第二章藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇-3.ppt

（一）理想工藝路線的特點(diǎn)： 化學(xué)合成途徑簡潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短； 所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)； 中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作； 反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如安全、無毒；,第三節(jié) 藥物合成工藝路線的評價與選擇 一、藥物合成工藝路線的評價標(biāo)準(zhǔn),設(shè)備條件要求不苛刻； “三廢”少且易于治理； 操作簡便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； 收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。,（二）實(shí)例分析,非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。,（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：,第3條路線,（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：,（2）以異丁基苯為原料直接形成c-c鍵，共有7條路線 ：,（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：,（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑：,（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原 料 ：,六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個化合物都是以它為原料合成的。,從原料來源和化學(xué)反應(yīng)來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯(2-101)直接形成碳-碳鍵的第3條路線最為簡潔。 從原輔材料、產(chǎn)率、設(shè)備條件等諸因素衡量，以異丁基苯乙酮(2-100)為原料的第3條路線被確認(rèn)為工業(yè)化路線。 總之，在評價和選擇藥物工藝路線時，尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問題。,通過文獻(xiàn)調(diào)研可以找到關(guān)于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點(diǎn)。至于哪條路線可以發(fā)展成為適于工業(yè)生產(chǎn)的工藝路線，則必須通過深入細(xì)致的綜合比較和論證，選擇出最為合理的合成路線，并制定出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案。 當(dāng)然如果未能找到現(xiàn)成的合成路線或雖有但不夠理想時，則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。 在綜合藥物合成領(lǐng)域大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)出評價合成路線的基本原則，對于合成路線的評價與選擇有一定的指導(dǎo)意義。,二、藥物合成工藝路線的選擇,（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇 ： 在化學(xué)合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學(xué)反應(yīng)組成，因此首先要了解化學(xué)反應(yīng)的類型。 例如向芳環(huán)上引入醛基（或稱芳環(huán)甲?；?，下列化學(xué)反應(yīng)可能被采用： （1）gattermann 反應(yīng) （2）gattermann-koch反應(yīng),（3）friedel-crafts反應(yīng) 甲酰氯為?；瘎?，在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。 （4）二氯甲基醚類作甲?；噭?，進(jìn)行friedel-crafts反應(yīng)，收率約在60%左右。 （5） vilsmeier反應(yīng)，收率70%80%。,（6）應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%35%；這是由于所得產(chǎn)物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。 （7）應(yīng)用duff反應(yīng)在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ弧?在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團(tuán)，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團(tuán)也可有不同的方法。 同時上述實(shí)例還可能存在兩種不同的反應(yīng)類型，即“平頂型” 反應(yīng)和“尖頂型”反應(yīng)。 對于尖頂型反應(yīng)來說，反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應(yīng)增多；尖頂型反應(yīng)往往與安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等密切相關(guān)。,如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應(yīng)時間需20 h以上，副反應(yīng)多、收率低、產(chǎn)品又易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”類型反應(yīng)，工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異也不至于嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，可減輕操作人員的勞動強(qiáng)度。 例（7）應(yīng)用duff反應(yīng)合成香蘭醛，這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一，反應(yīng)條件易于控制，這是一個“平頂型”反應(yīng)的例子。,因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時，還必須作必要的實(shí)際考察，有時還需要設(shè)計(jì)極端性或破壞性實(shí)驗(yàn)，以闡明化學(xué)反應(yīng)類型到底屬于“平頂型”還是屬于“尖頂型”，為工藝設(shè)備設(shè)計(jì)積累必要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。 當(dāng)然這個原則不是一成不變的，對于“尖頂型”反應(yīng)，在工業(yè)生產(chǎn)上可通過精密自動控制予以實(shí)現(xiàn)。例（2）gattermann-koch反應(yīng)，屬“尖頂型”反應(yīng)類型，且應(yīng)用劇毒原料，設(shè)備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動控制，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用。 氯霉素的生產(chǎn)工藝中，對硝基乙苯催化氧化制備對硝基苯乙酮的反應(yīng)也屬于“尖頂型”反應(yīng)，也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn)。,（二）合成步驟和總收率 ： 理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少，操作簡便，設(shè)備要求低，各步收率較高等特點(diǎn)。了解反應(yīng)步驟數(shù)量和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。這里有“直線方式”和“匯聚方式”兩種主要的裝配方式。 在“直線方式”（linear synthesis 或 sequential approach）中，一個由a、b、c、j等單元組成的產(chǎn)物，從a單元開始，然后加上b，在所得的產(chǎn)物a-b上再加上c，如此下去，直到完成。,由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100 %，總收率又是各步收率的連乘積，對于反應(yīng)步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料a。當(dāng)a接上分子量相似的b得到產(chǎn)物a-b時，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當(dāng)a-b-c-d的分子量變得比要接上的e、f、g大得多時，產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產(chǎn)品得量非常少。 另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個單元的加入，產(chǎn)物aj將會變得愈來愈珍貴。 因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方式”（convergent synthesis或 parallel approach）。,先以直線方式分別構(gòu)成a-b-c，d-e-f，g-h-i-j等各個單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。采用這一策略就有可能分別積累相當(dāng)數(shù)量的a-b-c，d-e-f等等單元；當(dāng)把重量大約相等的兩個單元接起來時，可望獲得良好收率。 匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點(diǎn)是：即使偶然損失一個批號的中間體，比如a-b-c單元，也不至于對整個路線造成災(zāi)難性損失。,在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。 同時把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟(jì)效益也最好。 假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率 ，經(jīng)過9步直線式路線，總收率為(0.90)9 100% = 38.74% 。 如采用如下的匯聚式路線僅有5步連續(xù)反應(yīng)，總收率為(0.90)5100% = 59.05%。,例如，新一代磺酰脲類降糖藥格列美脲的合成,（三）原輔材料供應(yīng) ： 沒有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn)。因此，選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。 所謂利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和官能團(tuán)的利用程度；與原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)有關(guān)。為此，必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質(zhì)、相類似反應(yīng)的收率、操作難易以及市場來源和價格等。 有些原輔材料一時得不到供應(yīng)，則需要考慮自行生產(chǎn)，同時要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格、貯存和運(yùn)輸?shù)取?對于準(zhǔn)備選用的合成路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價，算出單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量），進(jìn)而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。 例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案。 （1）以鞣酸為原料 鞣酸（單寧酸，tannic acid）是中藥五倍子的主要成分，五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡便，價格便宜。,鞣酸水解制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達(dá)95%以上。由它經(jīng)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產(chǎn)物，收率76%。,（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質(zhì)素水解產(chǎn)物木質(zhì)磺酸鈉，經(jīng)氧化可得（2-112）。木質(zhì)磺酸鈉是個資源豐富、價格便宜的原料，值得在化學(xué)制藥工業(yè)中加以利用。 （2-112）的另一個來源途徑是化學(xué)合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經(jīng)愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經(jīng)溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應(yīng)的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是一條反應(yīng)步驟最短，收率高的合成路線。,（四）原輔材料更換和合成步驟改變 對于相同的合成路線或同一個化學(xué)反應(yīng)，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，但收率、勞動生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會有很大的差別。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競爭的重要內(nèi)容。不僅是為了獲得高收率和提高競爭力，而且有利于將排出廢物減少到最低限度，消除污染，保護(hù)環(huán)境。 下面以實(shí)例說明更換原輔材料或改變合成步驟的意義。,噁唑法合成維生素b6（vitamin b6，2-115）,周后元等的改進(jìn),奈福泮（鎮(zhèn)痛醚，nefopam，fenazoxine，2-122）,鹽酸丁咯地爾（buflomedil hydrochloride，2-125）,在合成步驟改變中，若一個反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反應(yīng)影響不大時，可將兩步或幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一個反應(yīng)罐中進(jìn)行，習(xí)稱“一勺燴”或“一鍋合成”（one pot preparation ）。進(jìn)行“一勺燴”操作，必須首先弄清楚各步反應(yīng)的反應(yīng)歷程和工藝條件，進(jìn)而了解對反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行控制的手段、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對后處理的影響，以及前后各步反應(yīng)的溶劑、ph、副產(chǎn)物間的相互干擾和影響。 在“一勺燴”工藝中，由于缺乏中間體的監(jiān)控，制得的