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乳腺癌內(nèi)分泌治療,長海醫(yī)院腫瘤科 王雅杰,乳腺癌流行病學(xué),乳腺癌是一種常見高發(fā)的惡性腫瘤，全球每年新增病人超過120萬。歐美國家發(fā)病率最高。 我國雖屬乳癌低發(fā)地區(qū)，但隨著經(jīng)濟(jì)體系向西方轉(zhuǎn)變，以及性行為及生殖模式的改變，乳癌的發(fā)病率在逐年提高。 5有遺傳因素， BRCA1基因突變攜帶女性的終身危險(xiǎn)率： 40歲，20； 50歲，51； 70歲87,其他非遺傳因素主要包括：,月經(jīng)初潮早 晚育 生殖數(shù)量和生殖間隔年份的減少 未哺乳 自然或人工流產(chǎn) 絕經(jīng)晚 替代療法：NCI研究組隨訪46000多絕經(jīng)后應(yīng)用激素替代療法的婦女，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雌孕激素聯(lián)合的婦女每年乳癌的危險(xiǎn)率增高8，單用雌激素的為1。 激素在乳癌的危險(xiǎn)因素中扮演了很重要的角色,乳腺癌特點(diǎn),可通過鉬靶X線機(jī)早期發(fā)現(xiàn) 早期乳腺癌可接受保乳治療 早期病變即可隱匿性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這種微小轉(zhuǎn)移病灶可靜止?jié)摲鼣?shù)年或更長時(shí)間后復(fù)發(fā)。因此，認(rèn)為乳腺癌是一種全身性疾病，應(yīng)序貫地、合理地安排各種治療，以發(fā)揮他們不同時(shí)效的優(yōu)勢(shì)。 可通過預(yù)后因素評(píng)估的結(jié)果指導(dǎo)治療方案的選擇和預(yù)測病人的發(fā)展規(guī)律,乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史,1896年Beatson開始用切除卵巢治療晚期乳腺癌 二十世紀(jì)中期，較多采用內(nèi)分泌器官（卵巢、腎上腺、垂體）切除治療晚期乳腺癌 內(nèi)分泌治療的迅速發(fā)展是在激素受體被發(fā)現(xiàn)（19591966）之后，使乳腺癌的內(nèi)分泌治療能有目的的選擇，并可預(yù)測療效 1977年FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市,乳腺癌內(nèi)分泌治療依據(jù),乳腺組織的生長依賴于雌激素，雌激素與其受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過一系列過程激活雌激素敏感基因，促進(jìn)細(xì)胞生長并表達(dá)出孕激素受體。雌孕激素受體的在腫瘤中的存在可以預(yù)測腫瘤對(duì)激素治療的反應(yīng)。 體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細(xì)胞增長的主要因素，內(nèi)分泌治療的目的就是降低體內(nèi)循環(huán)和腫瘤內(nèi)雌激素水平。 大約有2/3的絕經(jīng)后乳癌病人雌激素和/或孕激素受體表達(dá)陽性，對(duì)激素治療敏感。有效的病人緩解時(shí)間較化療長，且不良反應(yīng)輕。,乳腺癌內(nèi)分泌治療療效影響因素,月經(jīng)狀況 ER、PR TNM 分化程度 pS-2 陽性內(nèi)分泌治療敏感 CerbB-2（Pneu受體蛋白）陽性內(nèi)分泌治療不敏感,內(nèi)分泌治療的分類,非藥物治療：手術(shù) 切除卵巢、腎上腺、 垂體 放療 照射雙側(cè)卵巢 藥物治療： 雌激素受體拮抗劑 添加性治療 芳香化酶抑制劑 LH-RH類似物,激素類藥物的作用,垂體 卵巢 腫瘤 雄 肝臟、肌肉 雌激素 激(腎上腺) 脂肪 芳香化酶 素 受體 腫瘤細(xì)胞 GnRH類似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制劑 （肝 還原酶）,卵巢切除,手術(shù)切除卵巢可迅速改變絕經(jīng)前病人的內(nèi)分泌狀態(tài)，減低內(nèi)源性雌激素水平。 EBCTOG對(duì)年齡50歲的絕經(jīng)前的早期乳腺癌病人行去勢(shì)治療的隨機(jī)對(duì)照研究表明： 15年生存率 無病生存率 試驗(yàn)組 52.4% 46.1% 對(duì)照組 45.0% 39.0% p=0.001 受體陽性絕經(jīng)前的早期乳腺癌病人無論淋巴結(jié)陽性與否，卵巢去勢(shì)均可提高長期生存率,LHRH類似物,與LHRH競爭腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，從而使體內(nèi)雌激素水平降低。 適應(yīng)證：絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的病人 有效率：絕經(jīng)前3250（ER病人療效 較好） 絕經(jīng)后10，不如其它內(nèi)分泌藥 物,戈舍瑞林（goserelin） 3.6mg,每月一次皮下注射 25屆ESMO大會(huì)報(bào)告：淋巴結(jié)陽性、受體陽性絕經(jīng)前的早期乳癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相似 亮丙瑞林（leuprorelin） 3.75mg,每月一次皮下注射 副作用：60的病人面部潮紅 起效時(shí)間：1個(gè)月閉經(jīng)率近100,抗雌激素藥物,三苯氧胺（ Tamoxifen） 與雌二醇競爭受體形成的Tam受體復(fù)合物可以降低癌細(xì)胞的活性作用，使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，減少S期比例。 促進(jìn)白介素2的生成，提高自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用 這可能說明TAM對(duì)絕經(jīng)后婦女的高度抗瘤活性和對(duì)ER病人部分有效的機(jī)理,抗雌激素藥物 三苯氧胺,TAM除了在正常組織和腫瘤組織中競爭性抑制雌二醇與ER結(jié)合外，還是ER的部分激動(dòng)劑。 約0.5的病人發(fā)生子宮內(nèi)膜癌 TAM抑制腫瘤生長的作用一直被認(rèn)為是可逆的，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有證實(shí)停用TAM后50乳癌又有復(fù)發(fā)。 主張服用35年,抗雌激素藥物 三苯氧胺,起效時(shí)間：412周 有效率： ER陽性的病人有效率5070。 ER陰性的病人有效率510 EBCTOG（1992）報(bào)告：術(shù)后輔助用藥1，2，5年，其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)率降低的比率分別為21、28和50。10年內(nèi)的死亡率下降50。推薦：三苯氧胺至少服用5年 副作用：血栓形成 約3 子宮內(nèi)膜癌 約0.5 短時(shí)間惡心和潮熱，一過性血小板減少,抗雌激素藥物 法樂通,托瑞米芬（Toremifen，法樂通） 作用機(jī)理、療效與TAM相似 子宮內(nèi)膜增生的劑量是TAM的40倍，故法樂通引起子宮內(nèi)膜癌的機(jī)會(huì)很小 脂肪肝的發(fā)生率比TAM低,孕激素類藥物,抑制下丘腦促性腺激素釋放素，從而抑制促卵泡激素和促黃體激素分泌，減少雌激素生成。 誘導(dǎo)肝 還原酶，加速體內(nèi)雄激素降解，雌激素合成減少。 與PR結(jié)合后競爭性抑制雌二醇與雌激素受體的相互結(jié)合。 降低I L6水平，從而改善晚期病人的惡液質(zhì)狀況。,孕激素類藥物,藥物：甲羥孕酮 前46周1000mg/日，然后減 量為500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日 適應(yīng)證：絕經(jīng)后病人 有效率：總緩解率約28（1456）。絕經(jīng)10年以上50，不足5年20。 副作用：肥胖、體液潴留、高血糖、高血壓,芳香化酶 與乳腺癌,芳香化酶：是細(xì)胞色素P450酶的一種，是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)出產(chǎn)生雌激素的關(guān)鍵酶。該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉(zhuǎn)化成雌二醇和雌酮。 絕經(jīng)后婦女的雌激素70以上來自腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成。 約70病人的腫瘤組織中芳香化酶的活性高于周圍組織，說明腫瘤內(nèi)也有雌激素的合成。而且有研究顯示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的區(qū)域發(fā)生的。,芳香化酶抑制劑,芳香化酶抑制劑能阻斷9598的芳香化酶活性，從而降低體內(nèi)雌激素水平。其降低水平與作腎上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制劑又稱“ 藥物腎上腺切除”。 第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特由于選擇性差，對(duì)皮質(zhì)激素等其他甾體激素的生物合成也有影響，臨床使用時(shí)需補(bǔ)充皮質(zhì)激素。新一代芳香化酶抑制劑只作用于膽固醇合成雌激素的最后一步，有高度選擇性。,芳香化酶抑制劑,藥物：氨魯米特（Aminnoglutethimide） 蘭他龍（Lentalon） 來曲唑（Letrozole ） 瑞寧得（Anastrozole） 依西美坦（Exemestane） 適應(yīng)證：絕經(jīng)后病人 有效率：3040 測定腫瘤組織芳香化酶活性水平有助于預(yù)測芳香化酶抑制劑治療的效果,氨魯米特 對(duì)甾體激素羥化作用是非特異的，在抑制芳香化酶的同時(shí)也阻斷了腎上腺激素的合成，因此用藥時(shí)通常加服可的松以防止阿狄森氏綜合征 用藥劑量：250mg，2/日，14天后可增加至 250mg， 4/日。配合可的松30mg 蘭他隆 是雄激素的類似物，可作為芳香化酶作用的底物，能與酶的活性部位共價(jià)結(jié)合，使酶結(jié)構(gòu)不可逆轉(zhuǎn)地失活。 用藥劑量：250mg，1/14日,來曲唑 Letrozole,來曲唑的有效成分為三唑苯海拉明的衍生物。2.5mg的片劑，每日一片。 025試驗(yàn)（29個(gè)國家參加的III期臨床，900多名局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳癌）結(jié)果（圣安東尼奧會(huì)議）顯示： Time To Progression: TTP 41w vs 26w Objective Response Rate:ORR 30w vs 27w Rate and Duration of Clinical Benefit:RCB (CR+PR+SD6 months) 49w vs 38w 軟組織、骨、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病人TTP分別為： 56w vs 28w, 42w vs 27w, 36w vs 20w 作為一線優(yōu)于三苯氧胺,依西美坦（ Exemestane Tablets）,依西美坦是第三代新型甾體不可逆性芳香化酶抑制劑，最早由Pharmacia Upjohn公司合作開發(fā)并于99年獲準(zhǔn)在美國上市，適應(yīng)證為：經(jīng)三苯氧胺治療無效的絕經(jīng)后晚期乳腺癌。 該藥為片劑，口服吸收快，達(dá)峰值后血漿濃度呈多指數(shù)下降，平均終末半衰期為24小時(shí)。 臨床推薦劑量為：25mg,每日一次。 不良反應(yīng)：灼熱感 13 惡心 9 乏力 8,可怡,由南京長澳醫(yī)藥科技有限公司等研制，上海復(fù)星朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，由山東大學(xué)齊魯大學(xué)等6個(gè)中心負(fù)責(zé)II期臨床驗(yàn)證。5個(gè)月觀察病人120例，統(tǒng)計(jì)病例118例，治療組（可怡）58例，對(duì)照組（來曲唑）62例。服藥時(shí)間至少8周。 ER+, PR+ 41.5% ER+ ,PR- 16.1% PR- , PR+ 11% ER, PR 不明 31.4%,可怡臨床療效,客觀有效率*,上圖表明，可怡治療晚期乳腺癌的客觀有效率為32.76%，高于來曲唑組。（國內(nèi)可怡臨床試驗(yàn)組）,可怡臨床療效,臨床獲益率*,上圖表明，可怡治療晚期乳腺癌的臨床獲益率為86. 21%，高于來曲唑組。 （國內(nèi)可怡臨床試驗(yàn)組）,可怡臨床療效,雌二醇抑制率*,上表表明，可怡和來曲唑在治療晚期乳腺癌的過程中雌二醇抑制率相近,安全性,可怡的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，可怡的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)位面部潮紅、頭痛、惡心、乏力等，但程度均較輕，以輕度不良反應(yīng)為主，耐受性良好。 在臨床試驗(yàn)中，只有3%的病人由于不良反應(yīng)終止治療，主要在治療的前10周內(nèi)，由于不良反應(yīng)后期終止治療者不常見（0.3%）。 *以上試驗(yàn)結(jié)果為經(jīng)SDA批準(zhǔn)，由山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、華西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、大連醫(yī)科大學(xué)地二臨床醫(yī)院、青島市立醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南京軍區(qū)總院進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)分析結(jié)果,總結(jié),可怡是強(qiáng)效、專一、不可逆的芳香化酶抑制劑 可怡有較高的客觀有效率和臨床獲益率 可怡有效抑制體內(nèi)雌激素水平 可怡有效降低復(fù)發(fā)率，延長生存期 可怡口服方便，一日一次 可怡對(duì)于輕度肝腎功能不全者不需要調(diào)節(jié)給 藥劑量,選擇內(nèi)分泌治療的依據(jù),ER狀態(tài)：ER 有效率50，ER有效率10%。 絕經(jīng)狀態(tài): 絕經(jīng)前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素藥物和芳香酶抑制劑治療效果不佳 （負(fù)反饋）， LH-RH類似物可達(dá)到“ 卵巢切除”效果 受侵器官：軟組織受侵的有效率比肺肝轉(zhuǎn)移效果佳 藥物毒副反應(yīng)：較輕，一般狀況差、老年性病人較 適用,臨床用藥選擇,促性腺激素釋放激素（LH-RH）類似物對(duì)性腺有直接抑制作用，是比較理想的替代卵巢去勢(shì)的方法。 TAM的療效穩(wěn)定，毒性低，失敗后用其它藥物仍有2530的療效，而芳香化酶抑制劑和孕激素治療失敗后用TAM有效率10。故常用TAM作為一線藥物。對(duì)全身狀況差、虛弱或食欲不振的骨轉(zhuǎn)移為主的病人，孕激素可作為一線藥物。,臨床用藥選擇,TAM與TAM加其它內(nèi)分泌藥物治療的隨機(jī)對(duì)照分析表明，除了TAM加強(qiáng)的松略優(yōu)于TAM單藥外，加其它激素即不增加療效，也不改善效應(yīng)時(shí)間。 有報(bào)到TAM和孕激素每28周交替治療，效果可能有所增加，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。 TAM與化療的給藥順序：一般主張化療結(jié)束后給予TAM。因TAM使細(xì)胞阻滯于G0/G1期。,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原則（1）,治療目的：在于緩解腫瘤引起的相關(guān)癥狀，在確保病人生存質(zhì)量的前體下盡量延長其生命 轉(zhuǎn)移的判定：任何懷疑有轉(zhuǎn)移的病人都要仔細(xì)檢查，確定癥狀及轉(zhuǎn)移的部位，以盡量對(duì)病人進(jìn)行個(gè)體化預(yù)后分析，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨福ㄊ中g(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療等）,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原則（2）,無病生存期：無病生存期越長，病人對(duì)內(nèi)分泌治療的效果越好。這種相關(guān)關(guān)系可能是因?yàn)闊o病生存期長則腫瘤細(xì)胞生長更慢，細(xì)胞分化程度更高 首次治療：首次內(nèi)分泌治療有效，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移后，用另一種內(nèi)分泌治療往往也有效,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原（3）,有效率：1/3未經(jīng)選擇的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人用內(nèi)分泌治療有效。ER者有效率5060，而ER PR 者可達(dá)到6575。二線內(nèi)分泌治療的有效率通常較難估計(jì)，一般一線有效，二線也有效，若無效，則二線治療有效率30。但對(duì)于軟組織和骨轉(zhuǎn)移二線或三線內(nèi)分泌治療往往會(huì)有價(jià)值，而內(nèi)臟轉(zhuǎn)移則效果不佳。,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原則 （4）,50歲，ER，病灶局限，無生命危險(xiǎn)的病人首選副作用小的內(nèi)分泌治療。一線內(nèi)