羥甲基戊二酸輔酶AHMGCoA還原酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)1.ppt

羥甲基戊二酸輔酶A（HMG-CoA） 還原酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué),紅霉素+洛伐他汀多器官毒性,73歲男性使用洛伐他汀20mg/日7年被給予6療程紅霉素（2周內(nèi)9g）用于預(yù)防亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（鑲齒冠、補(bǔ)牙） 最后1劑紅霉素后1日：周身肌肉無(wú)力，食欲減退，惡心，嘔吐,Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.,紅霉素+洛伐他汀多器官毒性（續(xù)）,最后1劑紅霉素4日后以主訴肌肉無(wú)力和腹脹入急診室 產(chǎn)生橫紋肌溶解，急性腎功能衰竭，胰腺炎，腸梗阻和升高的肝功能測(cè)試值（好消息？他的總膽固醇為113mg/dl） 他在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房（ICU）中度過(guò)了10天，但幸存下來(lái),Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.,食品藥品監(jiān)督管理局（美國(guó)） 近日對(duì)辛伐他汀標(biāo)簽的更改,臨床試驗(yàn)中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人報(bào)告肌?。ㄒ种艭YP2D6？） 當(dāng)戊脈安與辛伐他汀20-80mg/日聯(lián)合使用時(shí)，肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍（但風(fēng)險(xiǎn)小于1%) CYP3A4強(qiáng)效抑制劑增加辛伐他汀引起的肌病的風(fēng)險(xiǎn),食品藥品監(jiān)督管理局（美國(guó)） 近日對(duì)辛伐他汀標(biāo)簽的更改,避免辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制劑，紅霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升/日） 避免劑量高于10mg/日的辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：環(huán)孢霉素，吉非羅齊，煙酸 避免劑量高于20mg/日的辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：乙胺磺呋酮，戊脈安（其它CYP2D6抑制劑？硫氮酮？）,硫氮酮+洛伐他?。簲?shù)量級(jí)的高度可變性,在一項(xiàng)4種方法的隨機(jī)交叉研究中，10位健康的受試者使用： 20mg洛伐他汀或普伐他汀單獨(dú)使用 每種史達(dá)丁類(lèi)藥在預(yù)先使用硫氮酮240mg/日2周后使用 硫氮酮使洛伐他汀曲線下面積（AUC）增加257%；對(duì)普伐他汀無(wú)作用,Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.,硫氮酮+洛伐他?。簲?shù)量級(jí)的高度可變性,Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.,洛伐他汀曲線下面積（AUC）,1000,800 600 400 200,0,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值,藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤,A+B,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,遺傳藥理學(xué),患者教育,監(jiān)控,無(wú)不良 藥物反應(yīng),Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,藥物使用,CYP450系列藥物代謝同功酶的 人種差異,Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.,人類(lèi)CYP450同功酶的基因變異,在CYP450系列酶中已發(fā)現(xiàn)大量遺傳上變異的等位基因 CYP1A2 = 7個(gè)等位基因 CYP2C = 14個(gè)等位基因 CYP2D6 = 70個(gè)等位基因 CYP3A4 = 4個(gè)等位基因 大部分變異的等位基因在藥物代謝中的功能未知,MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887,CYP2D6代謝途徑對(duì) 辛伐他汀安全性的影響,CYP2D6途徑具有多態(tài)性 無(wú)有功能的酶 5-10%高加索人 1-2%非裔美國(guó)人 抑制劑包括 奎尼丁 氟西汀/帕羅西汀 乙胺磺呋酮 苯海拉明 利托那韋 特比萘芬,Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51,N = 88,100,75 50 25,0,野生型/ 野生型,野生型/ 突變型,突變型/ 突變型,17%,46%,80%,苯海拉明萬(wàn)拉法新在快代謝型個(gè)體 而非慢代謝型個(gè)體中的代謝,9位快代謝型（EM）受試者和6位慢代謝型（PM）受試者給予萬(wàn)拉法新18.75mg同時(shí)使用或不使用苯海拉明50mg（每人一日兩次、使用4劑） 苯海拉明降低萬(wàn)拉法新在EM中的口腔清除，但這一效應(yīng)在PM中不表現(xiàn),Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.,萬(wàn)拉法新清除,120 100 80 60 40 20 0,EM PM,萬(wàn)拉法新單獨(dú) 萬(wàn)拉法新+苯海拉明,藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤,A+B,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,無(wú)不良 藥物反應(yīng),影響藥物相互作用結(jié)果的因素,藥物 相互作用 的臨床結(jié)果,根據(jù)Hanston, Science 5:16-25.修改,病人因素,藥物使用,遺傳 疾病 飲食/營(yíng)養(yǎng) 環(huán)境 吸煙 飲酒,劑量 持續(xù)時(shí)間 使用次數(shù) 使用頻率 用藥途徑 劑型,高度可變性,單一劑量的酮康唑并不影響西酞普蘭,18位健康受試者給予40mg西酞普蘭單獨(dú)使用,及與單一劑量200mg酮康唑一同使用 西酞普蘭藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有改變 西酞普蘭被幾種CYP450同功酶（3A4，2C19，2D6）代謝,Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2001;21:163-168.,華法令（下丙酮香豆素鈉）+甲狀腺素,長(zhǎng)期使用華法令的13歲女孩被發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能低下，并開(kāi)始使用左旋甲狀腺素150mcg/日 1月后出現(xiàn)10天頭痛、嘔吐和嗜睡（凝血酶原凝血時(shí)間延長(zhǎng)）病史 發(fā)現(xiàn)硬膜下血腫，并且必須行手術(shù)去除 藥物的使用順序是重要的,Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.,碳酸鈣抑制甲狀腺素的吸收,使用甲狀腺素150mcg/日的49歲婦女產(chǎn)生甲狀腺功能低下癥狀并伴有促甲狀腺激素升高 病人當(dāng)時(shí)正在使用Tums（一種鈣補(bǔ)充劑）一日三次，并且其中一次Tums與甲狀腺激素一同使用 她被指導(dǎo)分別使用這些藥劑，并且她的促甲狀腺激素恢復(fù)正常,Butner LE et al, Ann Intern Med. 2000;132:595.,碳酸鈣抑制甲狀腺素的吸收,20位長(zhǎng)期使用甲狀腺素的甲狀腺功能低下患者 碳酸鈣與甲狀腺素同時(shí)使給予3個(gè)月 血清甲狀腺素輕度，血清促甲狀腺激素輕度 4位患者產(chǎn)生促甲狀腺激素正常范圍,3 2 1 0,血清促甲狀腺激素,甲狀腺素單獨(dú)甲狀腺素+鈣,Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.,利托那韋（商品名Norvir）+阿普唑侖（商品名Xanax）-時(shí)間依賴性相互作用-,8位健康受試者單獨(dú)使用1mg阿普唑侖，及與利托那韋（48小時(shí)內(nèi)4劑）一同使用 利托那韋 阿普唑侖半衰期、曲線下面積（AUC）、鎮(zhèn)靜作用 之前對(duì)于長(zhǎng)期利托那韋的研究發(fā)現(xiàn)其 阿普唑侖的藥效,Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.,阿普唑侖曲線下面積（AUC）,600 400 200,0,阿普唑侖單獨(dú) 阿普唑侖+利托那韋,早晨飲用葡萄柚汁： 夜晚洛伐他汀水平小幅,16位受試者在每日上午飲用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg 洛伐他汀曲線下面積（AUC）增加一倍 （范圍：1.2-4.3倍）,洛伐他汀曲線下面積（AUC）,200 150 100 50 0,洛伐他汀 洛伐他汀+葡萄柚汁,Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.,不同的葡萄柚產(chǎn)品含有 不等量的CYP3A4抑制劑,注意：每種類(lèi)型內(nèi)的較大可變性，除外熱帶紅寶石（5至9批/每種類(lèi)型來(lái)源）,50 40 30 20 10 0,（佛羅里達(dá)粉紅：范圍1.4到45.2）,67-dihydroxybergamotin,葡萄柚汁類(lèi)型,佛羅里達(dá)白（熱帶黃金） 佛羅里達(dá)白（手工擠壓） 佛羅里達(dá)粉紅（熱帶紅寶石）佛羅里達(dá)粉紅（手工擠壓） 德克薩斯星（手工擠壓） 冰凍再生（6種品牌）,SchmiedlinRen P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.,藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤,A+B,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,無(wú)不良 藥物反應(yīng),抗生素影響口服避孕藥的藥效嗎？,對(duì)于199篇（1966-1999）文獻(xiàn)的分析 利福平明顯降低口服避孕藥的藥效 這一結(jié)果對(duì)于其它抗生素的意義是不明的 一些病人使用抗生素（如：四環(huán)素、青霉素）后，體內(nèi)乙炔雌二醇的濃度顯著降低 這些病人無(wú)法預(yù)先識(shí)別，因此應(yīng)對(duì)這一情況加以注意,Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860.,藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤,A+B,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,無(wú)不良 藥物反應(yīng),陰道密康唑（霉可唑 ） 提高華法令的藥效,穩(wěn)定使用華法令的53歲婦女開(kāi)始使用密康唑（每日200mg陰道片劑） 第3日出現(xiàn)瘀斑 激發(fā)、去激發(fā)、再激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性 報(bào)告的與苊香豆醇一同使用引起的相似病例,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值,10 8 6 4 2 0,使用密康唑之前 使用密康唑之后,Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.,密康唑口腔凝膠 明顯提高華法令藥效,5例開(kāi)始使用密康唑7-15日后國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）明顯的病例 5位病人中的4位發(fā)生出血 密康唑可能被吞咽并被吸收,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值,INR基線值INR峰值,18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.,奈法唑酮（英文商品名Serzone） +辛伐他?。ㄓ⑽纳唐访鸝ocor） 肌炎,44歲男性使用辛伐他汀40mg/日開(kāi)始使用奈法唑酮200mg/日 30日后：尿色暗，采用針對(duì)泌尿道感染的治療方案 60日后：嚴(yán)重的肌痛 避免給使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人應(yīng)用CYP3A4抑制劑,Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.,藥物相互反應(yīng)失誤,A+B,開(kāi)具處方者的知識(shí),計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè),藥劑師的知識(shí),患者風(fēng)險(xiǎn)因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,防御,潛在失敗,不良藥物反應(yīng),伊曲康唑（英文商品名Sporanox） 地高辛毒性,使用地高辛的67歲男性開(kāi)始使用伊曲康唑200mg一日兩次 10日后，因惡心、嘔吐、視覺(jué)發(fā)灰模糊收入院 血清地高辛水平6.6ng/mL 若干已發(fā)表的相似病例,Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.,Edna St. Vincent Millay的十四行詩(shī)獵人啊，你在最尋些什么？,氟康唑（英文商品名Diflucan） 引起的氨甲酰氮卓（痛痙寧）毒性,接受氨甲酰氮卓長(zhǎng)期治療的3歲男孩被給予阿莫西林 2周后他被發(fā)現(xiàn)真菌性口炎并開(kāi)始使用氟康唑 開(kāi)始使