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Msaastricht-共識解讀 三門縣人民醫(yī)院 黎宏章,概論,Warren和Marshall首次報道成功培養(yǎng)出幽門螺桿菌(H.pylori)-消化性潰瘍、慢性胃炎等相關(guān) 國際和國內(nèi)先后制定了若干共識意見(Delphi方法制定，步驟為：基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)撰寫相關(guān)陳述：對陳述進行無記名投票：投票結(jié)果行統(tǒng)計學(xué)處理，如同意人數(shù)超過2/3,則陳述接受作為共識。)： 第二次亞太共識 （2011年） 第二次世界胃腸病組織(WGO)發(fā)展中國家的共識 （2010年） 第四次Maastricht國際共識（2012年） 北美/歐洲兒童胃腸病、肝病和營養(yǎng)學(xué)會共識（2011年） 第四次中國共識即將發(fā)布,Hp感染根除適應(yīng)證,對于強烈推薦的根除治療適應(yīng)證，Maastricht共識和Maastricht 、共識保持一致： 消化性潰瘍 胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤 萎縮性胃炎 胃癌術(shù)后患者 胃癌患者的一級親屬 要求治療者 突出強化了根除H.pylori預(yù)防胃癌的問題。 Maastricht-共識中有關(guān)H.pylori感染與胃癌的陳述為：根除H.pylori有可能預(yù)防胃癌，最佳根除時間是癌前病變發(fā)生前。,Maastricht-共識指出，有強烈證據(jù)表明根除HP可降低胃癌發(fā)生的危險性。下列情況應(yīng)根除HP以預(yù)防胃癌： 胃癌患者的一級親屬； 已接受內(nèi)鏡下或經(jīng)手術(shù)胃次全切除者； 有癌變風(fēng)險的胃炎患者，如嚴重全胃炎、胃體為主的胃 炎或嚴重萎縮性胃炎； 服用抑酸劑超過1年者； 有胃癌高危環(huán)境因素者（大量吸煙、長期接觸粉塵 等）； Hp陽性并擔(dān)心發(fā)生胃癌者。,HP與疾病,HP與功能性消化不良 根除Hp可使部分 Hp陽性功能性消化不良患者的癥狀長期緩解，該療法優(yōu)于其他任何治療。 Hp可增加或減少胃酸分泌，這取決于胃內(nèi)炎癥的分布；成功根除Hp后，胃酸分泌可增加、減少或沒有變化。 根除Hp能夠緩解胃炎并完全或部分校正高酸或低酸狀態(tài)，但根除Hp后的胃酸分泌變化并未顯示有臨床意義。,Hp與胃食管反流病 Hp狀態(tài)對胃食管反流?。℅ERD）癥狀嚴重性、是否復(fù)發(fā)及療效無影響。根除Hp不會加重原本已存在的 GERD，也不會影響療效。 流行病學(xué)研究表明，Hp感染率與 GERD 嚴重性和食道腺癌發(fā)病率負相關(guān)。,Hp與腸化生 根除Hp有可能預(yù)防胃癌。越來越多的證據(jù)表明，根除Hp后的胃體功能可獲改善，但尚不能確定這是否因萎縮性胃炎逆轉(zhuǎn)所致。尚無證據(jù)表明根除Hp能逆轉(zhuǎn)腸化生。在慢性胃炎向胃癌進展的過程中，可能存在所謂的“不可逆轉(zhuǎn)點”，對于已經(jīng)超過該點的患者，根除Hp雖可延緩腸化生，但并不能徹底預(yù)防胃癌。,Hp與其他胃腸外疾病 研究顯示，Hp與不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜和維生素B12 缺乏相關(guān)。因此，共識建議應(yīng)對有上述疾病的患者進行Hp檢測和根除治療。 近來有不少Hp與偏頭痛、腦血管病、帕金森病等相關(guān)報告，但尚無證據(jù)顯示Hp與其他胃腸外疾病有因果關(guān)系，也暫無證據(jù)證實根除Hp對哮喘和過敏性疾病、肥胖及其相關(guān)疾病有保護作用，更不能確定根除Hp可引起或加重這些疾病。 然而，有證據(jù)表明，根除治療可改善Hp陽性患者的甲狀腺素和左旋多巴生物利用度。,HP與藥物,Hp與非類固醇類抗炎藥（NSAIDs）、阿司匹林 共識中增加了Hp與阿司匹林（包括小劑量阿司匹林）的相關(guān)內(nèi)容。Hp與服用NSAIDs和小劑量阿司匹林人群的胃十二指腸潰瘍發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)，根除Hp可減小這種風(fēng)險。 在初次和長期接受NSAIDs治療的患者中，檢測和根除Hp是有區(qū)別的。在NSAIDs治療前根除Hp確實有益。有消化性潰瘍病史者在初次服用NSAIDs前，必須接受Hp根除治療；但單獨根除Hp不能降低長期接受NSAIDs 治療患者的胃十二指腸潰瘍發(fā)生率，這些患者除了需要根除Hp外，還應(yīng)接受質(zhì)子泵抑制劑（PPI）持續(xù)治療。 有胃十二指腸潰瘍病史的阿司匹林（即便是小劑量）服用者必須檢測Hp，在成功根除Hp后，即使無胃黏膜保護治療，這些患者的消化性潰瘍出血發(fā)生率亦很低。,Hp與PPI 抑酸劑會影響胃炎類型和分布。Hp陽性患者長期接受PPI治療，與胃體為主的胃炎發(fā)生率升高相關(guān)，因為長期PPI治療可加速特殊腺體丟失，從而導(dǎo)致萎縮性胃炎。根除Hp可使這類患者的胃炎愈合，預(yù)防萎縮性胃炎。然而，尚無證據(jù)表明根除Hp可減小胃癌發(fā)生風(fēng)險。,Hp感染診斷,對于已服用PPI的患者，應(yīng)在停藥2W后再進行細菌培養(yǎng)、快速尿素酶試驗、UBT或SAT。如無法停藥，可考慮采用IgG血清學(xué)試驗。 判斷Hp是否根除，應(yīng)在治療結(jié)束后至少4周后進行，復(fù)查時推薦采用UBT或SAT，不建議采用IgG血清學(xué)檢測。,檢測方法,Maastricht-共識指出：經(jīng)過驗證采用單克隆抗體的糞便H.pylori抗原試驗，其準確性可與呼氣試驗媲美。 血清學(xué)檢測不能區(qū)分現(xiàn)癥感染和既往感染，準確性偏低，臨床應(yīng)用范圍非常有限，但適合作流行病學(xué)調(diào)查。 不進行內(nèi)鏡檢查時，共識一致推薦尿素呼氣試驗或糞便抗原試驗。,抗生素敏感性檢測,在克拉霉素耐藥率較高的地區(qū)，如果考慮用含有克拉霉素的標準三聯(lián)方案作為一線療法，則細菌培養(yǎng)和標準藥敏試驗很重要。當(dāng)患者準備接受第2次治療或治療失敗兩次時，所有地區(qū)均應(yīng)考慮行細菌培養(yǎng)和標準藥敏試驗。 如果不能行標準藥敏試驗，可直接采用活檢標本，通過分子試驗法檢測Hp及其對克拉霉素和（或）氟喹諾酮的耐藥性。,治療方案選擇,新共識修改的重點 H.pylori耐藥率上升，既往作為一線方案的標準三聯(lián)療法的根除率已低于或遠低于80%，而H.pylori感染作為感染性疾病，根除率應(yīng)高于90%。,影響推薦方案的因素,主要因素有：分子試驗法檢測Hp耐藥率高低、鉍劑(不少國家無鉍劑)和呋喃唑酮(發(fā)達國家無該藥)的可獲得性：利福布丁是否用于根除Hp(WG0和亞太共識推薦)。 中國Hp耐藥率高(克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、莫西沙星)，仍可獲得鉍劑和呋喃唑酮，不推薦利福布丁(二線抗結(jié)核藥，普遍應(yīng)用會導(dǎo)致耐藥結(jié)核菌菌株比例增加)。,方案,Maastricht-共識翻推薦兩種方案：標準三聯(lián)方案和鉍劑四聯(lián)方案并強調(diào)在克拉霉素耐藥率高于15%20%的地區(qū)，應(yīng)用含克拉霉素三聯(lián)方案前應(yīng)進行藥敏試驗，或不應(yīng)用克拉霉素。 隨著標準三聯(lián)方案根除率的下降，近年陸續(xù)出現(xiàn)了一些新的方案，包括序貫療法(sequentialtherapy)、伴同療法(concomitant therapv)和左氧氟沙星三聯(lián)方案(1evofloxacin triple therapv)。共有5種根除方案。,Maastricht-共識推薦這5種方案,5種根除方案, 標準三聯(lián)方案： 有2個方案： 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素+阿莫西林 PPI+克拉霉素+甲硝唑 由于方案中均包含克拉霉素，故在克拉霉素耐藥率高地區(qū)的應(yīng)用受到限制。我國報道的克拉霉素耐藥率為27%38%。,5種根除方案,鉍劑四聯(lián)方案： 經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案由鉍劑+PPI+四環(huán)素+甲硝唑組成。WGO共識中表明，兩種抗生素也可用克拉霉素+阿莫西林。事實上Maastricht-共識中鉍劑四聯(lián)方案也未強調(diào)限用四環(huán)素和甲硝唑。其他抗生素如呋喃唑酮、左氧氟沙星也有用于鉍劑四聯(lián)方案。 目前國外已有將鉍劑、四環(huán)素、甲硝唑置于同一膠囊中的制劑，以便于服用。這一制劑加PPI組成的10d四聯(lián)方案(經(jīng)典四聯(lián))在歐洲多中心大樣本研究中的根除率為按方案(PP)分析為93%，按意向治療(ITT)分析為80%，而作為對照的標準三聯(lián)方案7d根除率僅為70%和55%。 國內(nèi)研究也顯示,經(jīng)典四聯(lián)方案10d根除率為89.4% (ITT)和91.6%(PP)，作為對照的標準三聯(lián)方案7d的根除率為63.5%和65.1%(PP)。標準三聯(lián)方案加鉍劑療效可提高約10%14%。PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+鉍劑療程2周，較不加鉍劑的對照組療效提高15%20%。,5種根除方案,序貫療法： 經(jīng)典方案由兩個5d組成：前5d PPI+阿莫西林,后5d PPI+克拉霉素+甲硝唑。有薈萃分析表明，序貫療法的根除率(90%)高于標準三聯(lián)方案7d或10d的根除率，序貫療法可在一定程度上克服克拉霉素、甲硝唑耐藥，但這些研究主要在意大利進行。 Maastricht-共識推薦序貫療法作為供選擇的一線方案，但亞太共識則認為在亞洲目前的資料不足以推薦序貫療法。 我國多中心、大樣本研究顯示，經(jīng)典序貫療法PP分析的根除率為75.2%，而作為對照的標準三聯(lián)方案10d根除率為75.1%(P-0.528)，序貫療法未顯示優(yōu)勢。,5種根除方案,伴同療法： 將序貫療法中的3種抗生素和PPI合起來一起服用(不分先后)即伴同療法，因此后者是與前者相對應(yīng)的方案。事實上，伴同療法的出現(xiàn)早于序貫療法，不過早年稱為PPI加3種抗生素或不含鉍劑的四聯(lián)療法。薈萃分析表明，伴同療法的根除率與序貫療法基本相同，高于標準三聯(lián)方案，我國缺乏相關(guān)研究資料。,5種根除方案,左氧氟沙星三聯(lián)方案： 該方案的初衷是用左氧氟沙星替代高耐藥率的克拉霉素。以提高根除率。我國多中心、大樣本的研究顯示,左氧氟沙星三聯(lián)方案7d作為初次治療PP分析的根除率(83.0%，122/147)與標準三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林)7d(78.2%，111/142)相當(dāng)，療效不夠理想。,一線和二線方案的問題,劃分一、二線方案的依據(jù)是什么?通常保留作為二線應(yīng)用的理由是方案的費用高或不良反應(yīng)大。 事實上，推薦作為二線應(yīng)用的方案費用和不良反應(yīng)均不是理由。Maastricht-共識推薦,二線方案如無鉍劑,應(yīng)用PPI+阿莫西林+甲硝唑或PPI+四環(huán)素+甲硝唑。這兩種方案費用低，療效也低，理由似乎是一線治療中未曾用過。,Maastricht-共識推薦,克拉霉素高耐藥率地區(qū)二線方案為左氧氟沙星三聯(lián)方案,理由似乎也是一線治療中未曾用過。 如果不拘泥于一線、二線方案，則更確切的應(yīng)稱為初次治療(initialtherapv)和補救治療(rescue therapy)。 目前用于根除Hp的抗生素僅有6種，阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率較低(5%)，治療失敗后相對不易產(chǎn)生耐藥；而克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星已有較高或很高的耐藥率。治療失敗后易產(chǎn)生耐藥。理論上，兩種低耐藥率抗生素組合療效最好，一種高耐藥、一種低耐藥率的組合療效次之，兩種高耐藥率的組合療效最低。在初次治療和補救治療選擇抗生素時，要充分考慮細菌耐藥的問題。 目前我國四環(huán)素和呋喃唑酮的供應(yīng)很少，易耐藥的抗生素初次治療中應(yīng)用后，不宜再次應(yīng)用，如果再加上患者青霉素過敏，那么補救治療時就會無藥可選。,療程與療效的關(guān)系,Maastricht-共識指出從7d延長至10d或14d根除率提高5%。 早年的療程與療效關(guān)系的薈萃分析顯示，14d與7d相比，根除率增加約12%。（也有薈萃分析結(jié)果顯示，不僅10d與7d相比根除率無差異，14d與7d相比也無差異。） 大劑量PPI可增強三聯(lián)療法的療效。 標準三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林)合用鉍劑療程7d與14d的對比研究表明，2周根除率較1周高約14%(ITT分析93.7%對80.0%)；對克拉霉素敏感菌株感染1周和2周的根除率差異很小，但對克拉霉素耐藥菌株感染，則2周療程的根除率顯著高于1周。此結(jié)果提示，鉍劑四聯(lián)療法延長療程可提高療效，在一定程度上克服了克拉霉素耐藥，從而解決了克拉霉素高耐藥率地區(qū)應(yīng)用克拉霉素的問題。國際Hp研究的權(quán)威專家發(fā)表述評肯定了這一研究結(jié)果的意義。 另一些研究結(jié)果也提示，鉍劑四聯(lián)療法延長療程療效的提高似乎較標準三聯(lián)療法延長療程顯著。,中國應(yīng)該采用什么方案,基于上述證據(jù)，結(jié)合我國國情有必要對Maastricht-共識推薦的5個方案在我國應(yīng)用的可能性進行討論。 標準三聯(lián)方案： 應(yīng)淘汰或至少不適合在我國大多數(shù)地區(qū)使用圈。理由：我國克拉霉素耐藥率遠超15%20%閾值；根除率低于或遠低于80%，延長療程作用有限；四聯(lián)療法方案根除率更高。 序貫療法： 不應(yīng)采用。理由：在我國多中心、大樣本研究中未顯示優(yōu)勢：鉍劑四聯(lián)療法療效更可靠。 伴同療法： 不應(yīng)采用。理由：鉍劑替代一種抗生素可能更妥當(dāng)(減少不良反應(yīng)，補救治療時選擇抗生素有更多余地)：缺乏我國的資料。,左氧氟沙星三聯(lián)療法： 不應(yīng)采用。理由：我國左氧氟沙星耐藥率已接近或超過克拉霉素：臨床應(yīng)用根除率不理想：聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法可能提高療效。 鉍劑四聯(lián)療法： 無新的方案問世之前，應(yīng)作為我國根除Hp最主要或惟一方案。理由：我國有鉍劑，要充分利用鉍劑在根除Hp中的優(yōu)勢(Maastricht-共識強調(diào)，無鉍劑時再采用序貫療法或伴同療法)，與上述4種方案相比，根除率更高，鉍劑價廉、安全性較高。薈萃分析結(jié)果顯示，鉍劑四聯(lián)療法12周與不含鉍劑的方案相比，惟一有顯著差別的不良反應(yīng)是糞便呈黑色。,藥敏試驗的意義,主要有兩方面作用，第一是監(jiān)測各地區(qū)H pvfori的耐藥率，第二是指導(dǎo)個體治療。 Maastricht-共識認為兩次治療失敗后或一次治療失敗后因其他原因進行內(nèi)鏡檢查時應(yīng)進行藥敏試驗，這一共識的證據(jù)級別和推薦水平都是最低的(專家意見)。 亞太共識會議中藥敏試驗問題未達成共識(無陳述)，僅在共識報告結(jié)尾中提到，然而，在多數(shù)病例中抗生素藥敏試驗并不影響二線或三線的選擇”。 WG0共識將藥敏試驗作為良好的實踐要點，但共識中又提到在多數(shù)發(fā)展中國家采用內(nèi)鏡檢查是不現(xiàn)實的。不行內(nèi)鏡檢查無法進行藥敏試驗，顯示其共識中的觀點存在矛盾。臨床上缺乏用藥敏試驗結(jié)果指導(dǎo)個體治療與專家經(jīng)驗治療的對比研究。 藥敏試驗本身也存在一定的問題，如