生化制品技術第一章.ppt

,生化制品技術,生物制藥工藝學,第一章 生物藥物概論 Introduction of Biopharmaceutics,1藥物 Medicine(remedy) 用于預防、治療或診斷疾病或調(diào)節(jié)機體生理功能、促進機體康復保健的物質(zhì)，有4大類：預防藥、治療藥、診斷藥和康復保健藥。 2藥品 Drug 直接用于臨床的藥物產(chǎn)品，是特殊商品。 藥品應規(guī)定有適應癥、用法與用量和療程，說明毒副反應。還要有使用有效期，過期藥品不準使用。,生物藥物 Biopharmaceutics,是以生物體、生物組織、細胞或其成份為原料（包括組織、細胞、細胞器、細胞成分、代謝、排泄物）綜合應用生物學、物理化學與現(xiàn)代藥學的原理與方法加工制成的一大類用于預防、診斷、治療和康復保健的制品。,生物制品（Biological Products）,生物制品是以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為原料，應用傳統(tǒng)技術或現(xiàn)代生物技術制成，用于人類疾病的預防、治療和診斷。 人用生物制品包括：細菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶、體內(nèi)及體外診斷制品，以及其他生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。,生物是奧妙的,現(xiàn)代生物藥物分四大類：,（1）基因重組多肽、蛋白類治療劑（又稱基因工程藥物）即應用重組DNA技術（包括基因工程技術和蛋白質(zhì)工程技術）制造的重組多肽、蛋白質(zhì)類藥物和疫苗、單克隆抗體與細胞因子等； （2）基因藥物：以基因物質(zhì)（DNA或RNA）為基礎，研究而成的基因治療劑、基因疫苗、反義藥物和核酶等。 一般把采用DNA重組技術或單克隆抗體技術或其他生物技術制造的蛋白質(zhì)、抗體或核酸類藥物統(tǒng)稱為生物技術藥物(biotech drug)，在我國又統(tǒng)稱為生物制品。,（3）天然生物藥物 來自動物、植物、微生物和海洋生物的天然產(chǎn)物，包括天然生化藥物（biochemical medicine）、微生物藥物（microbial medicine）、海洋藥物（marine medicine）。,（4）合成或半合成生物藥物 以天然生物藥物為分子母體，經(jīng)化學或生物學方法修飾改構(gòu)合成的生物藥物。 如四氫葉酸、GSH、前列腺素、雄性激素、雌性激素和半合成抗生素（甲氧西林、氨芐青霉素）以及PEG-腺甘脫氧酶等。,第一節(jié) 生物藥物的研究范圍,一、生物藥物的發(fā)展簡史 1. 傳統(tǒng)生物制藥技術階段 （Traditional biopharmaceutics）指從生物材料粗加工制成粗制劑階段。 （1）公元4世紀葛洪肘后備良方 海藻酒治癭?。ǖ胤叫约谞钕倌[） （2）公元631682，孫思邈 羊肝（VtA）治“雀目” （3）神農(nóng)，用蟾酥治療創(chuàng)傷、羚羊角治中風、 雞內(nèi)金治遺尿及消食健胃等 （4）11世紀 沈括 秋石治類固醇缺乏癥 （5）明 李時珍本草綱目,2. 近代生物制藥發(fā)展階段 （Recent Biopharmaceutics）,（1）臟器制藥與微生物制藥時期 20世紀20年代：胰島素、甲狀腺素、Vit C 20世紀40年代：青霉素（Fleming） 20世紀50年代：皮質(zhì)激素、垂體激素 20世紀60年代：酶制劑、維生素 （2）生化制藥工業(yè)時代 60年代后，生物分離工程技術 與設備廣泛應用。生化產(chǎn)品達 600多種。,60年代以來，從生物體內(nèi)分離純化酶制劑的技術日趨成熟，酶類藥物得到廣泛應用。 70年代開始研究應用植物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)植物藥物。 1983年，日本首先實現(xiàn)了紫草細胞培養(yǎng)工業(yè)化生產(chǎn)紫草素。80年代，人們開始認識到微生物除了能生產(chǎn)抗生素外，還能產(chǎn)生酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)和作用于神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、抗組胺、消炎的藥物。,3. 現(xiàn)代生物制藥階段 （Modern Biopharmaceutics）,特點是以基因工程為主導，包括細胞工程、發(fā)酵工程、酶工程和組織工程為技術基礎。 1982.10重組Ins上市，迄今已有 166多種生物技術藥物投放市場， 369種進入三期臨床，760多種進 入I-II期，2600多種處于臨床前 研究。,二、生物制藥工藝學的內(nèi)容 生物制藥工藝學 Biopharmaceutical process,1生化制藥與微生物制藥工藝； 2生物技術藥物與生物制品制造工藝； 3相關生物醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)工藝。 課程含三大部分內(nèi)容： （1）基礎篇：生物制藥工藝技術基礎； （2）技術篇：生物分離工程技術； （3）品種篇：重要生物藥物制造工藝。,生物制藥工藝學參考書,1. 吳梧桐：中國藥科大學 生物制藥工藝學第二版 實用生物制藥學 現(xiàn)代生化藥學,2熊宗貴：沈陽藥科大學，微生物藥物研究 生物技術制藥，高等教育出版社，1999 3褚志義：上海醫(yī)科大學，教授，生物合成藥物 生物合成藥物學，化學工業(yè)出版社，2000.,4馬清鈞：軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所 生物技術藥物，中國醫(yī)藥科技出版社,“人重組白細胞介素- 2 ”,1994 年6月獲得國 家一類新藥證書和試生 產(chǎn)文號.曾獲得全國科 技大會重大成果獎及國 家科技進步一等獎，并 多次獲得軍隊科技進步 二等獎和三等獎。,5陳代杰：上海醫(yī)藥工業(yè)研究院研究員 微生物藥物學，華東理工大學出版社 6王軍志：中國藥品生物制品檢定所副所長生物技術藥物研究開發(fā)和質(zhì)量控制，科學出版社，2002年,雜志 1 中國抗生素雜志 2 藥物生物技術 3 生物工程學報 4 中國生化藥物雜志 5 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,第二節(jié) 生物藥物的性質(zhì)與類別,一、生物藥物的特性 （Characterization of Biopharmaceutics） （一）藥理學(pharmacology)特性： 1、活性強: 體內(nèi)存在的天然活性物質(zhì)。 2、治療針對性強,基于生理生化機制。 3、毒副作用一般較少，營養(yǎng)價值高。 4、可能具免疫原性或產(chǎn)生過敏反應。,(二)、理化特性： 1. 含量低、雜質(zhì)多、工藝復雜、收率低、技術要求高；如胰腺中胰島素含量為0.002%，胰酶 0.004%。生長激素抑制素(Somatostatin)在十萬只羊的下丘腦中才含有l(wèi) mg。 2. 組成結(jié)構(gòu)復雜，具嚴格空間結(jié)構(gòu)，才有生物活性。對多種物理、化學、生物學因素不穩(wěn)定。 3. 生物材料易染菌、腐敗 4. 活性高，有效劑量小，對制品的有效性，安全性要嚴格要求（包括標準品的制訂）。 GMP (good manufacturing practice)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品規(guī)范,二、生物藥物的分類,（一）天然生物藥物 1微生物藥物microbial medicine （1）抗生素 （2）酶抑制劑 （3）免疫抑制劑,抗生素類藥物： -內(nèi)酰胺類抗生素 ：青霉素、頭孢菌素 氨基糖苷類抗生素：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、春日霉素等 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素、麥迪霉素、阿奇霉素等。 四環(huán)類抗生素 ：四環(huán)素、金霉素、土霉素等 多肽類抗生素有：多粘菌素、放線菌素、桿菌肽等 ； 多烯類抗生素有：制霉菌素、兩性霉素B、萬古霉素等 ； 苯烴基胺類抗生素：氯霉素、甲砜氯霉素 蒽環(huán)類抗生素有 :氯紅霉素、阿霉素、正定霉素等 環(huán)橋類抗生素：利福霉素、利福平等 其他：磷霉素、創(chuàng)新霉素等,微生物藥物microbial medicine,維生素類藥物： VtB2、 VtB12 、 VtB12、 氨基酸類藥物 核苷酸類藥物 酶和輔酶類藥物： 心血管疾病治療酶:鏈激酶、雙鏈酶、納豆激酶、葡激酶等 抗腫瘤酶：L-天冬酰胺酶、核糖核酸酶 輔酶類藥物：輔酶（NAD）、輔酶（NADP）、GSH、 CoASH。,微生物藥物microbial medicine,酶抑制劑 亮氨酸氨肽酶抑制劑苯丁亮氨酸（bestatin）-抗腫瘤 -內(nèi)酰胺 酶抑制劑-克拉維酸（clavulanic acid）與羥氨芐青霉素、羥噻吩青霉素分別組成安滅菌和泰滅菌都能保持對產(chǎn)青霉素酶的耐藥菌有效。 HMG-CoA還原酶抑制劑普伐他丁（pravastatin）-能降低膽固醇。 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫增強的：picibanil (OK-432)和Krstin（PSK）； 免疫抑制的：環(huán)孢菌素A（cyclosporin A)、FK506、雷帕霉素；抗器官移植排斥反應。,微生物藥物microbial medicine,2生化藥物（含海洋藥物）,生化藥物：是運用生物化學的理論、方法、技術與研究成果，從生物體（包括動物、植物、微生物和海洋生物）分離、純化得到的一些重要生理活性物質(zhì)，經(jīng)藥效學和毒理學研究證明對于疾病的防治是安全有效的一大類藥物，如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶、輔酶、維生素、激素、糖類、脂類、核酸、核苷酸及其衍生物。,2生化藥物（含海洋藥物）,（1）氨基酸類藥物 （2）多肽類藥物 （3）蛋白質(zhì)類藥物 （4）酶類藥物 （5）輔酶類藥物 （6）核苷酸與核酸類藥物 （7）多糖類藥物 （8）脂類藥物,生化藥物的分類,1氨基酸類 氨基酸類藥物使用量大，全世界每年總產(chǎn)量已達百萬噸。主要生產(chǎn)品種有谷氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸和色氨酸。谷氨酸產(chǎn)量最大，占總氨基酸總產(chǎn)量的80。 2多肽類 多肽類激素：垂體多肽激素（促腎上腺皮質(zhì)激素、促黑激素、脂肪水解激素、催產(chǎn)素、加壓素）；下丘腦激素（促甲狀腺激素釋放激素、生長素抑制激素、促性腺激素釋放激素）；甲狀腺激素（甲狀旁腺素、降鈣素）；胰島激素（胰高血糖素、胰解痙多肽）；胃腸道激素（胃泌素、膽囊收縮素-促胰酶素、腸泌素、腸血管活性肽、抑胃肽、緩激肽、P物質(zhì)）；胸腺激素（胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子）。,多肽類細胞因子：腦氨肽、蛇毒、胎盤提取物、脾水解物、肝水解物、心臟激素、轉(zhuǎn)移因子、抗癌肽等。 3.動物蛋白類藥物 蛋白質(zhì)激素:生長素、催乳激素、促甲狀腺素、促黃體生成激素、促卵泡激素； 血漿蛋白質(zhì)，動物血漿制品不能用于人類； 蛋白質(zhì)類細胞因子；粘蛋白（胃膜素、硫酸糖肽、內(nèi)在因子、血型物質(zhì)）； 膠原蛋白（明膠、阿膠、氧化聚合明膠）； 其他：硫酸魚精蛋白、胰蛋白酶抑制劑。,4維生素 維生素B2、維生素B12、-胡蘿卜素和維生素D的前體麥角醇。 5酶及輔酶兩類 酶類藥物： 助消化酶類：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纖維素酶和麥芽淀粉酶等。 消炎酶類：有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶等?？捎糜谙住⑾[、清瘡、排膿和促進傷口愈合。, 心血管疾病治療酶：彈性蛋白酶能降低血脂，用于防治動脈粥樣硬化。激肽釋放酶有擴張血管、降低血壓的作用。某些酶制劑對溶解血栓有獨特效果，如尿激酶、鏈激酶、纖溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。 抗腫瘤酶類：L-天冬氨酸酶用于治療淋巴肉瘤和白血病，谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、組氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌作用。 其他酶類：超氧化物歧化酶(SOD)用于治療類風濕性關節(jié)炎和放射病。PEG-腺苷脫氨酶(用于治療嚴重的聯(lián)合免疫缺陷癥。DNA酶和RNA酶可降低痰液粘度，用于治療慢性氣管炎。青霉素酶可治療青霉素過敏。現(xiàn)在正開發(fā)RNA酶用于抗RNA病毒，如天然存在的RNase P。,(2) 輔酶類藥物 輔酶I(NAD)、輔酶(NADP)、黃素單核甘酸(FMN)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、輔酶Q10、輔酶A等已廣泛用于肝病和冠心病的治療。 6脂類 脂類藥物包括許多非水溶性的但能溶于有機溶劑的小分子生理活性物質(zhì)，有以下幾類： (1) 磷脂類 腦磷脂、卵磷脂（治療肝病、冠心病和神經(jīng)衰弱癥）。 (2) 多價不飽和脂肪酸(PUFA)和前列腺素 亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸和DHA、EPA等有降血脂、降血壓、抗脂肪肝的作用，可用于冠心病的治療。重要的天然前列腺素有PG El、PGE 2、PGF 2a和PGI2。,(3) 膽酸類 去氧膽酸可治療膽囊炎，豬去氧膽酸治療高血脂，鵝去氧膽酸可作膽石溶解藥。 (4) 固醇類 膽固醇、麥角固醇和-谷固醇。膽固醇是人工牛黃的主要原料，-谷固醇有降低血膽固醇的作用。 (5) 卟啉類 主要有血紅素、膽紅素，原卟啉用于治療肝炎，還用作腫瘤的診斷和治療。,7核酸類及其衍生物 (1) 核酸類 從豬、牛肝中提取的RNA制品用于慢性肝炎、肝硬化和肝癌的輔助治療，免疫RNA(iRNA)用于腫瘤的免疫治療。從小牛胸腺或魚精中提取的DNA可用于治療精神遲緩、虛弱和抗輻射。 (2) 多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黃苷酸、雙鏈聚肌胞(poly I:C)、聚肌苷酸及巰基聚胞苷酸是干擾素的誘導劑，用于抗病毒、抗腫瘤。 (3) 核苷、核苷酸及其衍生物 較為重要的有混合核苷酸、混合DNA注射液、ATP、CTP、cAMP、CDP-膽堿、GMP、IMP、AMP和肌苷等。也可將它們進行化學修飾后用于治療腫瘤和病毒感染。治療腫瘤的有6-巰基嘌呤，2-脫氧核苷、阿糖胞苷等，抗病毒的有阿糖胞苷、環(huán)腦苷、5-氟環(huán)胞苷、5-碘苷和無環(huán)鳥苷等。,8多糖 多糖類藥物來源廣泛，它們有抗凝、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、增強免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。這類藥物有肝素、硫酸軟骨素A、透明質(zhì)酸、殼聚糖，取自海洋生物的刺參多糖(抗腫瘤、抗病毒等)。各種真菌多糖具有抗腫瘤、增強免疫功能和抗輻射作用，有的還有升白和抗炎作用、常見的有銀耳多糖、靈芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。 粘多糖（中性和酸性）、粘蛋白、糖蛋白、糖脂等。粘多糖主要分布在動物骨、軟骨、皮、角、血管、腸、滑膜液、腦、角膜、肺、肝、心、尿等原料中。甲殼質(zhì)：蝦、蟹、昆蟲等甲殼動物外殼，高等植物細胞壁，人造皮膚、血管、手術線；消炎、降低膽固醇和血脂。肝素：腸黏膜、肺、肝、心、腎等部位，抗凝血藥物，外科手術后防止形成血栓，可預防血栓形成。,（二）生物技術藥物（新生物制品）,1. DNA重組藥物（DNA recombinant medicine） 基因工程與蛋白質(zhì)工程藥物,基因工程(genetic engineering) 是將不同來源的基因(DNA分子)，按預先設計的藍圖，在體外構(gòu)建雜種DNA分子，然后導入活細胞，以改變生物原有的遺傳特性、獲得新品種、生產(chǎn)新產(chǎn)品。 蛋白質(zhì)工程(protein engineering) 是利用基因工程手段，包括基因的定點突變和基因表達對蛋白質(zhì)進行改造，以期獲得性質(zhì)和功能更加完善的蛋白質(zhì)分子。,（1）細胞因子干擾素（Interferon）類：-干擾素（1b、 2a、 2b ）、-干擾素、-干擾素. 治療白血病、慢性病毒感染如乙肝、丙肝、單純皰癥病毒等，治療多發(fā)性硬化癥，治療類風濕關節(jié)炎等。 （2）細胞因子白介素(Interleukin)類和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF） ：白介素-2（IL-2）和突變型白介素-2（Ser125-IL-2）；腫瘤壞死因子類主要有TNF-和TNF-受體。 IL現(xiàn)已命名至IL23。只有IL-2和IL-11被開發(fā)而上市。 （3）造血系統(tǒng)生長因子類：粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、巨噬細胞粒細胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ,GM-CSF）、促紅細胞生成素（EPO（Erythropoietin） ）、促血小板生成素（TPO） 干細胞生長因子（SCF）,（4）生長因子類：胰島素樣生長因子（IGF）、表皮生長因子（Epidermal Growth Factor ,EGF）、血小板衍生生長因子（PDFD）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF- 和 TGF- ）、神經(jīng)生長因子NGF（Nerve Growth Factor）及各種神經(jīng)營養(yǎng)因子。 （5）重組多肽與蛋白質(zhì)類激素：重組人胰島素（rhInsulin）、重組人生長激素（Recombinant Human Growth Hormone ,rhGH）、促卵胞激素（FSH）、促黃體生成素（LH）和絨毛膜促性腺激素HCG（Human Choriogonadotrophin）、重組人白蛋白和重組人血紅蛋白 （6）心血管病治療劑與酶制劑 ：因子、水蛭素、組織型纖溶酶原激活劑 (tpA) 、rtpA、尿激酶、鏈激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化歧化酶、葡萄糖腦苷酶及DNsae等 （7）重組疫苗與單抗制品：重組乙肝表面抗原疫苗、乙肝基因疫苗、AIDS疫苗、流感疫苗、痢疾疫苗和腫瘤疫苗。,注射用重組葡激酶,H5禽流感基因工程亞單位疫苗,疫苗 主要用于健康人群的一類預防性生物藥物。包括蛋白質(zhì)、多糖、核酸等。 根據(jù)制造技術分類： 傳統(tǒng)疫苗包括滅活疫苗、減毒活疫苗和亞單位疫苗；新型疫苗是指用基因工程技術研制的疫苗，基因工程亞單位疫苗、載體疫苗、核酸疫苗、多抗聯(lián)合疫苗、重組多價疫苗等。,基因工程疫苗：用重組DNA技術克隆保護性抗原基因，用表達出的抗原產(chǎn)物或重組體本身制備成疫苗。 基因工程亞單位疫苗用微生物表達抗原，純化后制備成疫苗。最成功的是酵母和CHO表達的乙肝表面抗原，純化后制備的乙肝疫苗，高效、價廉、安全，已取代了傳統(tǒng)的血源疫苗。 蛋白質(zhì)工程疫苗是對抗原基因進行改造，如突變、缺失、插入等，增加免疫原性，擴大反應譜。 核酸疫苗或基因疫苗是用能夠表達抗原的基因制備成的疫苗。其本質(zhì)是核酸，可以是DNA，也可以是RNA。,基因工程載體疫苗和基因缺失活疫苗：本質(zhì)是菌苗，把抗原的基因重組到微生物體內(nèi)，篩選得到用表達抗原基因的重組微生物，進而以微生物為載體制備成疫苗。多為活疫苗，載體為指定的微生物菌株，如痘苗病毒、脊灰病毒、腺病毒、卡介苗等。也可用非復制型載體，即微生物進入人體后，不能繁殖，但能進行DNA的復制、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的表達，能產(chǎn)生抗原刺激機體發(fā)生免疫反應，提高了載體的安全性。 DNA疫苗：將外源目的基因片段構(gòu)建在DNA質(zhì)粒中，重組后的DNA導入機體后可表達目標蛋白，刺激機體的免疫系統(tǒng)，而達到預防某種疾病的生物制劑。DNA疫苗是質(zhì)粒DNA，它含有宿主疫苗應答的抗原基因。,上市的滅活疫苗,上市的亞單位和結(jié)合疫苗,上市的聯(lián)合疫苗,含有HBsAg的重組疫苗,2. 基因藥物（gene medicine）以基因物質(zhì)（RNA和DNA及其衍生物）作為治療的物質(zhì)基礎，包括基因治療用的重組目的DNA片段、重組疫苗、反義藥物和核酸等。 (1)基因治療 (2)反義核酸藥物,反義藥物：是以人工合成的10幾十個反義寡核苷酸序列與模板DNA或mRNA互補形成穩(wěn)定的雙鏈結(jié)構(gòu)，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄和mRNA的翻譯，從而起到抗腫瘤和抗病毒作用，目前有20多種反義藥物進入臨床試驗，其中ISIS是FDA批準的第一個反義藥物，用于治療AIDS病患者的巨噬細胞病毒性視網(wǎng)膜炎。 核酸疫苗：將編碼某種抗原蛋白的外源基因（DNA 或RNA）直接導入動物細胞內(nèi)，并通過宿主細胞的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)合成抗原蛋白質(zhì)，誘導宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白質(zhì)的免疫應答以達到防病治病的目的。,（三）合成或半合成生物藥物,第三節(jié) 生物藥物的發(fā)展與展望,1生物技術藥物研究進入蛋白質(zhì)工程藥物時代 第一代重組藥物：一級結(jié)構(gòu)與功能和天然活性蛋白質(zhì)完全一樣； 第二代重組藥物：對天然產(chǎn)物表達物進行簡單修飾，如PEG化或糖基化； 第三代重組藥物時代：蛋白質(zhì)工程藥物，在DNA水平上，合理設計、改造、創(chuàng)制新型治療蛋白。目的是提高活性；減少或消除毒 副作用；提高體內(nèi)外穩(wěn)定性；產(chǎn)生新的功能特性。,人胰島素（Insulin）,3D Structure of Insulin,胰島素二聚體（dimer） 胰島素六聚體（hexamer ）,通過基因工程技術，改變重組蛋白類藥物的結(jié)構(gòu)，如將單鏈變成雙鏈和增加活性位點，從而增強活性，延長體內(nèi)的半衰期，達到減小劑量和減少注射次數(shù)的目的。已上市的tPA改變成TNK-tPA，將EPO變成ARANESP，改構(gòu)的重組TNF等。 重組蛋白類藥物、寡核苷酸藥物、合成肽、小分子抗體等的化學修飾，改變藥代動力學和生物利用度，延長半衰期，提高療效，使之成為新一代藥物。 生物分子修飾的化學藥物也獲得了巨大成功，2005 年2 月獲FDA 批準了American Bioscience (ABI) 公司的ABRAXANE (paclitaxel protein-bound particles for injectable suspension)，是利用人白蛋白制成的納米顆粒結(jié)合紫杉醇注射制劑，代替了傳統(tǒng)的紫杉醇制劑中容易引起患者過敏反應的有害溶劑，患者無需再注射腎上腺酮來防止溶劑過敏反應，大大加強了紫杉醇的臨床效果和安全性。,抗糖尿病新藥“太羅”,2. 治療性抗體發(fā)展迅猛,FDA已批準17種治療性抗體，在抗腫瘤、治療風濕性關節(jié)炎，防止感染、抗血小板凝集等方面療效突出。在369種進入臨床試驗的 生物技術藥物中有75種是抗體類產(chǎn)品，預計2008年會有17種上市。如抗TNF嵌合抗體，TNF-R-Fc融合蛋白。,抗體人源化分為 （1）嵌合抗體：用人源抗體恒定區(qū)替換鼠源抗體恒 定區(qū)，保留抗體可變區(qū)。 （2）人源化抗體:可變區(qū)中僅CDR（互補決定區(qū)） 為鼠源，其FR(框架區(qū))及恒定區(qū)均來自人源。,抗體工程制藥技術,FDA批準上市的生物藥物中，抗體類藥物所占比例越來越大，2004 年有11 個，3個為全新藥物，其它為新適應癥。抗體類藥物一上市就成為年銷售額逾億美元的重磅炸彈藥 (blockbuster drug)?；趩慰寺】贵w的治療劑主要的應用領域是癌癥，上市的抗體藥物一半都在營利。目前上市的18 mAbs，在美國有8種已達3千萬美元，其中4種是重磅炸彈藥物，每年獲利超過10億美元。預計單抗藥物的全球銷售額將從2004年的50多億美元增至2010年的150億美元，平均年增長30%。,3. 哺乳動物細胞表達產(chǎn)物所占比重快速增加,2000年已批準創(chuàng)新生物技術藥物： 酵母表達產(chǎn)品2種，E.coli表達產(chǎn)品4種，分子量均在3.5KDa6KDa,表示它表達多肽有優(yōu)勢; 而通過動物細胞表達系統(tǒng)22種（包括抗體、酶、凝血因子）如：TNKase(組織纖溶酶原激活劑,t-pA突變體）；EPO（促紅細胞生成素),4、RNA干涉（RNAi）RNA interference,是指在生物體細胞內(nèi)，dsRNA(雙鏈RNA)引起同源mRNA的特異性降解，因而抑制相應基因表達的過程。 一種轉(zhuǎn)錄后水平的基因沉默 生物體內(nèi)普遍存在 抵御外在感染的重要保護機制,siRNA (small interfering RNA) ：是一種小RNA分子（21-25核苷酸），由Dicer（RNAase 家族中對雙鏈RNA具有特異性的酶）加工而成。siRNA是siRISC (RNA induced silencing complex,由核酸內(nèi)切酶、核酸外切酶、解旋酶等構(gòu)成，作用是對靶mRNA進行識別和切割）的主要成員，激發(fā)與之互補的目標mRNA的沉默。,RNAi引發(fā)的基因沉默機制,5、基因治療劑：,DNA疫苗與基因藥物發(fā)展迅速，將功能基因與表達載體重組，導入人體細胞，使其在體內(nèi)表達活性蛋白，產(chǎn)生免疫或治療作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能對病毒性腫瘤均可獲得成功），還有黑色瘤基因治療也取得突破（使病人晚期腫瘤消失），將病人的T-cell分離出來，用腫瘤抗原受體基因改造T-cell，再注入人體，可以對黑色素瘤產(chǎn)生有效清除作用。,世界制藥行業(yè)具有以下特征,（1）并購風云不斷，重組形成更大集團，強強聯(lián)合優(yōu)勢互補，戰(zhàn)略性驅(qū)動，企業(yè)經(jīng)營的專業(yè)化，企業(yè)間的合作。并購數(shù)量增加，藥品生產(chǎn)的集中度不斷提高。 （2）研發(fā)費用持續(xù)上升，投入繼續(xù)增大，國際10大制藥公司的年均投入占銷售額的16左右。1個新藥的研發(fā)費用約810億美元，但新藥批準上市的數(shù)目在下降。研發(fā)的難度越來越大，新產(chǎn)品是行業(yè)的希望。 （3）重磅炸彈藥物數(shù)目持續(xù)增加，從1995年到2004年，增長了近4倍?？鐕靖嘁蕾囉谥匕跽◤椝幬?，是企業(yè)的主要利潤來源。 （4）生物技術藥物異軍突起。20世紀80年代以前是治療性藥物，20世紀90年代是改善生命質(zhì)量的藥物，而進入21世紀，將是靶向的蛋白質(zhì)、多肽和核酸類治療性藥物。 目前，全世界生物技術公司4400多家，主要集中在歐美，美國1444家，歐洲1815家，加拿大472家，亞太地區(qū)685家。年產(chǎn)值超過10億美元的生物技術公司