藥理學(xué)第十五章治療神經(jīng)退行性疾病藥物.ppt

藥 理 學(xué),內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,第十五章 抗帕金森病 和治療老年性癡呆藥,第一節(jié) 抗 帕 金 森 病 藥,第二節(jié) 治療老年性癡呆藥,【特點(diǎn)】 進(jìn)行性,是一種慢性錐體外系疾患; 退行性,以運(yùn)動(dòng)障礙為主，伴有記憶障礙、智力減退等癥狀; 高齡性,發(fā)病年齡多在50歲以上。,帕金森病(Parkinsons disease, PD),【癥狀】 1.靜止性震顫 2.肌僵直(面具臉、關(guān)節(jié)僵硬) 3.運(yùn)動(dòng)障礙（語(yǔ)音單調(diào)、特殊步態(tài)、作復(fù)雜精細(xì)動(dòng)作困難） 4.嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆，生活不能自理,甚至臥床不起。,【病因】 原發(fā)性（帕金森病）： 氧化應(yīng)激自由基學(xué)說(shuō) O2-，OH破壞DA能神經(jīng)細(xì)胞膜功能 繼發(fā)性（帕金森綜合征）： 抗精神病藥、利舍平、腦外傷、病毒性腦炎、老年腦動(dòng)脈硬化、CO中毒等所致。,【病理特征】 黑質(zhì)病變,黑質(zhì)-紋狀體DA能神經(jīng)元受損,(),(+),(),根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路,1.增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能 補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa） 促DA釋放（金剛烷胺） 激動(dòng)DA受體（溴隱亭、吡貝地爾） 2.阻斷中樞膽堿受體,擬多巴胺類藥,中樞性抗膽堿藥,左旋多巴（L-dopa) 【藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收快； 經(jīng)肝代謝,L-dopa,DA,多巴脫羧酶,1中樞,99外周,【藥理作用與臨床應(yīng)用】 1.抗帕金森病 L-dopa屬DA的前體藥，本身無(wú)藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。,抗PD特點(diǎn)： 奏效慢，用藥23周后出現(xiàn)體征的改善，16個(gè)月后療效最強(qiáng)。 對(duì)輕癥及年輕患者療效好，對(duì)重癥及年老體弱患者療效差。 對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難療效好，對(duì)改善震顫癥狀療效差。,2治療肝昏迷 肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)-羥化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（偽遞質(zhì)），防礙正常神經(jīng)功能。 用L-dopa后，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為NA，恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。,魚,【不良反應(yīng)】 左旋多巴在外周生成DA所致。 1胃腸道反應(yīng)： 惡心、嘔吐、厭食（DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體所致） 2心血管反應(yīng)： 部分病人可出現(xiàn)體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心動(dòng)過(guò)速、心絞痛、心律失常（DA興奮心臟1受體所致）,3 精神癥狀 失眠、焦慮、幻覺(jué)、譫妄等（與DA過(guò)度興奮中腦-邊緣系統(tǒng)有關(guān)） 4左旋多巴長(zhǎng)期用藥 如吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動(dòng)作，多在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補(bǔ)充過(guò)度有關(guān)，須減量。少數(shù)病人在長(zhǎng)期用藥后，可出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，表現(xiàn)為突然多動(dòng)不安（開），轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強(qiáng)直不動(dòng)（關(guān)），二者交替出現(xiàn)。,【藥物相互作用】 1維生素B6： 為多巴脫羧酶輔基，加速L-dopa代謝而降低其療效 2利舍平： 耗竭DA，降低L-dopa療效 3抗精神病藥： 阻斷中樞DA受體，除降低L-dopa療效外，還可引起帕金森綜合征,卡比多巴（carbidopa） 芐絲肼（benserazide）,兩者均為外周多巴脫羧酶抑制劑，且不易通過(guò)血腦屏障減輕L-dopa副作用，增強(qiáng)L-dopa療效,復(fù)方制劑 心寧美（ L-dopa：卡比多巴1：10） 美多巴（ L-dopa：芐絲肼1：2） 聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn) 1、提高左旋多巴療效（增效） 2、減少外周副作用 3、減少左旋多巴用量（7080%）,金剛烷胺（amantadine） 機(jī)制：促進(jìn)黑質(zhì)-紋狀體DA能神經(jīng)元釋放DA；抑制DA再攝??；激動(dòng)DA受體；較弱的抗膽堿作用。 溴隱亭（bromocriptine） 機(jī)制：激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體DA神經(jīng)通路的多巴胺受體。 吡貝地爾（piribedil） 機(jī)制：直接激動(dòng)多巴胺受體,苯海索 又稱安坦（Artane） 【藥理作用】 阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中Ach的作用。 抗震顫療效好，改善僵直及動(dòng)作遲緩較差。,【臨床應(yīng)用】 輕癥患者； 不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者； 抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)。 【不良反應(yīng)】 阿托品樣作用：口干、散瞳、視力模糊 （青光眼、前列腺肥大病人禁用）,第二節(jié) 治療老年性癡呆藥 血管神經(jīng)性癡呆：30% 阿爾茨海默?。ˋD）：70% 以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。,老年性癡呆的臨床表現(xiàn),神經(jīng)癥狀和體征,認(rèn)知性癥狀,記憶,非認(rèn)知性癥狀,精神和行為癥狀,失用,失認(rèn),失語(yǔ),執(zhí)行功能,AD的病理特征,大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑，腦血管沉積物和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，常用腦功能恢復(fù)藥治療 中樞膽堿能功能不足，常用膽堿能增強(qiáng)藥治