氨酚羥考酮癌痛治療中的應(yīng)用2ppt課件.ppt

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì) 副秘書(shū)長(zhǎng) 康復(fù)部部長(zhǎng) 北京抗癌協(xié)會(huì) 常委 北京腫瘤學(xué)會(huì) 副主任委員 北京抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息 治療委員會(huì) 主任委員 全軍腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 顧問(wèn) 北京軍區(qū)總院 主任醫(yī)師 第二軍醫(yī)大學(xué)北京臨床學(xué)院 教授,氨酚羥考酮 在癌痛治療中的應(yīng)用 北京軍區(qū)總醫(yī)院 劉端祺 2013.4 北京航空醫(yī)院,前言 NSAIDs與對(duì)乙酰氨基酚 羥考酮與氨酚羥考酮 氨酚羥考酮的劑量限制性 氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位,阿片藥治療疼痛歷史回顧,3000 多年 出現(xiàn)阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛的記錄 200年前 發(fā)現(xiàn)嗎啡 100年前 世界戒毒大會(huì)在中國(guó)上海召開(kāi) 海洛因加入可口可樂(lè) 60 年 意識(shí)到阿片藥的不同反應(yīng)并節(jié)制使用 40 年 確認(rèn)內(nèi)源性阿片和不同的受體類(lèi)型及其亞類(lèi) 20 年 設(shè)計(jì)較完善的鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、臨床指南 近10年 試圖對(duì)止痛機(jī)制予以深層次解釋 結(jié)論：止痛治療歷史悠久，止痛研究剛剛起步,同城癌痛多科會(huì)診 癌癥全程充分止痛的經(jīng)驗(yàn)之談,1.不使用藥物是萬(wàn)萬(wàn)不行的， 只靠藥物是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。 2.不使用阿片類(lèi)藥物是萬(wàn)萬(wàn)不行的， 只靠阿片類(lèi)藥物是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。 3.沒(méi)有兩個(gè)完全相同的癌痛患者， 沒(méi)有兩個(gè)完全相同的癌痛治療。 4.沒(méi)有統(tǒng)一的“最佳藥物”， 沒(méi)有統(tǒng)一的“最大劑量” 。 5.一定要在“第一時(shí)間”治療， 一定要給予“全程充分”治療！,循證 循效 個(gè)體化,“必需但又不完美地存在著”： 循證醫(yī)學(xué)：建立在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)（主要是概率）基礎(chǔ)上 醫(yī)生“患者群的可能性” 循效醫(yī)學(xué)：建立在循證醫(yī)學(xué)及傳統(tǒng)臨床學(xué)療效判斷基礎(chǔ)上 醫(yī)生患者“全人” 理想正在逐步實(shí)現(xiàn)： 個(gè)體化：一人一卡，一人一方； 施療“全人”，效可預(yù)見(jiàn)。 醫(yī)生患者的共同追求,關(guān)鍵在于合理應(yīng)用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物 Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), on behalf of the European Association for Palliative Care (EAPC) Lancet Oncol 2012; 13: e5868,緩解癌痛的關(guān)鍵在于合理應(yīng)用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物，但目前指導(dǎo)臨床實(shí)踐的證據(jù)卻匱乏得令人震驚。 階梯鎮(zhèn)痛，即根據(jù)疼痛程度按階梯選擇鎮(zhèn)痛藥物，是1996年WHO癌痛指南的核心，盡管這一方法已獲全球性認(rèn)可，但由于缺乏對(duì)有關(guān)證據(jù)和知識(shí)的不斷更新，加之阿片類(lèi)藥物在可獲得性方面遭遇的困難，妨礙了癌痛的有效緩解。,前言 NSAIDs與對(duì)乙酰氨基酚（ APAP ） 羥考酮與氨酚羥考酮 氨酚羥考酮的劑量限制性 氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位,癌癥止痛： 對(duì)乙酰氨基酚優(yōu)于阿司匹林,APAP的優(yōu)勢(shì)： 迅速入血，通過(guò)血腦屏障，發(fā)揮止痛作用 不損傷胃黏膜，不影響血小板，不增加尿酸 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 可通過(guò)直腸給藥 可與多種阿片類(lèi)止痛藥合用，發(fā)揮協(xié)同止痛作用 可用于阿司匹林過(guò)敏者,非甾體抗炎藥(NSAIDs) Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗炎機(jī)制與糖皮質(zhì)激素甾體抗炎藥（SAIDs）不同，故又稱(chēng)為非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）。 阿司匹林首次合成于1898年，百多年百余種上千個(gè)品牌NSAIDs上市。 如：對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙 氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來(lái)昔布等。 大約每天有3000萬(wàn)人在使用，是全球使用最多的藥物種類(lèi)之一。,NSAIDs的共同適應(yīng)癥,NSAIDs有輕、中等程度的外周鎮(zhèn)痛作用。對(duì)慢性疼痛（如頭痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、牙痛等）效果較好 對(duì)創(chuàng)傷引起的銳痛和內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)效,前列腺素的的致痛作用,組織損傷或炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放致痛物質(zhì)。 前列腺素（PGE1、PGE2和PGF2 ）合成增加，降低痛閾、提高痛覺(jué)感受器對(duì)致痛物的敏感性，放大炎性疼痛作用，是致痛物質(zhì)。,NSAIDs的鎮(zhèn)痛“路徑”,抑制前列腺素的合成； 抑制淋巴細(xì)胞活性和活化的T淋巴細(xì)胞的分化，減少對(duì)傳入神經(jīng)末梢的刺激； 直接作用于傷害性感受器，阻止致痛物質(zhì)的形成和釋放。,對(duì)乙酰氨基酚簡(jiǎn)史,1886年：發(fā)明“退熱冰”（乙酰苯胺） 1887年：發(fā)明非那西?。ㄒ阴?duì)氨苯乙醚） 1873年：合成 APAP ，閑置20年 1893年：在服非那西丁患者尿液發(fā)現(xiàn)APAP 1899年：被發(fā)現(xiàn)是“退熱冰”的代謝產(chǎn)物 1946年: 美國(guó)止痛與鎮(zhèn)靜劑研究所（the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs）撥款研究止痛劑 1948年: 發(fā)現(xiàn)“退熱冰”作用歸因于其代謝產(chǎn)物APAP 1955年：在美上市，商品名泰諾（Tylenol） 1956年：在英上市500mg/片，名：必理通（Panadol） 1963年：列入英藥典，評(píng)介：副作用較小，與其它藥物相互作用溫和，廣泛使用半個(gè)世紀(jì)，經(jīng)久不衰 1977年：美國(guó)、澳大利亞和歐洲報(bào)告其對(duì)肝臟毒性 2010年：FDA發(fā)布公告，“強(qiáng)生公司的泰諾林和美林口服液（含有對(duì)成APAP分）禁止用于兒童”,對(duì)乙酰氨基酚是NSAIDs嗎？,APAP是解熱鎮(zhèn)痛藥，而非“解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥”。 單獨(dú)區(qū)分出來(lái)理由 1. 消炎作用很弱 2. 藥理作用與NSAIDs區(qū)別很大（血漿蛋白結(jié)合度，PKa值非酸性等）當(dāng)溶液中藥物離子濃度和非離子濃度各占50%時(shí)，溶液的pH值稱(chēng)為該藥的離解常數(shù)，用PKa表示。 3.臨床效應(yīng)（不良反應(yīng)明顯區(qū)別于NSAIDs，如胃腸影響、心血管、腎毒性等很小，主要體現(xiàn)為肝毒性風(fēng)險(xiǎn)） 4.兩個(gè)NSAIDs藥物不主張合用，但是APAP可以和NSAIDs合用。 屬非酸性NSAIDs,作用機(jī)理： 非酸類(lèi)NSAIDs鎮(zhèn)痛藥， APAP作用的靶區(qū)以中樞為主 可在大腦中抑制環(huán)氧化酶 (cyclooxygenase；COX1,COX 2) 的功能，尤其與COX3及氧化亞 氮樣作用有關(guān)，發(fā)揮解熱止痛作 用。較少與藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白導(dǎo)避免副作用增加，藥物“親和力”強(qiáng)。,對(duì)乙酰氨基酚 （Paracetamol或Acetaminophen ，APAP ， 撲熱息痛、醋氨酚、泰諾、必理通）,慢性非癌性疼痛治療的首選藥物,多個(gè)臨床指南以APAP作為慢性疼痛治療的首選藥物： 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì) 骨關(guān)節(jié)炎診治指南 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR) 歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR) 美國(guó)老年病學(xué)會(huì)(AGS) 美國(guó)矯形外科醫(yī)生學(xué)會(huì)（American Academy of Orthopaedic Surgeons） 美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association）,常規(guī)劑量下氨酚羥考酮可長(zhǎng)期應(yīng)用,2195患者（31%為癌癥患者）接受過(guò)超過(guò)9個(gè)月的氨酚羥考酮治療，日平均用量3.9片(對(duì)乙酰氨基酚1.5g)。,Arch Intern Med,2004,164:2361-2366.,前言 NSAIDs與對(duì)乙酰氨基酚（ APAP ） 羥考酮與氨酚羥考酮 氨酚羥考酮的劑量限制性 氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位,Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants per day,美國(guó)嗎啡占全球54.8%，羥考酮占全球81%,Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants per day,美國(guó)主要麻醉藥品消耗量情況 Main narcotic drug consumption of the United States （2007-2011）,我國(guó)主要麻醉藥品消耗量情況 Main narcotic drug consumption of China （2007-2011）,*羥考酮：可以作用于阿片受體；嗎啡：主要作用于阿片受體 羥考酮：呼吸抑制、便秘、成癮等副作用小于嗎啡,阿片受體分類(lèi)及效應(yīng),嗎啡,羥考酮,5種阿片受體的生理效應(yīng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體為四種：、。 、及型各有兩種亞型，型為3種亞型。,阿片類(lèi)藥物三種受體的生理作用,羥考酮對(duì) 受體作用更強(qiáng),羥考酮：口服生物利用度高，鎮(zhèn)痛更強(qiáng)效,生物利用度%,Poyhia R, et al. Br J Clin Pharmacol 1992;33:617-621,多模式或組方鎮(zhèn)痛：鎮(zhèn)痛相加或協(xié)同，降低藥物劑量和副作用*,外周神經(jīng)元,背角,脊根神經(jīng)節(jié),疼痛,對(duì)乙酰氨基酚、NSAIDs 抑制COX過(guò)量表達(dá)， 降低術(shù)后痛覺(jué)超敏,傳入,調(diào)制,外周傷害感受器,損傷,羥考酮等與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛作用,對(duì)乙酰氨基酚、NSAIDs 抑制PEG，外周鎮(zhèn)痛,*中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨科常見(jiàn)疼痛的處理,組方鎮(zhèn)痛藥的特點(diǎn) 力求療效/副作用比例最大化,氨酚羥考酮（泰勒寧）組方： APAP325mg羥考酮5mg (國(guó)外其它含量的處方漸被淘汰) 用于中重度鎮(zhèn)痛止痛，力求效果優(yōu)于單一藥物 不良反應(yīng)減少，依賴(lài)性極小 處方方便：普通處方管理，患者易接受。 APAP是復(fù)方制劑大劑量使用的限制因素,口服鎮(zhèn)痛藥物組方方式,唯一的強(qiáng)阿片組方制劑 弱阿片類(lèi)+NSAIDs 可待因+對(duì)乙酰氨基酚 二氫可待因+對(duì)乙酰氨基酚 曲馬多+對(duì)乙酰氨基酚 右丙氧酚+對(duì)乙酰氨基酚,羥考酮/APAP和單方羥考酮 對(duì)手術(shù)后疼痛鎮(zhèn)痛作用的對(duì)照試驗(yàn),61例,59例,（J Clin Pharmacol 2003;43:296-304）,氨酚羥考酮鎮(zhèn)痛級(jí)別：中、重度鎮(zhèn)痛 （強(qiáng)阿片類(lèi)藥物可用于所有癌性疼痛，用量不同）,藥物動(dòng)力學(xué),起效時(shí)間1020分鐘，口服生物利用度達(dá)6070 羥考酮血漿濃度2小時(shí)達(dá)峰，半衰期23小時(shí) APAP約1小時(shí)達(dá)峰，半衰期14小時(shí) 6小時(shí)后血漿濃度分別為19和16 肝臟代謝，尿液排出,用于癌痛初始治療：連續(xù)用藥鎮(zhèn)痛療效穩(wěn)定,病例選擇：52例癌癥患者，疼痛初始治療 給藥方法：氨酚羥考酮，口服，12片，q6h，根據(jù)疼痛程度調(diào)整,氨酚羥考酮治療癌癥疼痛的臨床療效觀察中國(guó)新藥雜志2008年第17卷第18期,對(duì)不同程度疼痛緩解率,疼痛緩解率,氨酚羥考酮治療癌癥疼痛的臨床療效觀察中國(guó)新藥雜志2008年第17卷第18期,不同病種及疼痛類(lèi)型的療效,疼痛緩解率,疼痛緩解率,氨酚羥考酮治療癌癥疼痛的臨床療效觀察中國(guó)新藥雜志2008年第17卷第18期,癌痛患者早期用藥 連續(xù)用藥耐受性低，避免阿片藥量快速增加,567例慢性疼痛（癌痛）患者用藥調(diào)查： 平均連續(xù)用藥18.49.8天, 連續(xù)用藥28天者占14.1%,不良反應(yīng)發(fā)生率低,氨酚羥考酮片藥物依賴(lài)性流行病學(xué)調(diào)查評(píng)價(jià),567例慢性疼痛患者：療前VAS 5.911.05， 療后VAS 0.670.82,%,前言 NSAIDs與對(duì)乙酰氨基酚 羥考酮與氨酚羥考酮 氨酚羥考酮的劑量限制性 氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位,APAP對(duì)肝臟的影響1,90%95%肝臟中代謝，服藥0.51h血藥濃度達(dá)高峰。半衰期14h，平均為2h。服藥2h后，血藥濃度減半。 服藥4h后，再次減半。 單次用藥劑量肝毒性閾值約為250 mgkg-1（50kg成人單次12.5g）；成人每日服用對(duì)APAP的劑量小于10g時(shí)，極少發(fā)生肝毒性。 1977年已知其對(duì)肝臟有毒性，美國(guó)、澳大利亞和歐洲關(guān)于 APAP的報(bào)告：臨床上急性肝損傷和功能衰竭的最重要原因之一。,Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics(2001)26,257-264,APAP對(duì)肝臟的影響2,生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中產(chǎn)生極具氧化毒性的N-乙酰對(duì)苯醌亞胺 （NAPQI），引起肝細(xì)胞氧化應(yīng)激、線粒體膜損傷以及肝小葉中心細(xì)胞的壞死和凋亡，需與還原性谷胱甘肽等保護(hù)因子結(jié)合降低毒性。 過(guò)量使用APAP 或因谷胱甘肽等保護(hù)因子減少， NAPQI與其它大分子結(jié)合，出現(xiàn)急性肝中毒和肝損傷。,APAP對(duì)肝臟的影響3,短期服用每日用量4g不會(huì)發(fā)生肝毒性，長(zhǎng)期大劑量連續(xù)服用存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)（4g，2周） 可疑毒性反應(yīng)監(jiān)測(cè)血濃度： 服藥4h后血濃度應(yīng)200g/ml，12h后應(yīng)50g/ml 解毒劑：N-乙酰半胱氨酸，輕度肝損傷可24h內(nèi)恢復(fù)。,加重肝損傷的因素,1.飲酒：耗竭谷胱甘肽，增加APAP肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)。 2.含對(duì)APAP的復(fù)方中西藥物 克感敏、速效傷風(fēng)膠囊、海王銀得菲、泰諾、泰諾林、日夜百服寧、祺爾百服寧、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、可利得、銀得菲、康得、柏拉辛、瑞迪菲、快克，999感冒靈、維c銀翹片、感冒清膠囊、菲斯特、康利諾等 3.西柚：與近40種藥發(fā)生不同程度的相互作用，降低肝臟代謝能力，導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積、滯留時(shí)間延長(zhǎng)。,不必杯弓蛇影,1.大多與用藥劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)，不難防范。 2.肝損傷為較低概率事件 3.肝衰竭為極低概率事件 4.我國(guó)有謹(jǐn)慎使用NSAIDs藥物包括APAP的傳統(tǒng)。,警惕：中毒劑量存在很大變數(shù),中毒劑量（具下列條件）：成年人單次劑量超過(guò)10g或150mg/kg、24小時(shí)內(nèi)多次服用小計(jì)量累積到4g/日 致死報(bào)告：連續(xù)攝入劑量稍高于6g/日 兒童：中急性過(guò)量比慢性長(zhǎng)期過(guò)量服用有更高的致病和死亡，單次攝入超過(guò)200 mg/kg（高于成人量）可致中毒。 （因兒童有相對(duì)大的腎臟和肝臟，能夠容納更多的超劑量APAP ） 經(jīng)常忽略復(fù)方制劑藥品中對(duì)乙酰氨基酚，計(jì)算所有藥品中對(duì)APAP總和是否過(guò)多。 Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of- hospital management Clin Toxicol (Phila). 2006年, 第44卷 (1期): 1-18頁(yè),APAP推薦用量與時(shí)間,尚在摸索過(guò)程中 常用劑量： 美國(guó)FDA：成人每日最大推薦劑量為4g 我國(guó)：目前傾向每日最大劑量可能為2.63.25g（2g!） 服用時(shí)間： 感冒：不超過(guò)3天； 良性疾病鎮(zhèn)痛：不超過(guò)5天； 癌性疼痛