眼科藥物及其合理應(yīng)用.ppt

眼科藥物及其合理應(yīng)用,復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院 孫興懷,臨床眼病藥物治療,臨床上診治的病例 有些單用一種藥物就可獲得較好的效果 有些則需要34種眼藥才得到基本控制 而有些卻是將所用藥物停止后反而痊愈 如何給不同眼病患者 處方合理的治療藥物？,合理用藥的藥理基礎(chǔ),深入理解各種眼科藥物 藥理作用機(jī)制 藥物的特點(diǎn) 可能的不良反應(yīng) 藥物的（市場(chǎng)）來(lái)源,合理用藥的臨床基礎(chǔ),血眼屏障 （血房水屏障和血視網(wǎng)膜屏障） 大多數(shù)眼病局部給藥是最為有效治療 眼局部用藥的影響因素 給藥劑量，藥物吸收率，組織中的結(jié)合、分布和轉(zhuǎn)運(yùn)，循環(huán)藥量，生物轉(zhuǎn)化，排泄等,眼局部藥動(dòng)學(xué),藥物由眼表進(jìn)入眼內(nèi)組織： 藥物最好均具備脂溶性和水溶性 眼表給藥時(shí)，進(jìn)入眼內(nèi)的途徑： 大部分通過(guò)淚膜、角膜轉(zhuǎn)運(yùn) 部分通過(guò)血管、淋巴管吸收再分布 小部分通過(guò)結(jié)膜、鞏膜直接彌散,眼局部藥動(dòng)學(xué),淚膜 角膜 眼內(nèi) 存在兩個(gè)屏障 角膜上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接 通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn) （膜性屏障）,眼表結(jié)構(gòu)示意,常用局部眼藥劑型,滴眼液 最常用的眼藥劑型，方便、舒適 標(biāo)準(zhǔn)滴眼液 3050L/滴 結(jié)膜囊容量最多10L 淚液的更新 16%/min 如何科學(xué)地滴眼藥？,滴眼藥的方法學(xué),通常滴入下方結(jié)膜囊內(nèi) （但患者通常是滴在角膜上，患眼對(duì)著眼藥滴） 再滴眼藥的最短間隔為5分鐘 （促進(jìn)藥液的眼部吸收而又不被沖溢出眼外） 滴藥后按壓鼻淚道以及閉瞼數(shù)分鐘 （可以減少淚道的唧筒排泄作用，增加眼部吸收和減少全身吸收）,常用局部眼藥劑型,眼膏（油膏） 明顯增加脂溶性藥物在眼部的吸收 （以凡士林、羊毛脂和礦物油作為基質(zhì)； 增加眼藥與眼表結(jié)構(gòu)的接觸時(shí)間） 減緩眼刺激癥狀 （眼表病損時(shí)，可起潤(rùn)滑和襯墊作用） 缺點(diǎn)是視物模糊,影響藥物透過(guò)角膜的因素,藥物濃度、溶解度、脂溶性、粘滯性 表面活性與眼表屏障（防腐劑） 眼藥的PH值、滲透壓 反射淚的負(fù)面作用 滴眼的舒適性與患者的依從性,眼藥新劑型,提高滴眼液的生物利用度，延長(zhǎng)局部作用時(shí)間，減少全身吸收帶來(lái)的不良反應(yīng) 粘性賦形劑 （如甲基纖維素、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯乙醇、聚羧乙稀等，在位凝膠） 前體藥 （眼局部吸收過(guò)程中經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物藥理效應(yīng)的活性成分）,眼藥新劑型,角膜接觸鏡、膠原膜 可以不同比例整合入藥物或復(fù)水時(shí)浸吸入，或配戴后表面滴入藥物來(lái)載釋眼藥，達(dá)到緩釋效果 緩釋、控釋裝置（可眼內(nèi)給藥） 保持藥物濃度長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)在一較為穩(wěn)定的治療水平，大大減少用藥量、用藥次數(shù)和藥物的副作用 脂質(zhì)體（可眼內(nèi)給藥） 采用脂性微球，可根據(jù)需要將水溶性或脂溶性藥物溶入作為眼藥的載體,眼科特殊給藥方式,眼周注射 （避開(kāi)了角膜上皮對(duì)藥物吸收的屏障作用，一次用藥量較大，可在眼局部達(dá)到較高藥物濃度） 球結(jié)膜下注射、球旁注射和球后注射 眼內(nèi)注射 （立即將有效濃度的藥物釋送到作用部位，所需藥物的劑量和濃度均很小且療效較好 ） 前房注射、玻璃體注射,眼周注射,球結(jié)膜下注射 藥物吸收主要是通過(guò)擴(kuò)散到達(dá)角膜基質(zhì)層和角鞏膜緣組織入眼內(nèi)，適用于眼前段病變； 球旁注射 主要經(jīng)鞏膜滲入，適用于虹膜睫狀體部位的病變； 球后注射 在晶狀體虹膜隔以后部位達(dá)到治療濃度，適用于眼后段以及視神經(jīng)疾病。,眼內(nèi)注射,前房?jī)?nèi)注射 眼內(nèi)感染、滲出、凝血等 玻璃體腔內(nèi)注射 （經(jīng)睫狀體扁平部的，以及玻璃體手術(shù)的灌注液內(nèi)給藥） 眼內(nèi)感染、滲出、水腫、出血等,注意事項(xiàng),眼周注射 存在眶內(nèi)球外組織結(jié)構(gòu)、眼球可能損傷的危險(xiǎn)性 （結(jié)膜、球壁、血管、眶內(nèi)神經(jīng)、中樞） 眼內(nèi)注射 藥物對(duì)眼內(nèi)組織的毒性作用（劑量、濃度） 眼內(nèi)組織機(jī)械性損傷,眼部常用藥物,常用的“三素” 抗生素、糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)類固醇）、維生素 眼科特有藥物 作用于瞳孔（縮瞳、擴(kuò)瞳）的藥物，降眼壓藥，抗過(guò)敏藥，麻醉劑，生物制劑和檢查診斷用藥等。,眼局部應(yīng)用的抗生素,抗細(xì)菌藥 抗病毒藥 抗真菌藥 抗衣原體藥 抗原蟲(chóng)藥 ,抗細(xì)菌藥,氨基糖甙類： 屬于強(qiáng)大殺菌藥，抗菌譜廣，主要是革蘭陰性菌和葡萄球菌，有腎毒性和耳毒性，眼局部過(guò)量應(yīng)用可有結(jié)膜、視網(wǎng)膜毒性。 眼部常用的有： 滴眼液 3%慶大霉素，0.5%新霉素,0.3%妥布霉素等； 結(jié)膜下注射 慶大霉素1020mg次，妥布霉素1020mg次； 玻璃體腔內(nèi)注射 慶大霉素100200ug次，妥布霉素100200ug/次，阿米卡星（丁胺卡那霉素）400ug次。,抗細(xì)菌藥,大環(huán)內(nèi)酯類： 屬于快效抑菌劑，抗菌譜較窄，主要作用于革蘭陽(yáng)性菌與陰性球菌、某些厭氧菌，以及支原體和衣原體、弓形體等。有輕度胃腸道反應(yīng)，局部使用毒性最低，過(guò)敏反應(yīng)最少。 眼部常用的是 0.5紅霉素眼膏,抗細(xì)菌藥,四環(huán)素類： 屬于快效抑菌劑，高濃度時(shí)也具有殺菌作用?？咕V極廣，除常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性、陰性菌外，一些立克次體、支原體、衣原體、非典型分支桿菌和阿米巴、螺旋體等對(duì)其敏感。不良反應(yīng)較多，有胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性、抑制骨骼發(fā)育和牙齒變色，過(guò)敏反應(yīng)等。 眼部常用的有 0.5%金霉素眼膏，0.5%四環(huán)素眼膏,抗細(xì)菌藥,氯霉素類： 屬于廣譜抑菌劑，不僅對(duì)大多數(shù)革蘭陰性和陽(yáng)性需氧菌與厭氧菌具有良好抗菌活性，對(duì)衣原體、支原體、立克次體也有作用。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制（與劑量有關(guān)）和再生障礙性貧血（與劑量無(wú)關(guān)），還可見(jiàn)灰嬰綜合征。 眼部常用 0.250.5%氯霉素滴眼液,抗細(xì)菌藥,林可霉素類： 屬于快效抑菌劑，抗菌譜窄，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和各種厭氧菌具有良好抗菌活性，不宜與紅霉素合用。不良反應(yīng)輕微，主要是胃腸道反應(yīng)。 眼部常用 3林可霉素滴眼液,抗細(xì)菌藥,多肽類抗生素：屬于殺菌劑，抗菌譜不廣，毒性較明顯，腎損害尤為突出 萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素（活性稍強(qiáng)）：快效，主要作用于各種革蘭陽(yáng)性菌，包括耐藥金葡菌、腸球菌屬等。具有明顯的耳毒性和一定的腎毒性。 眼部常用：結(jié)膜下注射萬(wàn)古霉素1525mg/次，玻璃體腔內(nèi)注射萬(wàn)古霉素1mg次。 多粘菌素類：慢效，主要作用于需氧革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌，腎毒性較明顯。 眼部常用：0.1%0.5%多粘菌素B滴眼液，結(jié)膜下注射多粘菌素B為10mg次。,抗細(xì)菌藥,利福平： 屬于全效殺菌劑，抗菌譜廣，對(duì)繁殖期和靜止期敏感菌均有抗菌活性，穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有利于治療細(xì)胞內(nèi)寄生菌，如結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、布氏桿菌、傷寒桿菌等所致的感染。此外，對(duì)鏈球菌、肺炎球菌、耐藥金葡菌、腦膜炎球菌、淋球菌、支原體、衣原體均有抗菌活性。不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝損害。 眼部常用 0.1利福平滴眼液,抗細(xì)菌藥,喹諾酮類： 屬快效殺菌劑，不僅對(duì)各種革蘭陰性桿菌有強(qiáng)大抗菌活性，而且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌也有良好抗菌活性，對(duì)結(jié)核桿菌和其他分枝桿菌、沙眼衣原體、肺炎支原體、衣原體等也有一定作用。不良反應(yīng)輕微，主要是消化道反應(yīng)。 眼部常用的有：0.3%環(huán)丙沙星滴眼液，0.3%（左）氧氟沙星滴眼液/眼膏 （加替沙星、莫西沙星滴眼液）,抗真菌藥,多烯類抗生素： 低濃度時(shí)抑制真菌，高濃度時(shí)殺滅真菌。對(duì)大多數(shù)真菌均具有高度抗菌活性，對(duì)新隱球菌、念珠菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌等敏感。不良反應(yīng)較多，包括肝腎毒性、骨髓抑制、低血鉀等，靜脈給藥寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、嘔吐，眼局部給予刺激癥狀明顯。 眼部常用的有： 滴眼液0.1%0.25%兩性霉素B，結(jié)膜下注射兩性霉素B為100300ug次，前房?jī)?nèi)注射為2.55ug次，玻璃體腔內(nèi)注射為510ug次。,抗真菌藥,吡咯（咪唑）類化合物： 低濃度時(shí)抑制真菌，高濃度時(shí)殺滅真菌?？咕V廣，對(duì)新隱球菌、念珠菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌等具有較好抗菌作用。該類抗真菌藥對(duì)細(xì)菌和棘阿米巴也有效。不良反應(yīng)多見(jiàn)胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐，嚴(yán)重的致肝損害。 眼部常用的有： 滴眼液為12咪康唑，15酮康唑，0.22氟康唑；眼膏為2咪康唑；結(jié)膜下注射為咪康唑10mg次；玻璃體腔內(nèi)注射為咪康唑2050ug次，氟康唑100ug次，伊曲康唑10ug次。,抗病毒藥,非選擇性抗病毒藥： 同時(shí)作用于病毒和宿主細(xì)胞，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制DNA和DNA合成酶，抑制病毒的復(fù)制，毒性大，僅供局部應(yīng)用。主要用于治療皰疹病毒眼表感染，亦可用于治療眼的水痘病毒感染。其毒性反應(yīng)主要是淺表點(diǎn)狀角膜炎、濾泡性結(jié)膜炎、結(jié)膜瘢痕、淚小點(diǎn)閉塞等。 眼部常用的有： 碘苷（皰疹凈）0.1滴眼液，0.5眼膏。,抗病毒藥,選擇性抗病毒藥：（只作用于被病毒感染的宿主細(xì)胞病毒特異性胸腺苷激酶，毒性低，可全身應(yīng)用） 阿昔洛韋（無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷）/更昔洛韋（丙氧鳥(niǎo)苷）：主要用于單純皰疹病毒感染，對(duì)帶狀皰疹病毒的作用較差，對(duì)巨細(xì)胞病毒僅高濃度能抑制，對(duì)EB病毒亦有抑制作用。不良反應(yīng)較少，偶有淺表點(diǎn)狀角膜炎和結(jié)膜炎。 眼部常用0.1滴眼液，3眼膏。 利巴韋林（三氮核苷、病毒唑）：抗病毒譜廣，對(duì)皰疹病毒、流感病毒、合胞病毒、腺病毒、乙型腦炎病毒等均有抑制作用。不良反應(yīng)較少，全身應(yīng)用有骨髓抑制和胎兒毒性。 眼部常用0.10.5滴眼液。,抗炎藥物,主要用于眼科的有三類： 皮質(zhì)類固醇 非甾體抗炎藥和抗組胺藥 肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑,皮質(zhì)類固醇,具有抗炎癥、抗過(guò)敏、抑制免疫反應(yīng)、抗毒、抗?jié)B出、抗血管增生及抗增殖作用 應(yīng)用不當(dāng)可導(dǎo)致 全身不良反應(yīng) 柯興綜合征、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、高血壓、免疫抑制等 眼局部不良反應(yīng) 角膜傷口愈合延遲、增加病毒真菌感染的危險(xiǎn)、發(fā)生皮質(zhì)類固醇性青光眼和白內(nèi)障等。 眼部常用的皮質(zhì)類固醇可為： 滴眼液（水液、混懸液），眼膏，結(jié)膜下注射，球旁注射，玻璃體腔內(nèi)注射,非甾體抗炎藥,前列腺素合成酶抑制劑（環(huán)氧酶抑制劑，COX） 該類化合物是非甾體類抗炎藥（NSAID）的主要組成部分，具有抗炎、止痛和退熱作用 沒(méi)有皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng) 全身應(yīng)用時(shí)的不良反應(yīng)主要是消化道反應(yīng)，能夠眼部應(yīng)用的這類藥物主要不良反應(yīng)是局部燒灼或刺痛，結(jié)膜充血，眼瞼水腫，角膜上皮損傷。 眼部常用的有： 0.1%雙氯酚酸滴眼液， 0.1%萘普洛芬滴眼液（普南樸靈）， 0.5酮咯酸氨丁三醇滴眼液（安賀拉），0.03氟比洛芬滴眼液（歐可芬）,抗組胺藥和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑,通過(guò)阻斷過(guò)敏介質(zhì)和炎癥介質(zhì)的釋放起抗炎作用 眼部常用抗組胺滴眼液有色甘酸鈉，0.05%左卡巴斯?。?fù)汀），0.3%非尼拉敏（那素達(dá)），0.05%依美斯?。ㄒ烂淄。┑?。局部不良反應(yīng)甚少，后者通常與血管收縮劑聯(lián)合應(yīng)用，注意對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響及反應(yīng)性充血。 眼部常用肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑滴眼液有24色甘酸鈉，0.1%吡嘧司特苯洛草氨酸（研立爽），0.001氨丁醇洛度沙胺（阿樂(lè)邁）等。局部不良反應(yīng)有燒灼感，眼瞼水腫，癢等。 肥大細(xì)胞穩(wěn)定及抗組胺（H1） 0.1%奧洛他定滴眼液（帕坦洛）,青光眼降眼壓藥物,有效治療是降眼壓，重建房水循環(huán)平衡 減少房水生成 作用位點(diǎn)：睫狀突的非色素上皮細(xì)胞 促進(jìn)房水引流 作用位點(diǎn)： 小梁網(wǎng)途徑 葡萄膜鞏膜途徑,促進(jìn)小梁網(wǎng)途徑房水引流 （壓力依賴性外流途徑）,擬膽堿作用藥物 通過(guò)毒蕈堿受體(M受體)介導(dǎo)作用 毛果蕓香堿 (pilocarpine,0.5%2%) 閉角型青光眼的治療及預(yù)防 （瞳孔括約肌收縮，放房角） 開(kāi)角型青光眼降眼壓治療 （睫狀肌收縮促進(jìn)小梁網(wǎng)房水外流）,毛果蕓香堿滴眼液,眼局部不良作用 近視（增加調(diào)節(jié)）痙攣痛（睫狀肌痙攣） 頻繁、高濃度滴眼 視物發(fā)暗和視力影響（尤其核性白內(nèi)障） 縮小瞳孔 瞳孔后粘連 長(zhǎng)期應(yīng)用血房水屏障影響（亞臨床虹膜炎） 改良劑型 Ocusert（控釋膜），Pilogel（凝膠） 真瑞等（玻璃酸鈉滴眼液）,促進(jìn)小梁網(wǎng)途徑房水引流 （壓力依賴性外流途徑）,腎上腺素受體激動(dòng)劑 主要通過(guò)2受體興奮作用影響小梁細(xì)胞，重組細(xì)胞外間質(zhì)，增加小梁網(wǎng)途徑房水外流 地匹福林(dipivifrin)，0.1% （前體藥，腎上腺素異戊酯 ） 腎上腺素(epinephrine)，1% 不良作用：結(jié)膜反應(yīng)性蒼白、藥效過(guò)后充血，頭痛，心悸等，瞳孔擴(kuò)大（禁用于閉角型青光眼）,減少睫狀突房水生成藥物,腎上腺素受體阻滯劑 腎上腺素受體激動(dòng)劑 碳酸酐酶抑制劑,腎上腺素受體阻滯劑,通過(guò)阻滯睫狀突非色素上皮2受體作用 噻嗎洛爾（ timolol，噻嗎心安，1978） 倍他洛爾（ betaxolol，貝特舒，1985） 左布諾洛爾（ levobunolol，貝他根，1986） 美替洛爾（metipranolol，倍他舒，1990） 卡替洛爾（ cartelolol，美開(kāi)朗，1992）,受體阻滯劑特點(diǎn),倍他洛爾 Betoptic S, 0.25% 1受體相對(duì)選擇性，降眼壓作用略遜 鈣離子通道阻滯劑， 改善視網(wǎng)膜血供， 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù) 左布諾洛爾 Betagan, 0.5% 阻滯作用最強(qiáng)，降眼壓作用同0.5%噻嗎洛爾 美替洛爾 OptiPranolol, 0.3% 降眼壓作用同0.5%噻嗎洛爾 (可能有促進(jìn)房水外流作用) 卡替洛爾 Mikelan, 1%, 2% 內(nèi)在擬交感神經(jīng)興奮作用（ISA)，適用于基礎(chǔ)心率70次/分 沒(méi)有角膜損害作用,受體阻滯劑全身不良作用,循環(huán)系統(tǒng)（ 1受體） 心率減緩和血壓降低，心力衰竭 呼吸系統(tǒng)（ 2受體） 支氣管痙攣、誘發(fā)或加重哮喘 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 情緒抑制為主(包括性功能)，抑郁癥 眼表不良反應(yīng)：燒灼感，眼干，過(guò)敏反應(yīng)等,腎上腺素受體激動(dòng)劑,通過(guò)眼部2受體興奮起作用 氨基可樂(lè)定(apracloridine) 1% 短期應(yīng)用于激光治療青光眼、膜性障前后 血壓降低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響 溴莫尼定(brimonidine, 阿法根) 0.2% 誘導(dǎo)產(chǎn)生bFGF，神經(jīng)保護(hù)作用 眼局部過(guò)敏、口干、倦乏、瞌睡、中樞抑制,碳酸酐酶抑制劑,抑制睫狀突非色素上皮細(xì)胞的碳酸酐酶型同功酶（細(xì)胞漿內(nèi)，主要房水生成的碳酸酐酶） 杜噻酰胺 (Dorzolamide 2%，Trusopt 添素得） 降壓作用同0.5%噻嗎洛爾 不良反應(yīng)：結(jié)膜刺激，磺胺類過(guò)敏，口苦味，異味 布林佐胺（Brinzolamide 1%，Azopt 派立明） 降壓作用同0.5%噻嗎洛爾，更舒適（PH=7.6） 可能改善視網(wǎng)膜血供（ 碳酸酐酶活性 組織內(nèi)CO2 血供） 不良反應(yīng)：結(jié)膜刺激，磺胺類過(guò)敏，口苦味，異味,增加葡萄膜鞏膜途徑房水引流 （非壓力依賴性房水外流途徑）,前列腺素衍生物PGF2（FP受體） 睫狀肌金屬蛋白酶（MPP） 降解肌束間結(jié)締組織（膠原） 肌束間隙變寬，阻力減少 葡萄膜鞏膜途徑引流 強(qiáng)有力和持續(xù)的降眼壓作用 不受眼壓晝夜變化影響 未發(fā)現(xiàn)全身不良反應(yīng),前列腺素衍生物滴眼液,0.005%拉坦前列素 （ Latanoprost, Xalatan，適利達(dá)） 0.004%曲伏前列素（室溫保存） （ Travoprost, Travatan，蘇為坦） 0.03%貝美前列素 （室溫保存） （ Bimatoprost, Lumigan，盧美根） 0.15%優(yōu)諾前列素 （ Unoprostone, Rescula，瑞靈）,多中心比較研究 (盲評(píng) 45個(gè)中心 ),隨機(jī) OAG和OH患者 拉坦前列素 136例 貝美前列素 136例 曲伏前列素 138例 12周治療 三組降眼壓效果類似 不良反應(yīng)：結(jié)膜刺激，虹膜色素加深 睫毛粗長(zhǎng)多，瞼皮膚色素加深,優(yōu)諾前列素 Unoprostone 0.15%,Docosanoid衍生物 PG代謝產(chǎn)物, 每天二次 增加小梁途徑和葡萄膜鞏膜途徑房水外流 不激活前列腺素FP和EP受體 無(wú)PG的不良反應(yīng)，如色素增加 拮抗內(nèi)皮素，改善血流 視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)（類似神經(jīng)組織成分）,降眼壓藥物的聯(lián)合使用,聯(lián)合用藥目的是增強(qiáng)降眼壓效果 不同作用機(jī)制的藥物組合 最好是促進(jìn)房水引流+減少房水生成的藥物 合理增加次數(shù) 即在該藥允許的用藥次數(shù)前提下適當(dāng)增加給藥次數(shù) 同一作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用 不增強(qiáng)療效，反而更多的不良反應(yīng),散瞳劑和睫狀肌麻痹劑,作用于交感神經(jīng)藥： 通過(guò)興奮1腎上腺素受體起瞳孔開(kāi)大肌收縮而散大