Pi+1-pi為相鄰兩組致死百分率之差 使用此公式的條件是各組的動(dòng)物數(shù)相等,最小致死百分?jǐn)?shù)為0%,最大致死百分?jǐn)?shù)為100%,1. 計(jì)算,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,當(dāng)劑量呈等比數(shù)列或?qū)?shù)劑量呈等差數(shù)列,且最小和最大劑量組的致死百分?jǐn)?shù)分別為0%和100%時(shí),如果p1不為0且小于20%,pk不等于1且大于80%時(shí),第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,2. 求 的反對(duì)數(shù)得,3. 求 的標(biāo)準(zhǔn)誤,4. 求 的95%的置信區(qū)間,【應(yīng)用條件 】 1 劑量必須按等比級(jí)數(shù)(劑量對(duì)數(shù)按等級(jí)數(shù))分組。 2 各組動(dòng)物數(shù)應(yīng)相等。 3 最小劑量組的死亡率(Pn)應(yīng)為 0% ,最大劑量組的死亡率(Pm)應(yīng)為 100% ; 如果 Pn80% 需用校正公式計(jì)算; 如 Pn20% 或 Pm80% 則不能用此法計(jì)算。,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,【例】 為了研究銨碘消毒劑對(duì)建鯉毒力的影響,隨機(jī)撈取210尾規(guī)格基本一致的鯉魚,放入缸內(nèi),每缸30尾,1組對(duì)照,6組處理。以等對(duì)數(shù)間距設(shè)置6個(gè)劑量水平(單位: )分別為:40.000、47.156、55.592、65.538、77.262、91.085,量取藥液并加入缸內(nèi),攪拌均勻,96 h后所得資料見(jiàn)下表。試求銨碘對(duì)建鯉的半數(shù)致死量。,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,本例中,相鄰劑量成等比級(jí)數(shù),公比為0.8482,故對(duì)數(shù)劑量成等差級(jí)數(shù)。 具體計(jì)算步驟如下:,(1)計(jì)算,= 1.7688,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,(2)求 的反對(duì)數(shù)得,銨碘消毒劑對(duì)建鯉的半數(shù)致死量為:,(3)求,的標(biāo)準(zhǔn)誤,= 0.0577,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,(4)求 95%的置信區(qū)間,即銨碘消毒劑對(duì)建鯉 的95%置信區(qū)間為:,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,二、目測(cè)概率單位法 目測(cè)概率單位法是一種較為簡(jiǎn)單的計(jì)算方法,其基本原理是將劑量改變成對(duì)數(shù)劑量,再將死亡率(%)轉(zhuǎn)換成“概率單位”,則劑量反應(yīng)曲線呈直線化,根據(jù)前述回歸分析畫出直線,再求出 。,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,所謂概率單位(Probit)就是指標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)曲線下面積相當(dāng)于某一死亡率時(shí)橫軸上的距離。為方便計(jì)算避免負(fù)號(hào),標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量u值一律加5,稱為概率單位(y),即:,將死亡率轉(zhuǎn)換為概率單位后,對(duì)數(shù)劑量與死亡率呈直線關(guān)系。據(jù)此便可用回歸法進(jìn)行半數(shù)致死量的估計(jì)。,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,【例】 為弄清氟對(duì)禽類的毒性影響,選用1日齡羅曼褐蛋雞48羽,隨機(jī)分為6組,每組8羽,另設(shè)一組空白對(duì)照,經(jīng)飲水添加不同量的氟化鈉,1次性灌喂,觀察7 d天內(nèi)雛雞中毒死亡的情況。計(jì)算 指標(biāo)。,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,服氟化鈉水溶液后對(duì)雛雞的毒性影響,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,1編制計(jì)算表 (1)將劑量換算成對(duì)數(shù)劑量x。 (2)將死亡率換算成概率單位y。死亡率為0或100%者,它們的相應(yīng)概率單位是負(fù)無(wú)窮大和正無(wú)窮大,在直線化過(guò)程無(wú)意義,通常不計(jì)入計(jì)算,或用校正數(shù),即0/0校正為0.25/n,100%校正為(n-0.25)/n,n為該組試驗(yàn)動(dòng)物數(shù),本例不需校正。查附表16時(shí):如死亡率為75%,其概率單位為5.674,余類推。,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,服氟化鈉水溶液后對(duì)雛雞的毒性影響,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,2. 用回歸法求半數(shù)致死量。 依表的對(duì)數(shù)劑量(x)和概率單位(y)資料配置直線。先繪制“散點(diǎn)圖”,橫軸為對(duì)數(shù)劑量x,縱軸為概率單位y,繪制6個(gè)點(diǎn),計(jì)算回歸方程,并作圖。本例中,回歸方程為,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,3. 求半數(shù)致死量的置信區(qū)間。 上面求得的 是一個(gè)樣本指標(biāo),只能作為總體 的點(diǎn)值估計(jì),同樣也可對(duì)總體 作區(qū)間估計(jì),即求總體 的置信區(qū)間。按公式求各致死劑量對(duì)數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)差(s)。,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,本例取第一點(diǎn)(1.49, 4.5), 取第二點(diǎn)(1.88, 5.5)代入公式得:,根據(jù)下面的公式求半數(shù)致死量對(duì)數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)誤,N為概率單位4至6范圍內(nèi)(即死亡率為15.87%至84.13%范圍內(nèi))各組試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)。,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,本例,此范圍內(nèi)共用試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)合計(jì)48頭,即N =48。故,進(jìn)而半數(shù)致死量的95%置信區(qū)間。,即 34.197 94(mg/ml)70.145 53(mg/ml),第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,關(guān)于概率單位法常用的還有“概率單位法”和 “加權(quán)概率單位法”(也叫“概率單位加權(quán)回歸法”),后者計(jì)算較為復(fù)雜,但常被看作最為有效的方法??紤]到計(jì)算的復(fù)雜性,在多數(shù)統(tǒng)計(jì)軟件包中均有估計(jì) 和 的程序,使用起來(lái)十分方便。,三、序貫法 序貫法是最能節(jié)省試驗(yàn)動(dòng)物的一種方法,又稱“上下法”。由于其把計(jì)量集中用在50%反應(yīng)率的上下,因此在確定 時(shí)具有很高的效率。 其一般方法是:根據(jù)以前的經(jīng)驗(yàn)選擇一個(gè)近50%反應(yīng)率的等比級(jí)數(shù)劑量組,通常用4-6個(gè)劑量組,然后將動(dòng)物一只一只有序地進(jìn)行試驗(yàn),當(dāng)動(dòng)物出現(xiàn)陰性反應(yīng)時(shí),就選用較高一級(jí)的劑量給予下一只動(dòng)物,當(dāng)出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)時(shí),就選用較低一級(jí)的劑量給予下一只動(dòng)物,直到試驗(yàn)結(jié)束,試驗(yàn)所需的動(dòng)物總數(shù)n應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前決定。,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,【例】 為測(cè)定某試劑的安全性,用序貫法測(cè)定此試劑小白鼠腹腔注射的 (mg/kg), 選用1月齡小白鼠22只,給藥的對(duì)數(shù)劑量應(yīng)盡量從估計(jì)最可能接近 的劑量開(kāi)始,本例從1.85開(kāi)始,死亡記為“+”號(hào),存活記為“-”號(hào)。后一動(dòng)物的劑量上升或下降由前一動(dòng)物的死亡(S)或存活(F)來(lái)決定,從第一只改變算起(即表中第一條虛線起),至22只止,最后的終止號(hào)(即第二條虛線后的“”)也作為一次試驗(yàn)結(jié)果。其位置決定于末一只動(dòng)物的死亡或存活,末一只動(dòng)物死亡者,下降一格給“”,以存活論;末一只動(dòng)物存活者上升一格繪“”號(hào),以死亡論。結(jié)果見(jiàn)表,其中S表示死亡,F(xiàn)表示存活。,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,某藥物 的值測(cè)定結(jié)果,的計(jì)算公式為:,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,=1.8295,=67.5376mg/kg,第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,序貫法簡(jiǎn)便易行,適于反應(yīng)快速的藥物試驗(yàn),且使用動(dòng)物較為節(jié)省,但不能估計(jì)誤差,無(wú)法進(jìn)行 顯著性檢驗(yàn),因此應(yīng)用受到一定的限制。但也有一些補(bǔ)充方法,可自行查閱相關(guān)資料。 (例如,利用寇氏法中的公式估計(jì) ,將其中的 用本法的 代替,同時(shí)需計(jì)算本法中 各劑量組的死亡率。),第二節(jié) 半數(shù)致死量的測(cè)定方法,一、半數(shù)致死量試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求 1試驗(yàn)劑量的確定 ()劑量范圍的選擇 根據(jù)以往的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),參考有關(guān)資料或進(jìn)行預(yù)備試驗(yàn),了解動(dòng)物全致死和全不致死的劑量范圍。要求最小劑量等于0%死亡率的劑量,最大劑量等于100%死亡率的劑量。 ()劑量分組 一般以58組為宜,要求死亡率在50%上下約各有一半的組。如用寇氏法計(jì)算半數(shù)致死量,最好包括有死亡率為0%及100%的計(jì)量組。,第三節(jié) 半數(shù)致死量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與應(yīng)用,一、半數(shù)致死量試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求 1試驗(yàn)劑量的確定 ()各組劑量呈等比級(jí)數(shù) 即換算成對(duì)數(shù)劑量后,其相鄰對(duì)數(shù)劑量呈等差級(jí)數(shù)。劑量的比值可用下式計(jì)算。,第三節(jié) 半數(shù)致死量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與應(yīng)用,求得比值以后,自第一劑量(最小劑量)開(kāi)始乘以比值,即得相鄰的下一組劑量,其余類推。,相鄰兩組劑量的比值=,第三節(jié) 半數(shù)致死量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與應(yīng)用,2試驗(yàn)動(dòng)物的選擇與分組 ()試驗(yàn)動(dòng)物的選擇 除動(dòng)物的種屬選擇外,對(duì)動(dòng)物個(gè)體的年齡、體重、性別、生理狀態(tài)及健康狀況等均應(yīng)嚴(yán)格注意。在同一試驗(yàn)中,動(dòng)物的年齡、體重應(yīng)盡可能一致。動(dòng)物毒性試驗(yàn)一般應(yīng)雌、雄動(dòng)物分組同時(shí)進(jìn)行。若是性別混合編組,則要求雌雄各半。,第三節(jié) 半數(shù)致死量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與應(yīng)用,()設(shè)試驗(yàn)組與對(duì)照組 對(duì)試驗(yàn)組給予一定量受試物質(zhì)以觀察毒物的反應(yīng)。試驗(yàn)組與對(duì)照組除去處理因素(給受試物質(zhì))不同外,其他條件應(yīng)盡量相同。在試驗(yàn)時(shí),如果對(duì)照組的試驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)死亡,一般應(yīng)排除死亡原因,重作試驗(yàn)。但是作昆蟲(如蚊子等)毒性試驗(yàn)時(shí),因小動(dòng)物易發(fā)生自然死亡,當(dāng)對(duì)照組的試驗(yàn)昆蟲死亡率在10%以下時(shí),可對(duì)試驗(yàn)組的死亡率進(jìn)行校正。然后根據(jù)校正死亡率計(jì)算半數(shù)致死量。,第三節(jié) 半數(shù)致死量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與應(yīng)用,3操作規(guī)程與記錄等都應(yīng)有統(tǒng)一的規(guī)格要求。 在試驗(yàn)過(guò)程中,應(yīng)嚴(yán)格遵守試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求。特別是分批試驗(yàn)時(shí),更應(yīng)注意條件一致,人員操作一致,以避免產(chǎn)生不必要的誤差。,()試驗(yàn)動(dòng)物分組,必須嚴(yán)格遵守隨機(jī)化原則,以減少誤差。,第三節(jié) 半數(shù)致死量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與應(yīng)用,二、半數(shù)致死量的應(yīng)用 1毒力比與效力比 與 是衡量藥物的效力與毒力的指標(biāo),因此,當(dāng)需要對(duì)兩種質(zhì)量相同強(qiáng)度不同的藥物或同一藥物對(duì)兩種不同處理后的動(dòng)物所起的作用進(jìn)行比較時(shí),往往就利用 與 的對(duì)比來(lái)進(jìn)行。藥物的效力與毒力皆與其半數(shù)效量或半數(shù)致死量的大小相反,第三節(jié) 半數(shù)致死量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與應(yīng)用,效力比也稱相對(duì)效力。在實(shí)際應(yīng)用中,B藥往往是已知的標(biāo)準(zhǔn)藥物,A藥是受檢藥物。相對(duì)效力用R表示,它表示受檢藥物為標(biāo)準(zhǔn)藥物的R倍。R1或R1分別表示A藥的效力大于或小于B藥。用完全相同的理由可推知毒力比的
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