中藥中試研究的技術(shù)指導(dǎo)原則.ppt

主 講 人：馬秀璟 講習(xí)組成員：周躍華、金芳,中藥、天然藥物中試研究 技術(shù)指導(dǎo)原則,藥品審評中心 2005.7,2,一、起草背景及指導(dǎo)思想 二、整體結(jié)構(gòu) 三、主要內(nèi)容 四、有關(guān)問題的說明 五、結(jié)語,3,一、起草背景 藥品管理法和藥品注冊管理辦法的實施 中試研究的重要性 中試研究的現(xiàn)實,4,一、起草背景 無系統(tǒng)的中試研究指導(dǎo)原則 中試研究中存在的問題較多 申報資料中存在的問題,5,一、起草背景,1990年衛(wèi)生部藥政局發(fā)布了中藥新藥研究指南，要求：“對確定工藝后，應(yīng)有三批以上的中試結(jié)果，從其各項質(zhì)量指標(biāo)上來反映此工藝的穩(wěn)定性和成熟程度”。 1999年國家藥監(jiān)局發(fā)布了中藥新藥研究的技術(shù)要求，對中試研究的定義、目的、意義及中試規(guī)模、批次、成品質(zhì)量檢測提出了要求。,6,中試研究中存在的問題,中試工藝研究不夠 中試工藝參數(shù)確定有誤差 不進行中試或者流于形式 有關(guān)數(shù)據(jù)的積累和綜合分析不夠 大生產(chǎn)難以實施,7,中試研究資料中存在的問題,通過對200個品種分析，發(fā)現(xiàn)的主要問題： 未提供中試數(shù)據(jù) 中試規(guī)模小、批次不足 成品率低 數(shù)據(jù)不全，主要缺少中間體、輔料量及中間體的檢測數(shù)據(jù)等。,8,一、指導(dǎo)思想,明確中試研究的意義 強調(diào)中試研究的目的 指導(dǎo)和規(guī)范中試研究 體現(xiàn)一般原則和具體問題具體分析 順利實施生產(chǎn),9,二、整體結(jié)構(gòu),一、概述 二、基本內(nèi)容 （一）中試研究的作用 （二）中試研究的有關(guān)問題 1、規(guī)模與批次 2、質(zhì)量控制,10,三、主要內(nèi)容,11,（一）概述1,明確了中藥、天然藥物中試研究的概念 中藥、天然藥物中試研究是指在實驗室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條件進行工藝放大研究的過程。 中試研究是小型生產(chǎn)模擬和放大試驗。 目的：實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并使樣品質(zhì)量相對穩(wěn)定、可控。,12,（一）概述2,強調(diào)了中試研究的重要意義 中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善 是保證工藝達到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié) 直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。,13,根據(jù)中試研究結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 為大生產(chǎn)設(shè)備選型提供依據(jù)。 根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)核算等。 中試研究是實驗室向工業(yè)化生產(chǎn)過渡的“橋梁”,中試研究的意義,14,通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案) 。 在模擬的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。 產(chǎn)品的原材料等技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)問題。,中試研究要實現(xiàn)的目標(biāo),15,（一）概述3,本技術(shù)指導(dǎo)原則的作用 為中試研究規(guī)模、批次、樣品質(zhì)量、中試場地、設(shè)備等相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指導(dǎo)。,16,工藝路線已確定。 小試的工藝考察已完成，工藝過程及工藝參數(shù)已確定。 如： 提?。〞r間、方法、溶劑）、分離純化、濃縮（方法、溫度）、中間體和成品的質(zhì)量控制等。 小試工藝基本可行、穩(wěn)定。 原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法已建立。 成熟的小試是進行中試的最主要的基礎(chǔ),進行中試研究的前提條件,17,（二）基本內(nèi)容,1、中試研究的作用 為保證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究結(jié)果的可靠，所用樣品都應(yīng)經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。 通過中試研究，可發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動保護、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問題，以減少藥品研發(fā)的風(fēng)險。 修訂、完善制備工藝及工藝參數(shù),18,有關(guān)說明,“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂”：是指在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前期研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)中試樣品的檢測結(jié)果最終確定。 制訂過程中對上述內(nèi)容的有關(guān)討論,19,（二）基本內(nèi)容,2、中試研究的有關(guān)問題 中試研究設(shè)備與生產(chǎn)設(shè)備的技術(shù)參數(shù)應(yīng)基本相符。 中試樣品如用于臨床研究，應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件的車間制備。 有關(guān)說明：設(shè)備、場地,20,（二）基本內(nèi)容,2、中試研究的有關(guān)問題 由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設(shè)備、生產(chǎn)車間條件、輔料、包裝等都有很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑型，特別要考慮如何適應(yīng)生產(chǎn)的特點開展工作。 （1）規(guī)模與批次 （2）質(zhì)量控制,21,中試研究的規(guī)模,一般原則： 中試研究的投料量為制劑處方量(以制成1000個制劑單位計算)的10倍以上。 為什么這樣定? 1000個制劑單位：制劑單位為“粒、片、貼、克、毫升”等。,22,中試研究的規(guī)模,不同劑型和工藝應(yīng)有所區(qū)別: 適當(dāng)擴大中試規(guī)模 裝量大于或等于100ml的液體制劑 適當(dāng)降低中試研究投料量 1、有效成分、有效部位為原料 2、 以全生藥粉入藥的制劑等 均要達到中試研究的目的；半成品率、成品率應(yīng)相對穩(wěn)定,23,中試研究的批次,一般要求 申報臨床研究時，應(yīng)提供至少1批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。 中試研究一般需經(jīng)過多批次試驗，以達到工藝穩(wěn)定的目的。 關(guān)于“至少1批穩(wěn)定的中試數(shù)據(jù)”和對批次的討論,24,中試研究規(guī)模與批次,補充申請 變更藥品規(guī)格的補充申請一般不需提供中試研究資料，但改變輔料的除外。 對上述內(nèi)容的理解及說明 改變裝量規(guī)格的一般不提供中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，多數(shù)補充申請需要提供。 舉例：增加裝量規(guī)格、有糖型顆粒改為無糖型顆粒、糖衣片改為薄膜衣片等 。,25,中試研究的質(zhì)量控制,中試研究過程中應(yīng)考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測數(shù)據(jù)，注意建立中間體的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 半成品和成品的質(zhì)量檢查 與含量測定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材及中試樣品含量測定數(shù)據(jù)，并計算轉(zhuǎn)移率。 對上述內(nèi)容的理解和討論,26,中試研究關(guān)注的問題,關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察 工藝與設(shè)備的適應(yīng)性考察 過程中的質(zhì)量控制 生產(chǎn)可行性和成本核算 申報資料的整理,27,成分復(fù)雜，工藝復(fù)雜。一般以中藥材為起始原料，除少數(shù)情況直接使用藥材粉末外,一般藥材都需要經(jīng)過提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型的工藝過程。 劑型不同，工藝研究過程中的關(guān)鍵控制點不同。 例：顆粒劑、口服液、注射液,中藥制備工藝的特點,28,原藥材、輔料要符合要求 藥材、輔料有無法定標(biāo)準(zhǔn) 注意藥材品種 依法檢驗、自建檢測方法及結(jié)果是否符合要求,主要考察內(nèi)容,29,關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察 以小試結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合設(shè)備，進行工藝優(yōu)化，不同工藝，質(zhì)控點不同。 提取工藝：浸膏得量/率、有效成分/指標(biāo)成分含量 分離、純化工藝：如醇沉工藝：醇沉濃度、藥液的相對密度、溫度、攪拌速度、靜置時間等，使用有機溶劑：安全性、防爆措施、環(huán)保等 濃縮、干燥工藝：方法、 溫度、時間等 成型工藝：方法、輔料等,30,關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察 例：顆粒劑：水提、醇提 提取：藥材粉碎度、溶劑量、提取次數(shù)、溫度、壓力等 分離、純化：濾過速度、醇沉 濃縮：溫度、浸膏的相對密度、浸膏量 制粒成型：制粒時輔料用量、制粒方法、攪拌速度和時間、制粒篩目 干燥：干燥溫度和時間,31,設(shè)備及其性能的適應(yīng)性,實驗室用設(shè)備和中試生產(chǎn)設(shè)備的原理可能不同，但中試生產(chǎn)和大生產(chǎn)設(shè)備的原理應(yīng)一致，與設(shè)備的技術(shù)參數(shù)基本相符 。 例：1、揮發(fā)油的提取和包合設(shè)備小試和中試不同。 2、原回流提取、濃縮分步進行，現(xiàn)為熱回流抽提-濃縮機組引起的改變。,32,工藝參數(shù)改變：程度、原因等 質(zhì)量改變： 關(guān)注中試工藝和小試工藝的異同，同時應(yīng)關(guān)注變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。,小試、中試工藝參數(shù)和質(zhì)量的比較,33,提供的資料簡單甚至有誤缺乏評價的客觀基礎(chǔ)，導(dǎo)致發(fā)補，延誤注冊進程。 一般要求提供的內(nèi)容： 批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率、可測成分轉(zhuǎn)移率、半成品和成品的質(zhì)量控制和檢測數(shù)據(jù)等。,資料整理,34,例,35,例：,36,例：,37,例：,38,四、有關(guān)問題的說明,39,臨床試驗用樣品的生產(chǎn)車間必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件 中試研究數(shù)據(jù)和實驗室研究數(shù)據(jù)的比較,互聯(lián)網(wǎng)征求意見和長春座談會意見,40,相似點： 中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善，是保證制劑【制法】達到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。 供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究用樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。 規(guī)模：制劑處方量的10倍以上。 質(zhì)量控制,與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較,41,不同點： 增加了中試研究的定義 供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的樣品 增加了對工藝可行性、勞動保護、生產(chǎn)成本等關(guān)注。 增加了對中試設(shè)備和對臨床研究用樣品生產(chǎn)場地的要求。,與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較,42,不同點： 提出了對中試規(guī)模的一般原則，并關(guān)注一些劑型的特殊性。 強調(diào)了需要經(jīng)過多批次試驗，