課件：余學(xué)鋒總結(jié).ppt

多囊卵巢綜合癥,Polycystic Ovary Syndrome(PCOS),華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院,余學(xué)鋒,概況,多囊卵巢綜合癥是育齡期婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一 在育齡期婦女（12-45歲）中發(fā)病率為5%-10% 已成為現(xiàn)代女性不孕的主要原因之一，占無(wú)排卵性不孕癥的75%。,Stankiewicz M, Norman R;Diagnosis and management of polycystic ovary syndrome: a practical guide;Drugs. 2006;66(7):903-12,病因及發(fā)病機(jī)制,1.胚胎時(shí)期生殖系統(tǒng)發(fā)育受到影響,宮內(nèi)高雄激素環(huán)境,宮內(nèi)高雄激素水平,宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良,生殖系統(tǒng)發(fā)育異常,R.A. Birch, V. Padmanabhan, D.L. Foster et al., Prenatal programming of reproductive neuroendocrine function: fetal androgen exposure produces progressive disruption of reproductive cycles in sheep. Endocrinology 144 (2003), pp. 14261434. J.L. Cresswell, D.J. Barker, C. Osmond et al., Fetal growth, length of gestation, and polycystic ovaries in adult life. Lancet 350 (1997), pp. 11311135.,病因及發(fā)病機(jī)制,2.遺傳因素作用 PCOS具有家族聚集現(xiàn)象，發(fā)病可能與多個(gè)基因相關(guān)。 目前正在研究的可能發(fā)病基因包括 （1）甾體激素合成相關(guān)基因(膽固醇側(cè)鏈裂解酶基CYP11A等) （2）糖代謝相關(guān)基因(胰島素分泌調(diào)節(jié)基因等）,S. Franks, N. Gharani, D. Waterworth et al., The genetic basis of polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 12 (1997), pp. 26412648.,病因及發(fā)病機(jī)制,3.下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂,GnRH,LHFSH,卵巢IGF-1,卵巢分泌雄激素雄烯二酮睪酮,雌酮,SHBG,游離睪酮,游離E2,子宮內(nèi)膜癌,PCO 無(wú)排卵,多毛癥,病因及發(fā)病機(jī)制,4.肥胖與胰島素抵抗,體重,胰島素受體異常,胰島素,SHBG,IGFBP-1,游離IGF-1,卵泡膜IGF-1,LH ,雄烯二酮,睪酮,雌酮,子宮內(nèi)膜癌,多毛癥,PCO無(wú)排卵,游離E2 ,游離睪酮,病因及發(fā)病機(jī)制,5.青春期啟動(dòng)異常學(xué)說(shuō) 有學(xué)者認(rèn)為PCOS可能是青春期的延續(xù)及擴(kuò)大，可能由于青春期啟動(dòng)異常與發(fā)育亢進(jìn)而發(fā)病，被稱為“超青春期”或“青春期亢進(jìn)” 6.GH分泌異常增多,GH,IGF-1,Insulin,病因及發(fā)病機(jī)制,7.介導(dǎo)雄激素合成的P450c17a酶活性失調(diào) PCOS患者卵巢細(xì)胞較正常卵巢細(xì)胞更有效的將雄激素前體物質(zhì)轉(zhuǎn)化為睪酮。 8.高雄激素血癥形成黃素化卵泡未破裂綜合征(LUFS) LUFS:卵泡成熟但不破裂，卵細(xì)胞未排出而原位黃素化，形成黃體并分泌孕激素。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期延長(zhǎng)，無(wú)排卵。 9.環(huán)境因素（地域，營(yíng)養(yǎng)狀況，生活方式等）,臨床表現(xiàn),1.月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng) 月經(jīng)稀發(fā)：月經(jīng)期不規(guī)則，月經(jīng)量少或者無(wú)月經(jīng)來(lái)潮月經(jīng)周期35天或每年3個(gè)月不排卵。 閉經(jīng)：停經(jīng)周期超過(guò)以往3個(gè)周期或者6個(gè)月。 2.無(wú)排卵性不孕,臨床表現(xiàn),排卵監(jiān)測(cè)：基礎(chǔ)體溫（BBT），B超，月經(jīng)半月后孕酮測(cè)定等有助于判定是否有排卵。,臨床表現(xiàn),3.肥胖 BMI25Kg/cm2，多為向心性肥胖。 4.雄激素增多癥： (1)痤瘡：多位于額，雙頰及下頜等處； (2)多毛：上唇，下頜，乳暈周圍，下腹正中線等 處出現(xiàn)粗硬毛發(fā)； (3)黑棘皮癥,,臨床表現(xiàn),黑棘皮癥：陰唇，頸背部，腋下，乳房下，腹股溝等處皮膚皺褶部位出現(xiàn)灰褐色色素沉著，呈對(duì)稱性，皮膚增厚，質(zhì)軟,遠(yuǎn)期并發(fā)癥,子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)和子宮內(nèi)膜癌（約為對(duì)照人群4倍） 流產(chǎn) 妊娠期缺乏足夠孕激素維持妊娠 抑郁或焦慮 因肥胖，多毛，不孕等引發(fā)的心理障礙,Lambrinoudaki I.2nd Department of Obstetrics and Gynecology, University of Athens, Aretaieio Hospital, 27, Themistokleous Street, Dionysos, GR-14578 Athens, Greece.Cardiovascular risk in postmenopausal women with the polycystic ovary syndrome,Maturitas. 2010 Oct 11. Epub ahead of print,遠(yuǎn)期并發(fā)癥,心血管及腦血管疾病發(fā)病率增高,高血壓,脂代謝紊亂,高雄激素血癥,心腦血管事件,Fearnley EJ, Marquart L, Spurdle AB, Weinstein P, Webb PM; The Australian Ovarian Cancer Study Group and The Australian National Endometrial Cancer Study Group.Polycystic ovary syndrome increases the risk of endometrial cancer in women aged less than 50 years: an Australian case-control study,Cancer Causes Control. 2010 Oct 17. Epub ahead of print,相關(guān)檢查,病史采集與體格檢查 1.月經(jīng)史，生育史 2.肥胖（BMI25Kg/cm2）,向心性肥胖 3.多毛，痤瘡，黑棘皮癥 非常重要！診斷敏感性77.1%，特異性93.8%！,相關(guān)檢查,OGTT試驗(yàn) 胰島素抵抗，糖耐量異?；?型糖尿病 一項(xiàng)大型的META分析研究證實(shí)，多囊卵巢綜合癥患者IGR發(fā)生率為對(duì)照組2.54倍，T2DM發(fā)病率為對(duì)照組4.00倍,Moran LJ, Misso ML, Wild RA, Norman RJ;Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis;Hum Reprod Update. 2010 Jul-Aug;16(4):347-63. Epub 2010 Feb 16,相關(guān)檢查,生化檢查： PCOS病人代謝綜合征發(fā)病率為正常人2.2倍,Moran LJ, Misso ML, Wild RA, Norman RJ;Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis;Hum Reprod Update. 2010 Jul-Aug;16(4):347-63. Epub 2010 Feb 16 Vrbkov J, Hill M, Dvorkov K, Stanick S, Strka L.The prevalence of metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome,Cas Lek Cesk. 2010;149(7):337-9,相關(guān)檢查,血激素水平測(cè)定 1.雄烯二酮睪酮 脫氫表雄酮 2.游離睪酮 3.LH/FSH1 SHBG 4.血泌乳素水平增高,p0.001,PCOS(n=206),Controls(n=206),收縮壓(mmHg),腰臀比,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,0,5,10,15,20,25,30,35,Mean hormonal and cardiometabolic parameters in 206 women with polycystic ovary syndrome and 206 matched control subjects,4.0,4.2,4.4,4.6,4.8,5.0,5.2,總膽固醇 (mmol/L),0.0,0.4,0.8,1.2,1.6,甘油三酯 (mmol/L),1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,HDL,高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L),Talbott E, Guzick D, Clerici A et al. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:821-6.,相關(guān)檢查,超聲檢測(cè)提示多囊卵巢 卵巢增大，包膜回聲增強(qiáng)，一側(cè)或兩側(cè)卵巢各有10個(gè)以直徑2-9cm無(wú)回聲區(qū)，圍繞卵巢邊緣呈車輪狀排列，稱為 珍珠項(xiàng)鏈征。,相關(guān)檢查,腹腔鏡檢查 卵巢白膜增厚，表面光滑，呈珍珠白色，表面無(wú)排卵斑 圖1：多囊卵巢 圖2：正常卵巢,NIH/NICHD (1990)診斷標(biāo)準(zhǔn) *1990NIH/NICHD consensus,符合以上3個(gè)條件即可診斷,Rotterdam2003診斷標(biāo)準(zhǔn) *2003 Rotterdam PCOS consensus. FertilSteril 2004,符合以上3個(gè)條件中的2個(gè)，并排除其他引起高雄激素血癥的疾病,鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)首次強(qiáng)調(diào)了多囊卵巢與多囊卵巢綜合癥概念的區(qū)分 PCOPCOS 任何引起雄激素水平增高的疾病（如卵巢雄激素腫瘤等）都可以引起卵巢多囊性改變,但不等于多囊卵巢綜合癥。,2007中國(guó)三亞PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) *2007年11月24日PCOS診斷和治療專家共識(shí)臨床問(wèn)題解答專家會(huì),滿足上述3個(gè)條件中的2個(gè)，并排除其他引起雄激素增高的疾病,鑒別診斷,高雄激素血癥的鑒別： 1.先天性腎上腺皮質(zhì)增生 性發(fā)育異常體征；血17-酮，尿17-酮水平明顯升高 2.分泌雄激素的腫瘤 病情進(jìn)展較快，可找到腫瘤原發(fā)灶,鑒別診斷,月經(jīng)紊亂與不孕的鑒別： 1.卵巢早衰和中樞性閉經(jīng) 多屬于繼發(fā)性閉經(jīng)，血雌激素水平，雄激素水平無(wú) 明顯增高，不具備胰島素抵抗等 2.甲狀腺功能減退 怕冷，黏液性水腫等臨床表現(xiàn)，甲狀腺功能異常 3.其他下丘腦或腎上腺疾病,鑒別診斷,肥胖的鑒別： 1.單純性肥胖 無(wú)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，無(wú)不孕，痤瘡，黑棘皮癥等表現(xiàn) 2.庫(kù)欣綜合征 皮質(zhì)醇增高引起的庫(kù)欣面容等臨床表現(xiàn)，血皮質(zhì)醇水平明顯升高,治療,1,改善胰島素抵抗及脂代謝紊亂,2,雄激素增多癥的治療,4,不孕癥的治療,3,調(diào)整月經(jīng)周期,改善胰島素抵抗,控制飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，肥胖患者減輕體重 藥物治療：胰島素增敏劑(二甲雙胍和噻唑烷二酮類) 二甲雙胍可減少肝糖原輸出，增加外周組織對(duì)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，尤其適用于肥胖患者。,脂代謝紊亂的治療,PCOS病人脂代謝紊亂主要表現(xiàn)為膽固醇水平升高，HDL水平下降。 有研究證明，他汀類藥物不僅可以降低PCOS病人膽固醇水平，改善脂代謝紊亂，還有著潛在的調(diào)節(jié)月經(jīng)周期作用。,Banaszewska B, Spaczyski R, Pawelczyk L,Statins in the treatment of polycystic ovary syndrome,Ginekol Pol. 2010 Aug;81(8):618-21,雄激素增多癥的治療,復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮（達(dá)英-35）本品為復(fù)方制劑，其組份為2mg醋酸環(huán)丙孕酮和0.035mg炔雌醇：抑制下丘腦LH分泌，從而減少卵泡膜細(xì)胞雄激素合成。停藥后多毛與痤瘡將復(fù)發(fā)。 激光脫毛是治療多毛最根本的辦法。 曲普瑞林（GnRH類似物，降低血睪酮水平） 安體舒通,調(diào)整月經(jīng)周期,治療：建立合適人工周期。 方法1：口服避孕藥（短效）： 在自然月經(jīng)或撤退出血的第1-5天服用，每日1片，連服21日，停藥后約5天開(kāi)始月經(jīng)來(lái)潮，撤退出血第5天重新開(kāi)始服藥。,調(diào)整月經(jīng)周期,方法2：孕激素： 適用于雄激素水平增高或癥狀不明顯，且無(wú)明顯胰島素抵抗的患者。以安宮黃體酮為例： 在月經(jīng)周期后半期服用安宮黃體酮6mg/d，10天后停藥。亦可選擇每個(gè)周期肌注黃體酮5-7天。,不孕癥的治療,促排卵藥： 1.克羅米芬：是目前首選的，應(yīng)用最廣的促排卵藥。 缺點(diǎn)：具有弱抗雌激素作用，可使宮頸粘液粘稠，不利于精子 穿透。還可影響輸卵管蠕動(dòng)及子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利于受精卵著床。 2.促性腺激素：包括人絕經(jīng)期促性腺激素，高純度FSH，基因重組FSH。 可能出現(xiàn)的并發(fā)癥包括：多胎妊娠，卵巢過(guò)度刺激綜合癥。,不孕癥的治療,3.聯(lián)合治療： 既能克服克羅米芬引起的卵巢反應(yīng)不良和子宮內(nèi)膜發(fā)育不佳，又能避免單純使用促性腺激素引起減胎妊娠高發(fā)生率和高費(fèi)用。,克羅米芬,GnRH,腹腔鏡下卵巢打孔術(shù),卵巢打孔術(shù)通過(guò)破壞卵巢組織，引起卵巢局部雄激素水平下降，發(fā)育中的卵泡數(shù)減少，促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)育及排卵,不孕癥的治療,體外受精-胚胎移植： 體外受精后將囊胚種植在子宮內(nèi)膜。 缺點(diǎn)：可能出現(xiàn)獲得的卵子質(zhì)量不佳， 種植成功率低，及多胎妊娠等。,二甲雙胍與PCOS,二甲雙胍降低心血管危險(xiǎn)因素,1.二甲雙胍改善胰島素抵抗：,2.二甲雙胍能明顯降低空腹胰島素水平，空腹血糖水平，收縮壓， 舒張壓及LDL-C水平也有明顯改善。,3.在肥胖的PCOS中二甲雙胍能降低體重,4.在PCOS患者中，反映冠狀動(dòng)脈硬化的指標(biāo)冠狀動(dòng)脈鈣化的患病率 是增加的,5.二甲雙胍能減輕動(dòng)脈的僵硬度和血管內(nèi)皮的功能,二甲雙胍改善胰島素抵抗：PCOS患者使用二甲雙胍能減輕胰島素抵抗， 降低血胰島素水平，不增加體重。同時(shí)血游離睪酮水平也有下降。,胰島素敏感度,血漿胰島素水平,血漿睪酮,Effects of metformin on metabolic and hormonal parameters in a 6-month, randomised, placebo-controlled trial in women with polycystic ovary syndrome.,1. Moghetti P, Castello R, Negri C et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:139-46.,2. 余學(xué)鋒主譯 二甲雙胍金標(biāo)準(zhǔn) 上?？萍汲霭嫔?2009,Lord JM, Flight IH, Norman RJ,Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome,Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003053.）,二甲雙胍能明顯降低空腹胰島素水平，空腹血糖水平，收縮壓， 舒張壓及LDL-C水平也有明顯改善。,Mean changes in clinical, metabolic and hormonal parameters in systematic meta-analyses of trials evaluating metformin in women with polycystic ovary syndrome.,Arch Gynecol Obstet (2010) 282:691694,This study was a 4-month open-label clinical trial in Sixty-nine PCOS patients aged 2035 with PCOS and dened as obese (BMI30 and37) were recruited in the study.,在肥胖的PCOS中二甲雙胍能降低體重,在肥胖的PCOS患者中使用二甲雙胍2500 mg/天四個(gè)月后的變化,Arch Gynecol Obstet (2010) 282:691694,PCOS患者冠狀動(dòng)脈鈣化的患病率是增加的,Prevalence of CAC in community-dwelling controls and PCOS women. OR 2.37; 95% CI （ 0.995.73; P 0.05）.,Prevalence of CAC in ECAC study women vs. PCOS women.OR5.89; 95% CI （2.4613.97; P0.001.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 88: 2562-2568,PWV: pulse wave velocity,Alx: augmentation index (assessments of arterial stiffness),Metformin Reduces Arterial Stiffness and Improves Endothelial Function in Young Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized,Placebo-Controlled, Crossover Trial,J Clin Endocrinol Metab, February 2010, 95(2):722730,aPWV, aortic PWV,bPWV, brachial PWV,NTG, nitroglycerin,二甲雙胍能減輕動(dòng)脈的僵硬度和血管內(nèi)皮的功能,二甲雙胍的促排卵作用,在一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍在多囊卵巢綜合癥的治療作用的大型系統(tǒng)回顧與META分析中，二甲雙胍與安慰劑相比有明顯的促進(jìn)排卵作用。 但二甲雙胍與克羅米芬聯(lián)用與克羅米芬單用相比促排卵作用無(wú)明顯增強(qiáng)。,Jonathan M Lord,Ingris H K Flight and Robert J Norman Metformin in polycystic ovary syndrome:a systemetic review and meta-analysis. BMJ 2003:3