EBM在腎移植中的應(yīng)用.ppt

循證醫(yī)學(xué)在腎移植中的應(yīng)用,1,循證醫(yī)學(xué)的定義 “慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用目前可獲取的最佳研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)師個(gè)人的專業(yè)技能和長期臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值觀和意愿，完美地將三者結(jié)合在一起，制定出具體的治療方案” 循證醫(yī)學(xué)的三個(gè)基本要素 最佳的臨床證據(jù) 個(gè)人的技能和經(jīng)驗(yàn) 患者的具體狀況,在循證醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下的循證醫(yī)學(xué)治療學(xué)，是以前瞻性、多中心、大樣本、隨機(jī)化、雙盲、對照臨床試驗(yàn)(randomizing control trial,RCT)、RCT的系統(tǒng)評價(jià)(systematic review,SR)和匯總分析(meta-analysis,MA)的結(jié)果，作為評價(jià)某種治療之有效性和安全性最可靠的“金指標(biāo)”。,據(jù)此對原有的治療方法或診斷手段重新加以評估，糾正和更新了以往不少模糊和錯(cuò)誤的觀點(diǎn)，也成為目前制定和各疾病的治療指南的主要依據(jù)。循證醫(yī)學(xué)將所得到的令人信服的證據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐，不僅對提高醫(yī)療質(zhì)量，而且將對整個(gè)臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生十分深遠(yuǎn)的影響。,循證醫(yī)學(xué)的主要內(nèi)容 制定醫(yī)學(xué)決策的技巧 確認(rèn)臨床上所面臨的重要問題和解決這些問題 所需的信息； 決策的過程、分析和評估； 成本效果分析。 獲取醫(yī)學(xué)信息的方法 應(yīng)用先進(jìn)的手段進(jìn)行主高效率的檢索； 充分利用最新的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和信息。,醫(yī)學(xué)信息可靠性的評估 醫(yī)學(xué)研究可靠性評估的指導(dǎo)原則； 應(yīng)用醫(yī)學(xué)研究結(jié)果的指導(dǎo)原則； 匯總分析的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。,循證醫(yī)學(xué)的歷史和發(fā)展 起源于20世紀(jì)90年代初 某些觀念和方法萌芽于數(shù)百年以前 法國革命后期歐洲 Louis對靜脈放血治療傷寒提出異議 中醫(yī)歷來提倡的、清朝蔚成風(fēng)氣的 “求證古代醫(yī)學(xué)典籍”的作法,循證醫(yī)學(xué)起源與RCT密切相關(guān) 17世紀(jì) 荷蘭 Halmant醫(yī)師 200500名發(fā)熱或胸膜炎患者 抽簽分為2組 放血療法 新療法 計(jì)數(shù)每組死亡數(shù)” 符合RCT基本特證： 患者類型 樣本量大小 隨機(jī)的方法 研究分組 以病死數(shù)為評價(jià)療效的觀察終點(diǎn),18世紀(jì) 英國醫(yī)師 Lind 遠(yuǎn)航水手的壞血病患者12例 分為6組，每組2例 其中一組：給予水果（桔子、檸檬） 恢復(fù) 其 余 組：蘋果酒、醋、海水 無改善 1950年 英國統(tǒng)計(jì)學(xué)家 Hill B 評估鏈霉素治療肺結(jié)核療效 鏈 霉 素（治療組） 臥床休息（對照組）,死亡率： 鏈霉素組 7% 對照組 27% 降低 74% 特點(diǎn)：設(shè)計(jì)簡單、客觀 以預(yù)后指標(biāo)（病死率）為觀察終點(diǎn) 采用雙盲方法 考慮到倫理問題 這是世界上首次形態(tài)俱全的RCT,20世紀(jì) 50年代80年 RCT研究 30年徘徊 許多RCT結(jié)果彼此矛盾 假陰性 原因：樣本量太小 20世紀(jì) 80年代以來 采用大樣本RCT 提供大量有價(jià)值的證據(jù),1992年 循證醫(yī)學(xué)工作組 (Evidencebased Medicine Working Group) 在美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）刊文 “循證醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)踐教育的新途徑” Sackeff D 教授創(chuàng)辦 “美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院雜志俱樂部” （ACP Journal Club） 1995年 美國醫(yī)學(xué)會和英國醫(yī)學(xué)雜志合作創(chuàng)辦 “循證醫(yī)學(xué)雜志” 1998年 循證醫(yī)學(xué)論文超過1000篇 1992年 英國牛津大學(xué)成立循證醫(yī)學(xué)中心 又名Cochrane中心,1993年 召開世界第一次循證醫(yī)學(xué)年會 9個(gè)國家 77名代表 建立Cochrane網(wǎng) 1996年 第4次年會 9個(gè)國家 412名代表參加 1996年 中國循證醫(yī)學(xué)中心建立（世界第15個(gè)中心） 設(shè)于華西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，衛(wèi)生部批準(zhǔn) 目前國際Cochrane網(wǎng)建立近50個(gè)專業(yè)協(xié)作組 腦卒中協(xié)作組（Cochrane Stroke Group） 成員 20個(gè)國家 90名協(xié)作者 發(fā)表腦卒中系統(tǒng)評價(jià)28個(gè),循證醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的區(qū)別 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)建立在臨床經(jīng)驗(yàn)、發(fā)病機(jī)制和病 理生理和藥理學(xué)知識的基礎(chǔ)上 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)解決臨床問題的方法是 根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識 閱讀教科書 請教專家 閱讀有關(guān)文獻(xiàn),循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為：為正確處理臨床問題，應(yīng) 仔細(xì)采集病史，進(jìn)行必要的體檢，為 診斷和治療的決定提供盡量多的客觀 證據(jù)。 在此基礎(chǔ)上的閱讀有關(guān)的原始文獻(xiàn)并進(jìn)行 評價(jià)，決定如何用于臨床 在循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)下的臨床實(shí)踐，將為 病人提供最佳的醫(yī)療服務(wù),臨床治療的決策,1.科學(xué)證據(jù) 1.臨床經(jīng)驗(yàn) 2.普遍患者數(shù)據(jù) 2.既往病者資料,隨機(jī)對照 以往臨床 研究 經(jīng)驗(yàn),決 策 個(gè)別患者,療效的判斷指標(biāo)： 終點(diǎn)選擇的重要性 傳統(tǒng)的治療決策模式,治療針對癥狀 (如：疼痛，發(fā)熱),治療針對生化指標(biāo) (如：血脂，血糖，血壓),治療選擇,預(yù)防發(fā)病或致死性事件 (如：死亡，心梗，中風(fēng)),使用“替代終點(diǎn)”的危險(xiǎn)性 鹽酸恩卡尼 室性早搏 猝死 正性肌力藥物 改善血流動力學(xué) 病死率 貝特類 膽固醇 非冠心病死亡 （氯貝特） 硝苯地平 血管造影損傷 心梗,現(xiàn)代的治療決策模式,治療癥狀 (如：疼痛，發(fā)熱) (對癥處理),治療生化指標(biāo) (如：血脂，血糖，血壓) (替代終點(diǎn)),治療選擇,預(yù)防發(fā)病或致死性事件 (如：死亡，心梗，中風(fēng)) (預(yù)后終點(diǎn)),藥物療效及安全性,同類藥物可有相似的有益作用,但不一定有相似的不良反應(yīng)特征 這一點(diǎn)對于需終身服用的藥物選擇尤為重要,療效證據(jù) 安全性證據(jù),臨床終點(diǎn)證據(jù),移植臨床醫(yī)學(xué)研究和實(shí)踐模式的轉(zhuǎn)變 80年代 舊模式 新模式 經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué) 循證醫(yī)學(xué) Evidencebased Medicine 循證移植學(xué),以經(jīng)驗(yàn)和推論為主要依據(jù),以國際性大型臨床試驗(yàn)為主要依據(jù),80年代以前的臨床實(shí)踐（舊模式） 以經(jīng)驗(yàn)和推論為依據(jù) 診斷經(jīng)驗(yàn) 治療經(jīng)驗(yàn) 用藥經(jīng)驗(yàn) 采用某些臨床指標(biāo)（不包括預(yù)后指標(biāo))和臨 床狀態(tài)為觀察終點(diǎn) 例如：血壓、尿量、尿蛋白、血色素 血生化指標(biāo)（Cr、Bun、ALT、TBIL等） 排斥反應(yīng)發(fā)生率 免疫抑制劑用量, 研究方法：研究藥物或治療措施對于上述終點(diǎn) 的影響或作用，由此推論其對疾病的治療作用。 實(shí)施方法：只需一個(gè)或數(shù)個(gè)醫(yī)學(xué)中心； 入選數(shù)十至數(shù)百例病人； 歷時(shí)數(shù)周或數(shù)月。 例如 評價(jià)CsA預(yù)防移植物排斥反應(yīng)的療效， 只需證明以下事實(shí)： 可有效降低排斥反應(yīng)發(fā)生率 提高人/腎存活率 對重要臟器無顯著毒性，大多數(shù)病人能 夠耐受 得出結(jié)論：安全有效，推廣使用？,現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)模式（新模式） 主要關(guān)注和評價(jià)的是一些預(yù)后指標(biāo) 遠(yuǎn)期存活率及總死亡率 心腦血管重要事件（心梗、腦卒中、高血壓、A硬化） 其他不良事件（感染、肝功能異常、牙齦增生、腫瘤、 對生活質(zhì)量影響 高脂血癥、血象異常等） 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)（效/價(jià)比） 指導(dǎo)廣大臨床醫(yī)師的醫(yī)療實(shí)踐 重新評價(jià)了CsA等藥物和療法（微乳化、MO2AT 試驗(yàn)和FK506、MMF、RaPa等國際多中心 臨床實(shí)驗(yàn)） 改寫了器官移植工作中免疫抑制劑的應(yīng)用指南 指導(dǎo)臨床醫(yī)生根據(jù)臨床工作中遇到的具體問題有 效地尋找文獻(xiàn)，用最佳的現(xiàn)有證據(jù)給予病人 最佳的處理,指導(dǎo)新藥的研制 山地明新山地明 ALG、ATGOKT3、OKT4舒萊、 噻尼哌新型多抗 CsA、FK（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）RaPa（與mTOR結(jié) 合阻斷T細(xì)胞分裂） 為醫(yī)療衛(wèi)生主管部門制訂政策法規(guī)提供重要依據(jù)和可靠材料 移植基本藥物目錄 基本治療方案 防病舉措,環(huán)孢素A的開發(fā)、應(yīng)用和國際多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn) 上個(gè)世紀(jì)80年代山地明問世，進(jìn)入環(huán)孢素時(shí)代 腎移植1年存活率 50%80%以上 存在問題吸收差 生物利用度低 使用不方便 至90年代初NOVARTIS開發(fā)了微乳化的環(huán)孢素A新山地明（NEORAL）,Tmax快，Cmax高 AUC曲線下面積大 提示：吸收好 生物利用度高 考慮到CsA的肝腎毒性等問題 歐美開始了早期大規(guī)模的臨床研究， 進(jìn)行了環(huán)孢素濃度監(jiān)測C0測定。 經(jīng)國際多中心臨床驗(yàn)證，提出了CsA谷 值濃度的范圍即CsA治療窗。 大大減少了藥物性肝腎功能損害的發(fā)生率。,新問題 谷值濃度不能體現(xiàn)免疫抑制效果。 治療窗濃度范圍內(nèi) 排斥反應(yīng)C2可能過低 免疫過度C2可能過高 肝腎功能損害等毒性反應(yīng) 2002年諾華公司組織了10個(gè)國家30 個(gè)移植中心參加的MO2ART試驗(yàn) 認(rèn)為C0監(jiān)測不能充分體現(xiàn)微乳化新山地明制劑的高生物利用度，也不能準(zhǔn)確反應(yīng)個(gè)體的 藥物暴露量。,藥代動力學(xué)顯示： 新山地明的吸收主要在服藥后的四小時(shí)。 C0-4 的早期吸收相是個(gè)體間變異最大的時(shí)間。 吸收峰值（達(dá)峰時(shí)間）在服藥后1.52.5h。 據(jù)此推測新山地明血濃度約在服藥后2小時(shí)達(dá) 到高峰最大免疫抑制效果出現(xiàn)時(shí)間 推薦目標(biāo)濃度 M1 16002000ng/ml M2 14001600ng/ml M3 12001400ng/ml M46 10001200ng/ml M712 8001000ng/ml,試驗(yàn)結(jié)果： 排斥反應(yīng)發(fā)生率 肝腎毒性及PTDM等副作用 36.5%的病人新山地明用量，費(fèi)用 充分發(fā)揮了CsA的療效 充分降低了CsA的毒副作用,硫唑嘌呤時(shí)代上個(gè)世紀(jì)60年代 環(huán)孢素時(shí)代上個(gè)世紀(jì)80年代 目前我們?nèi)蕴幱诃h(huán)孢素時(shí)代 環(huán)孢素是一個(gè)完美的免疫抑制劑嗎？ 回答：NO 國外和國內(nèi)近年來許多回顧性研究表明： 隨著移植后存活時(shí)間的延長，CsA、FK這類鈣調(diào)磷酸酶抑制劑對移植物的毒性逐漸顯現(xiàn)。,表現(xiàn)為： 小動脈病變痙攣、內(nèi)膜增生、纖維化 管腔狹窄 間質(zhì)纖維化 高血壓、高血脂、糖尿病 均為導(dǎo)致移植腎慢性失功的非免疫性原因 發(fā)生時(shí)間：移植后13年 影響移植物的長期存活 影響患者的生活質(zhì)量,羅氏公司2002年在全球范圍內(nèi)進(jìn)行了 爬行肌酐患者撤除環(huán)孢素A，應(yīng)用驍悉的臨 床研究。 方案：MMF+Pred 初步結(jié)果表明： 約50%70%腎功能得到改善或穩(wěn)定。 急性排斥反應(yīng)發(fā)生率未增加。 部分患者的高血壓、高血糖、高血脂、牙 齦增生得到改善。 但也有部分出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和血象。 感染的風(fēng)險(xiǎn)有可能增加。 注意：避免片面的使用“替代終點(diǎn)” 感染的風(fēng)險(xiǎn)慢性失功,關(guān)于腎移植的適應(yīng)癥 廣義的角度：所有慢性腎功能不全，發(fā) 展至尿毒癥階段。 國外一項(xiàng)多中心研究結(jié)果表明： 抗腎小球基底膜腎炎 膜增殖型腎小球腎炎 IgA腎病 若病變處于活動階段，抗體滴度水平高， 早期移植效果尚可，但遠(yuǎn)期效果不佳，大多1 年左右發(fā)生移植腎腎炎。 目前認(rèn)為：上述類型的腎炎須經(jīng)術(shù)前處理，必要時(shí)切除原發(fā)病腎。,關(guān)于手術(shù)時(shí)機(jī) 術(shù)前“充分透析”何為充