藥品風險管理文庫.ppt

,2016年河南省執(zhí)(從)業(yè)藥師 繼續(xù)教育網絡學習課程 版權所有 嚴禁翻錄傳播 違者必究,淺談藥品風險管理,鄭州大學藥學院 劉偉,藥品安全,要切實加強食品藥品安全監(jiān)管，用最嚴謹的標準、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，加快建立科學完善的食品藥品安全治理體系，堅持產管并重，嚴把從農田到餐桌、從實驗室到醫(yī)院的每一道防線。,藥品安全,食品藥品安全成為重大的基本民生問題，重大的經濟問題， 重大的政治問題。,5,2006年魚腥草素(鈉)注射液事件 2006年克林霉素磷酸酯注射液 (欣弗)事件 2007年亮菌甲素事件(二甘醇) 2007年廣東佰易靜注人免疫球蛋白事件 2007年胸腺肽注射液事件 2008年刺五加注射液事件 2012年鉻超標膠囊系列案 2015年銀杏葉提取物事件,藥物安全重大事件,20世紀50至60年代初期，反應停事件導致大量“海豹畸形嬰兒”出生，自60年代起反應停（沙利度胺）被禁止作為孕婦止吐藥物 2001年，由于引起橫紋肌溶解癥并致死，Baycol（西立伐他?。┍怀肥?2004年由于增加了心血管不良事件的發(fā)生率， Vioxx (羅非昔布)被撤市 2010年，由于增加了心血管不良事件的發(fā)生率， Avandia （羅格列酮）被撤市,What you dont know can hurt you!,藥物安全重大事件,藥品風險管理,藥品風險管理,GMP,GMP,質量風險管理是美國FDA和歐盟都在推動和實施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質量風險管理的概念，并相應增加了一系列新制度，如：供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS）調查、糾正和預防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、產品質量回顧分析等。這些制度分別從原輔料采購、生產工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現問題的調查和糾正、上市后藥品質量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對各個環(huán)節(jié)可能出現的風險進行管理和控制，促使生產企業(yè)建立相應的制度，及時發(fā)現影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發(fā)生。,GSP,第五條 企業(yè)應當依據有關法律法規(guī)及本規(guī)范的要求建立質量管理體系，確定質量方針，制定質量管理體系文件，開展質量策劃、質量控制、質量保證、質量改進和質量風險管理等活動。 第十條 企業(yè)應當采用前瞻或者回顧的方式，對藥品流通過程中的質量風險進行評估、控制、溝通和審核。 第十七條 質量管理部門應當履行以下職責： （十五）組織質量管理體系的內審和風險評估；,GSP,GSP,條例概述,修訂思路 修訂是以保證醫(yī)療器械安全有效，保證公眾身體健康和生命安全為立法宗旨，以風險管理作為制度設計的重要基礎，在總體思路上主要把握以下四方面：,一、以分類管理為基礎，確定醫(yī)療器械研制、生產、經營、使用各環(huán)節(jié)的具體制度，突出管理的科學性,二、以風險高低為依據，在保證產品安全有效的前提下，管放結合、寬嚴有別，給高風險產品生產經營企業(yè)“加壓”，給低風險產品生產經營企業(yè)“松綁”，促進醫(yī)療器械生產經營企業(yè)做大做強,三、遵循推進政府職能轉變和深化行政審批制度改革的精神和要求，適當減少事前許可，重點強化過程監(jiān)管和日常監(jiān)管，提高監(jiān)管的有效性,四、鼓勵社會各方來參與醫(yī)療器械的監(jiān)督，形成良好的社會共治格局,什么是風險？ 風險是指在一定條件下和一定時期內，由于各種結果發(fā)生的不確定性而導致行為主體遭受損失的大小以及這種損失發(fā)生可能性的大小。,“風險”是危害發(fā)生的可能性和嚴重性(危害程度)的集合，有效地管理風險就是對風險的這兩個因素的控制。,客觀性-不以人的主觀意志為轉移的客觀存在； 偶然性-不經常發(fā)生，受偶發(fā)因素的影響； 可變性-隨人類生活、社會經濟結構變動和科技事業(yè)的發(fā)展，風險頻度和程度可變，且可能誘生新的風險； 未來不確定性-對未來某一個時間段內可能發(fā)生的多種因素無法或尚未準確把握； 社會普遍性-可發(fā)生于社會生活各個領域，并可對社會生活產生廣泛影響,風險特征,風險管理：在產品整個生命周期過程中，對風險的識別、衡量、控制以及評價的過程。 風險管理：即系統(tǒng)性的應用風險的由來管理方針、程序實現對目標任務的風險分析、評價和控制。,風險管理,風險管理：通過對風險的識別、衡量和控制，以最小成本使風險造成的損失降到最低程度的管理方法。 風險管理：專門的管理學科 通過有效組合各種相關技術(系統(tǒng)的、有計劃的操作過程)，有效控制風險，妥善處理風險所致損失的后果，以期以最小成本獲得最大安全保障 。,風險管理的特點,很重要 很困難 不精確,相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識和判斷力的人員然后有效管理主要風險是更為重要的!,藥品是保護人類健康的重要物質 藥品是特殊商品-具有作用的兩重性 藥物作用的有效性 致不良反應/不良事件的可能性 藥品使用具有個體化、專業(yè)化特征 藥品質量把握的專業(yè)化特征,藥品風險管理,10,藥品風險：是與藥品有關的、危及人體健康和生命安全的危險。 藥品風險管理。藥品風險管理包括風險評估和風險控制，通過藥品風險檢出、風險確認、風險最小化和風險的信息交流等四個環(huán)節(jié)以減少用藥風險，并通過風險最小化措施的后效評估，不斷提升藥品的安全性。,藥品風險管理,中藥注射劑風險管理計劃指導原則（試行）,藥品風險管理是一個循環(huán)往復的過程，貫穿于藥品的整個生命周期。 藥品的風險管理，就是通過風險識別、風險評估、風險處置、秩序恢復等一系列工作，主動防范和化解風險。 風險管理最核心的要求就是要將事前預防、事中監(jiān)控、事后處置有機結合起來，懲防并舉、預防為先。,藥品風險管理,新藥：是指化學結構、藥品組分和藥理作用不同于現有藥品的藥物。 藥品注冊管理辦法規(guī)定，新藥系指未曾在中國境內上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品，亦屬于新藥范疇 。,新藥的概念,國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見: 未在中國境內外上市銷售的藥品,新藥研發(fā)的特點,高投入,高風險,高回報,高投入高風險,從合成新活性成分到藥品上市，平均需要 12 13 年。 1975 年研發(fā)費用為 1.38 億美元，2006 年卻高達13.18 億美元，約為 1975 年的 10 倍。 2009 年美國制藥企業(yè)研發(fā)費用為 458 億，美國國內研發(fā)占銷售額比重自 2000 年以來一直在 18% 以上。 我國醫(yī)藥制造業(yè)研發(fā)經費投入強度( 與主營業(yè)務收入之比) 為 1.74%。,高回報,2005-2009年間，美國是世界最主要的新藥研發(fā)國。2005 2009年，全球新上市的化學和生物實體數量分別為: 30 個、35 個、25 個、31 個、25 個，其中，美國制藥公司新上市的實體占 45 2%，歐洲制藥公司新上市的實體占 35 6%。 2005-2009 年，美國醫(yī)藥市場上市新藥銷售額占全球上市新藥總銷售額的 61%，歐洲醫(yī)藥市場占 29%，日本醫(yī)藥市場占4% ，其他國家和地區(qū)占 6% 。 2009 年世界排名前 15 位的制藥企業(yè)按地理區(qū)域劃分別為: 歐洲 7 個，美國 6 個，日本 1 個，其他地區(qū) 1 個。,高回報,2005年輝瑞用于研發(fā)方面的開支約達76億美元,立普妥2002年79.7億美元，2003年103億美元，立普妥2004年109億美元。2005年129億美元。2008年133.75億美元；2009年132.88億美元。上市以來銷售額已遠遠超過1000億美元。,藥品生產輔料造成的質量安全問題,35,非臨床研究，系指為評價藥物安全性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進行的各種毒性試驗，包括單次給藥的毒性試驗、反復給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗、依賴性試驗、毒代動力學試驗及與評價藥物安全性有關的其它試驗,Adapt from 李煥德教授 2010年8月21日演講關注藥品質量與用藥安全,聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少會死呢？我來試試吧，不過別忘了追認我為烈士呦！,急性毒性和長期毒性試驗,通過對數十種不同種屬動物進行的致畸試驗表明，反應停對 大約15個種屬的動物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用 有明顯的種屬差異。小鼠和大鼠的大部分種系不敏感。家兔 的幾個種系和絕大部分靈長類動物較敏感，并可觀察到與人 相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期給母猴一次劑量反應停， 可使其胎兒100%發(fā)生海豹肢畸形兒。,反應停對人與動物的一般毒性極低，如服用14克并不使人死亡。但其可選擇性 地作用于胚胎，對胚胎的毒性明顯大于母體，其對胎兒的致畸作用可高達50%一80% ，如在妊娠第3-8周服用，其后代畸形發(fā)生率可高達100%，對人胚胎的致畸劑量為 1毫克/千克。 反應停的致畸作用僅限于其組分中兩種互為對映體的手性分子中的一種，另一種分子是安全的。,臨床試驗的分期,平均20個候選藥物中的1個最終被批準上市,新藥研發(fā),五、臨床試驗要求 1.屬注冊分類1和2的，應當進行臨床試驗。 （1）臨床試驗的病例數應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數要求； （2）臨床試驗的最低病例數（試驗組）要求： I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。 4.對于注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例。,新藥研發(fā),生物等效性 治療等效性,藥代動力學 藥效動力學 臨床比較試驗 體外試驗,藥學等效性2 （PE）,生物等效性2 （BE）,治療等效性2 （TE）,大規(guī)模臨床藥效 及安全性試驗,II期臨床試驗 III期臨床試驗 IV期療效及安全性試驗 PMS（上市后調查研究）,1.余自成. 中國臨床藥理學雜志. 2001, 18(6): 462-466. 2.化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則課題研究組 2005年3月,生物等效性只強調實驗制劑和參比制劑生物利用度的平均值，并不能保證在每個個體受試者具有生物等效性，更不能保證在每一個體病人中具有相同的治療效應1,“藥品安全”是一相對的概念，任何藥品的使用都可能存在風險。 上市前藥品評價存在局限性 批準上市的藥品有效性和安全性的結論，基于上市前在規(guī)定適應證下對目標人群的效益大于風險的評價結論。,上市藥品必然存在風險,上市前藥品評價存在局限性 上市前藥品臨床試驗受試者樣本量小、暴露時間相對短。受試樣本在年齡、性別和種族上存在局限性。有關并發(fā)癥、聯合用藥對用藥效應的影響信息十分有限。 藥品在真實用藥條件下、大范圍人群應用時，可能發(fā)現特異質人群的高風險以及許多未知的、不確定因素帶來的影響。,上市藥品必然存在風險,這就是實際的或潛在藥品風險,由藥品管理當局批準的藥品=安全？,“安全” ：對擬用的人群而言，該藥的效益大于風險，并非保障一定不發(fā)生損害。管理當局認為效益大于風險，藥品可被批準上市,ADR&CDR/SFDA,藥品風險的組成,天然風險,人為風險,藥品的不良反應,已知的,藥品質量問題,不合理用藥,未知的,社會管理因素,認知局限,用藥差錯,二硝基酚 (1935-1937),白內障,減肥藥二硝基酚誘發(fā)白內障 近萬人失明 9人死亡,非預期不良反應 (受人的認知限制),15,己烯雌酚 (1933-1972),陰道腺癌,己烯雌酚致子代少女陰道腺癌 (300例 ),非預期不良反應 (受人的認知限制),16,藥品安全風險,FDA將藥品風險分為4類:產品缺陷。包括藥品的不安全性和藥品有效性的降低2種情況;已知副作用?？煞譃榭杀苊?、不可避免2種類型;用藥失誤;仍然未知的不確定因素 歐盟將藥品風險分為:重要的已確認風險、重要的潛在風險、重要的信息遺漏風險,企業(yè)多、小、散，產品低水平重復嚴重。 跨行業(yè)兼并，安全管理新隱患。 經營企業(yè)過多，假劣藥品進入有機可乘。 藥品采購環(huán)節(jié)多、不透明、不規(guī)范，增加了藥品安全隱患。,我國藥品安全風險高發(fā)期,廣大農民和城市低收入群體，消費水平偏低，辨?zhèn)文芰Σ粡?，安全和自我保護意識欠缺，容易成為假冒偽劣食品藥品的受害者。,我國藥品安全領域首個由國務院公布的國家專項規(guī)劃。,藥品生產企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強，部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距。 現行藥品市場機制不健全，藥品價格與招標機制不完善，一些企業(yè)片面追求經濟效益，犧牲質量生產藥品。,國家藥品安全“十二五”規(guī)劃,全面提高仿制藥質量。對2007年修訂的藥品注冊管理辦法施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。 藥品生產企業(yè)必須按藥品注冊管理辦法要求，將其生產的仿制藥與被仿制藥進行全面對比研究，作為申報再注冊的依據。,國家藥品安全“十二五”規(guī)劃,在2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局重新修訂藥品注冊管理辦法之前，基于我國醫(yī)藥產業(yè)的技術能力和生產管理水平以及對仿制藥的認知程度，仿制藥的醫(yī)藥學研究基礎比較薄弱，在原輔料來源的選擇、原料晶型控制、處方及工藝參數的篩選、試驗穩(wěn)定性等方面的研究深度不夠。 此外，早期對仿制藥的審評標準也不夠嚴格，部分企業(yè)仿制藥與原研藥的比對研究不夠全面深入。因此，仿制藥與原研藥相比，質量存在一定的差距。 加之，個別藥品生產企業(yè)不嚴格執(zhí)行GMP要求，在起始物料選擇、生產過程以及終產品的控制上不夠嚴格，導致我國的仿制藥質量參差不齊，甚至一些企業(yè)的仿制藥產品與原研藥相比，質量和療效得不到有效保障。,仿制藥質量一致性,2006年全年批準已有國家標準藥品生產申請5958件，批準已有國家標準藥品補充申請2557件。 2012年全年批準已有國家標準藥品生產申請338件。,國家局開展了上市藥品的質量評價性驗證工作，結果顯示： 仿制藥總體質量有保證，但部分產品與原研藥存在一定差距， 主要體現在體外溶出度和體內生物等效性的指標,仿制藥質量一致性,14個廠家的二甲雙胍片劑溶出曲線,時間 (min),溶出百分率 (%),張彥文 中國醫(yī)院藥學雜志1998,18（增刊）:176-7 建國 中國藥事2010 年第24 卷第10 期,不同廠家的洛伐他汀片劑溶出曲線差異,時間 (min),溶出百分率 (%),120 100 80 60 40 20 0,5,15,10,30,45,60,75,90,溶出度,相同化學名稱藥品的穩(wěn)定性差異,* 不同廠家奧美拉唑制劑的比較 6 個月后微粒外觀的不同表現明顯不同,Adapt from 李煥德教授 2010年8月21日演講關注藥品質量與用藥安全,相同化學名稱藥品的穩(wěn)定性差異,Adapt from 李煥德教授 2010年8月21日演講關注藥品質量與用藥安全,發(fā)展現狀,市場規(guī)模持續(xù)擴大。截至2013年底，全國共有藥品批發(fā)企業(yè)1.49萬家；藥品零售連鎖企業(yè)3570家、下轄門店15.82萬家，零售單體藥店27.44萬家，零售藥店門店總數達43.26萬家。 河南省批發(fā)企業(yè)307家（法人批發(fā)企業(yè)300家，非法人批發(fā)企業(yè)7家），零售企業(yè)19049家。,發(fā)展現狀,市場規(guī)模持續(xù)擴大。2012年，藥品流通行業(yè)銷售總值達到11174元，首次達萬億元以上，同比增長18.5%，占全社會消費品零售總額的5.4%，占第三產業(yè)增加值的4.8%，比2010年分別增長0.8和0.7個百分點；就業(yè)規(guī)模達480萬人，占全國城鄉(xiāng)商業(yè)服務業(yè)就業(yè)人數的5以上。在方便群眾購藥、平抑藥品價格等方面發(fā)揮了重要作用。2014年藥品流通行業(yè)銷售總額達到15021億元，同比增長15.2%，增速較上年下降1.5個百分點，其中藥品零售市場3004億元，增幅回落2.9個百分點。全行業(yè)從業(yè)人數約為517萬人,發(fā)展現狀,發(fā)展水平逐步提升。藥品流通企業(yè)兼并重組步伐加快，行業(yè)集中度開始提高?，F代醫(yī)藥物流、網上藥店以及第三方醫(yī)藥物流等新型藥品流通方式逐步發(fā)展，扁平化、少環(huán)節(jié)、可追蹤、高效率的現代流通模式比重開始提高。 2014年主營業(yè)務收入在100億元以上的藥品批發(fā)企業(yè)有15家，比上年增加3家；其中在800億元以上的有3家，比上年增加2家。2014年前100位藥品批發(fā)企業(yè)主營業(yè)務收入占同期全國醫(yī)藥市場總規(guī)模為65.9%，比上年提高1.6個百分點，其中前三位藥品批發(fā)企業(yè)占30.9%，比上年提高1.2個百分點。,發(fā)展現狀,2014年前100位藥品零售企業(yè)銷售額占零售市場總額的28.1%，比上年下降0.2個百分點。其中前5位企業(yè)占9.7%，前10位企業(yè)占15.2%，前20位企業(yè)占19.3%，較上年均有不同程度上升。銷售額在10億元以上的藥品零售企業(yè)有15家，比去年減少1家，其中在40億元以上的有6家，比上年增加3家。零售連鎖藥店占藥店門店總數的36.57%，比上年提高0.56個百分點。藥品零售連鎖率連續(xù)三年提升，龍頭企業(yè)呈現強者愈強態(tài)勢，但行業(yè)整體結構未有明顯改變。,發(fā)展現狀,2014年12月31日，全國累計共有353家企業(yè)擁有食品藥品監(jiān)管部門發(fā)放的互聯網藥品交易服務資格證書，與上年同期相比增加154家，增加幅度創(chuàng)歷史新高。從業(yè)務形式看，B2C（向個人消費者提供藥品）的發(fā)展最為迅速，全國累計共有264家企業(yè)擁有交易證照，比上年增加127家；B2B（與其他企業(yè)進行藥品交易）的發(fā)展相對緩慢，全國累計共有73家企業(yè)具有交易證照，比上年增加22家。第三方交易服務平臺加速發(fā)展，全國累計共有16家平臺具有交易證照，比上年增加5家。,發(fā)展現狀,2014年，全國六大區(qū)域銷售總額比重分別為：華東39.1%、華北17.0%、中南21.6%、西南13.0%、東北5.1%、西北4.2%；其中華東、華北、中南三大區(qū)域銷售額占到行業(yè)銷售總額的77.7%，同比下降0.9個百分點。 2014年，銷售額居前10位的省市依次為：北京、上海、廣東、浙江、江蘇、安徽、山東、重慶、河南、云南；10省市銷售額占全國銷售總額的64.3%，同比下降0.3個百分點。,存在問題,由于長期實行的以藥補醫(yī)體制等體制性弊端，以及藥品定價、采購和醫(yī)保支付機制不完善等問題，加上準入門檻較低、行業(yè)規(guī)劃管理欠缺、市場競爭不充分、執(zhí)法監(jiān)督工作不到位等因素，導致藥品流通行業(yè)存在以下突出問題： 一是流通組織化現代化水平較低。藥品流通行業(yè)集中度低，發(fā)展水平不高，跨區(qū)域擴展緩慢。現代醫(yī)藥物流發(fā)展相對滯后，管理水平、流通效率和物流成本與發(fā)達國家存在很大差距。,存在問題,二是行業(yè)發(fā)展布局不夠合理。藥品流通城鄉(xiāng)發(fā)展不夠平衡，發(fā)達地區(qū)和城市藥品流通企業(yè)過度集中，農村和“老、少、邊、島、漁、牧”等偏遠地區(qū)藥品配送網絡未能全面有效覆蓋，藥品可及性有待提高。 三是流通秩序有待規(guī)范。藥品購銷領域各類違規(guī)經營現象比較突出。部分零售藥店出售假劣、過期等不合格藥品。部分中藥材市場存在藥材交易混亂、質量缺乏保障、市場管理缺位等問題。,使用單位現狀,截至2015年5月底，全國醫(yī)療衛(wèi)生機構數達98.7萬個，其中：醫(yī)院2.6萬個，基層醫(yī)療衛(wèi)生機構92.2萬個，專業(yè)公共衛(wèi)生機構3.5萬個，其他機構0.3萬個。與2014年5月底比較，全國醫(yī)療衛(wèi)生機構增加6804個，其中：醫(yī)院增加1433個，基層醫(yī)療衛(wèi)生機構增加2112個，專業(yè)公共衛(wèi)生機構增加3140個。 醫(yī)院中：公立醫(yī)院13326個，民營醫(yī)院13153個。與2014年5月底比較，公立醫(yī)院減少64個，民營醫(yī)院增加1487個。,使用單位現狀,次均門診費用:2014年1-10月，全國三級公立醫(yī)院次均門診費用為266.9元，與去年同期比較，按當年價格上漲4.8%，按可比價格上漲2.7%；二級公立醫(yī)院次均門診費用為175.5元，按當年價格同比上漲4.9%，按可比價格同比上漲2.7%。 人均住院費用 :2014年1-10月，全國三級公立醫(yī)院人均住院費用為12106.6元，與去年同期比較，按當年價格上漲3.2%，按可比價格上漲1.1%；二級公立醫(yī)院人均住院費用為5157.5元，按當年價格同比上漲2.5%，按可比價格同比上漲0.4%。,使用單位現狀,使用單位現狀,使用單位現狀,專業(yè)技術力量薄弱 人才結構不合理 醫(yī)院藥學部門設置不合理 科室功能任務有待進一步規(guī)范 人員配備、設備設施等缺乏統(tǒng)一標準,使用單位現狀,阻礙了醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展 影響了醫(yī)院醫(yī)療工作的開展 不利于藥學治療水平和醫(yī)療質量的提高；影響了藥師專業(yè)技術的發(fā)揮 影響了醫(yī)院藥學學科的發(fā)展,使用單位現狀,執(zhí)業(yè)藥師現狀,執(zhí)業(yè)藥師現狀,執(zhí)業(yè)藥師現狀,執(zhí)業(yè)藥師現狀,社會藥店中執(zhí)業(yè)藥師學歷情況：博士271人，碩士3337人，本科51153人，大專及以下學歷114699人。大專及以下學歷占社會藥店執(zhí)業(yè)藥師注冊總數的67.7%。河南為74.2%。 社會藥店中執(zhí)業(yè)藥師專業(yè)情況：藥學類專業(yè)畢業(yè)75627人，中藥學類專業(yè)畢業(yè)32714人，其他專業(yè)畢業(yè)61119人。非藥學（中藥學）類專業(yè)占社會藥店執(zhí)業(yè)藥師注冊總數的36.1%。,執(zhí)業(yè)藥師現狀,兒童藥物現狀,需求大,2010年我國第六次全國人口普查主要數據公報顯示，我國大陸現有014歲兒童約為2.22億人，占全國總人口的比重為16.60%。,得不到,特別針對兒童設定劑量及劑型，適合兒童服用的藥品卻并不多。,不安全,兒童專屬藥物低可及性迫使臨床在藥物選用時使用成人藥物替代治療患病兒童。,不安全,兒童正處于生長發(fā)育旺盛時期，其各個器官發(fā)育尚未成熟，各種功能尚不完善，生理機能變化大，因此其對藥物的耐受性較差，敏感性較強，極易發(fā)生藥物危害。,不安全,每年全球有880萬五歲以下兒童死亡。其中許多死亡是因使 用配方正確的兒童用基本藥物本可避免的疾病造成的。,在我國，兒童藥物不良反應發(fā)生率約為12.9%，新生兒24%，而 成人是6.9%。,藥品缺陷風險：藥品的研發(fā)和生產過程中形成產品不穩(wěn)定、劑型質量不合格、有效性安全性評價失誤； 藥品供應風險：藥品供應流通過程中產生藥品過期、變質、污染、失效； 藥品使用風險：藥品使用過程中發(fā)生不合理處方、用藥錯誤所致不良事件。,藥品安全風險的類型,齊二藥事件：亮菌甲素注射液使用假輔料，導致9人出現腎衰竭等中毒反應后離世,藥品生產風險,磺胺酏劑 二甘醇 107,二甘醇之殤,欣弗事件,哈爾濱因靜點克林霉素死亡女童生前照,目前，注射欣弗死亡的有11人：黑龍江、陜西、湖南各 2人，內蒙、遼寧、河北、湖北、四川各1人。,上海華聯甲氨喋啶混入尾料長春新堿導致部分白血病患兒出現下肢疼痛、乏力、進而行走困難等癥狀 現場操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號藥品中，導致了多個批次的藥品被硫酸長春新堿污染，造成重大的藥品生產質量責任事故。,藥品生產風險,江西博雅“靜注人免疫球蛋白”（受熱聚合） 黑龍江完達山“刺五加注射液”（雨水浸泡、染菌等）,藥品流通風險,28,泰諾速效膠囊注入氰化鉀 1982年，不知名兇徒出于不可知的目的，將劇毒物質氰化鉀 注入數瓶強生制藥公司泰諾速效膠囊，在短短兩天內致7人死亡。無名恐慌席卷全美，被視為首次“生化恐怖襲擊”。 強生向全美國15 000家零售商和分銷商發(fā)出電報，請求從貨架取下1 100萬瓶泰諾膠囊。發(fā)出45萬封電報請各醫(yī)療單位提高警惕，設立專用電話，解答疑問和咨詢。泰諾膠囊全線停產。,藥品流通風險,超適應癥用藥 超劑量用藥 不合理聯合用藥 不遵守操作規(guī)程 靜脈給藥速度過快,藥品使用風險,滴眼劑,使用滴眼劑時，宜注意： （1）要用手指輕輕按壓眼內眥，以防藥液分流降低眼內局部用藥濃度及藥液經鼻淚管流入口腔引起不適。,滴眼劑,（2）清潔雙手，頭后仰，眼往上望，用食指輕輕將下眼瞼拉開成一溝袋狀。 （3）將藥液從眼角側滴入眼袋內，每次滴1-2滴。 （4）輕輕地閉上眼1-2分鐘，同時用手指輕輕壓住鼻梁。 （5）用藥棉或紙巾擦去流溢在眼外的藥液。,滴眼劑,（6）若同時使用兩種藥液，宜間隔10分鐘以上。 （7）如眼內分泌物過多，應先把分泌物清洗干凈，再滴藥，否則會影響療效。 （8）滴眼劑不宜多次打開使用，如藥液出現渾濁或變色時，切勿再用。 （9）白天宜用滴眼劑滴眼，反復多次，臨睡前應用眼膏劑涂敷，便于附著眼壁維持時間長，有利于保持藥物的濃度。,防范風險、確保安全,齊二藥生產的亮菌甲素注射液、上海華聯制藥廠生產的注射用甲氨蝶呤、注射用鹽酸阿糖胞苷，按法定藥品標準檢驗無法發(fā)現安全隱患，從已有的標準和經驗無法判斷產品的質量問題。 再次警示：合格藥品不是檢驗出來的，是生產出來的、管理出來的。藥品安全風險不是光靠檢驗就能防范的?？茖W風險管理才是長效機制。,商品名：萬洛 (VIOXX) 通用名：羅非昔布 (Rofecoxib) 生產廠家：默克 (Merck & Co) 藥理作用：選擇性環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 抑制劑 用于治療關節(jié)炎和急性疼痛,撤市,5 年,開發(fā) 94 98,注冊 98 99,上市銷售 9904,5 年,開發(fā)重點及上市理由 降低消化系統(tǒng)不良反應,撤市原因 嚴重心血管系統(tǒng)不良反應,萬洛總銷售額 US$2.5billion,4-4-(methylsulfonyl)phenyl- 3-phenyl-2(5H)-furanone,默克可能支付訴訟賠償 US$18billion,萬絡事件,萬絡撤市,誰的責任？,默克？！,新藥注冊申請?zhí)峤涣?0個臨床試驗報告，包括5 000 余名受試者，有些服藥長達86周,FDA？！,FDA工作備忘錄記載了9404年間有關VIOXX審批以及安全性的52次討論和會議,藥物風險不可避免！,2005年7月-2008年3月 訴訟到庭外和解,陪審團最終判令美國默克公司賠償原告醫(yī)療損害賠償金共計2.53億美元，其中經濟性賠償45萬美元、非經濟性賠償精神損失費和喪偶補償費2400萬美元。懲罰性賠償金2.29億美元作為默克有意隱瞞萬絡研究實情的懲罰。,企業(yè)在風險管理的責任,2007年11月19日，默克公司宣布，將支付48.5億美元賠償金，結束近5萬宗在美國發(fā)生的與“萬絡”有關的集團訴訟，這還不包括境外患者可能涉及的近萬例賠償。,企業(yè)在風險管理的責任,藥品生命周期中的風險管理,研究,臨床前,臨床,上市,質量,ICH Q9,安全,有效,生產和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,風險管理過程,風險評估,對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風險的分析和評估,1）什么時候出錯 2）出錯的可能性有多大 3）結果是什么（嚴重性）,風險控制,制訂降低和/或接受風險的決定,1）風險是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除風險 3）在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？ 4）作為鑒定風險控制結果而被引入的新的風險是否處于受控狀態(tài),風險通報,風險回顧,決策制訂人及其他人員之間交換或分享風險及其管理信息。,風險管理的過程結果應結合新的知識與經驗進行回顧,藥品風險管理計劃。藥品風險管理計劃是藥品生產企業(yè)在藥品上市后為更好地發(fā)揮藥品療效、控制用藥人群的風險并使之最小化而制定的計劃。藥品風險管理計劃是藥品生產企業(yè)開展藥品風險管理的重要文件。 藥品風險管理計劃包括品種的風險梳理、啟動風險最小化行動計劃必要性評估、制定風險最小化行動計劃、風險最小化行動計劃的后效評估、風險管理計劃的其他要求五部分。,藥品風險管理計劃,企業(yè)通過對資料的系統(tǒng)梳理和綜合評價，總結出上市藥品的突出安全性問題，包括藥品的已知重大風險和潛在重大風險，以及相應的高危人群。 其中哪些是已知風險，哪些是潛在風險，哪些風險需要進一步研究，這些風險是否存在高危人群。,品種的風險梳理,風險識別是風險管理的前提。依靠相關初始信息， 對已知風險或潛在風險進行判斷、歸類和鑒定的過程,風險評估是風險管理的基礎。是對風險的性質、特點、頻度和嚴重程度進行分析。 確定風險可接受性： 可接受風險-可不必主動采取風險干預措施； 合理風險-通過實施風險控制措施，風險可得以降低，效益超過風險，達到靠近可接受水平； 不可接受風險，指風險可能導致的傷害嚴重，必須采取有效干預措施，以規(guī)避風險,風險評估,實施風險評估就像。,最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問題。,啟動風險最小化行動計劃必要性評估是在中藥注射劑風險梳理的基礎上，評估每一個突出安全性問題是否有必要實施風險最小化措施。 風險最小化行動計劃是藥品生產企業(yè)針對藥品的突出安全性問題而制定的、以實現藥品風險最小化為目的的工作計劃。風險最小化行動計劃是藥品風險管理計劃中的核心內容。,風險最小化行動計劃必要性評估,基于風險梳理總結出來的突出安全性問題，企業(yè)應當逐一評判藥品標準、藥品說明書和標簽的相關內容是否已經足以控制某一具體突出安全性問題，是否有必要實施其他風險最小化措施。如果企業(yè)認為某一突出安全性問題不需要采取風險最小化措施，需要有充分的證據支持。 對于潛在風險與高危人群，企業(yè)在開展啟動風險最小化行動計劃必要性評估的同時，需要制定進一步的主動監(jiān)測和研究方案。,風險最小化行動計劃必要性評估,中藥注射劑生產企業(yè)在啟動風險最小化行動計劃必要性評估的基礎上，針對產品的每一個突出安全性問題，制定降低藥品風險，并使風險最小化的工作計劃。風險最小化措施包括對藥品標準、藥品說明書和標簽的修訂，向社會發(fā)布藥品安全性警示信息，對醫(yī)生、藥師、護士和患者等相關人員進行宣傳教育培訓，采取限制藥品使用等措施。,制定風險最小化行動計劃,企業(yè)在制定風險最小化行動計劃時，應當針對每一個突出安全性問題的風險最小化措施，制定評估計劃，并在風險最小化行動計劃實施一段時間后，進行后效評估。 風險最小化措施后效評估計劃應當根據品種以及風險的具體情況而定，主要為考察是否實現了藥品風險最小化行動的目標。,后效評估,第十條 企業(yè)應當采用前瞻或回顧的方式，對藥品流通過程中的質量風險進行評估、控制、溝通和審核。 【釋義】本條明確質量風險控制的方式和內容。對質量風險的性質、等級進行評估，對確定的質量風險要采取措施進行控制；對存在的質量風險，要在企業(yè)內部或外部進行協調和處理；對質量風險的控制效果要進行評價和改進。,質量風險隨質量管理體系、經營范圍、經營方式等的變化而變化，所以對質量風險的識別應該是持續(xù)的。,回顧方式 就是以已將或可能出現的質量風險為結果，通過回溯過去的研究方式。,前瞻性研究注重對風險因素的牽連性、影響性、可發(fā)展性的把握，是對風險因素的本質（潛在性）的挖掘。,例如，藥品經營企業(yè)可以通過對當地天氣狀況進行預先分析，結合季節(jié)溫濕度的變化，對所經營藥品質量狀況可能產生的影響進行判斷，從而確定在不同的季節(jié)合理調節(jié)倉庫溫濕度，選擇藥品運輸過程中適宜的包裝材料等，保證經營藥品的質量穩(wěn)定可靠。,回顧的方式是一種由“果”至“因”的研究方式。,例如，當藥品經營企業(yè)發(fā)現某一階段藥品持續(xù)發(fā)生質量問題，通過研究發(fā)現，是由于倉庫溫濕度的控制系統(tǒng)出現問題，不穩(wěn)定的溫濕度影響到藥品質量，企業(yè)應該加強對倉庫溫濕度設備的驗證，確保溫濕度控制處于可控狀態(tài)，保障藥品質量。,企業(yè)應圍繞總體經營目標，在企業(yè)管理的各個環(huán)節(jié)和經營過程中執(zhí)行風險管理基本流程；培育良好的風險管理文化； 建立健全全面風險管理體系(風險管理策略、風險理財措施、風險管理的組織職能體系、風險管理信息系統(tǒng)、內部控制系統(tǒng)) 為實現風險管理的總體目標，提供合理保證的過程和方法 企業(yè)應當能夠對識別的風險結果進行評估，以確定需要采取的措施。這些措施應在企業(yè)內部和相關范圍內充分的溝通，以確保相關人員充分了解其職責范圍內可能涉及的質量風險的職責、責任、后果和所采取的控制措施。 在風險防范中，應當首先采取糾正措施，防止風險產生，隨后應當采取預防措施，切實消除潛在的隱患或缺陷。,藥品使用管理,藥品不良反應監(jiān)測管理 彌補上市批準時對于風險 /效益比可接受性認識的不足 藥品上市后再評價管理 在風險事件發(fā)生時，糾集目前可以獲得的信息，評價風險的性質（對質量均一性風險/ 效益比可接受性的影響）,藥品不良反應監(jiān)測是上市后再評價重要的組成部分,126,藥物警戒,藥物警戒,FDA藥物安全公告,限制含對乙酰氨基酚處方藥的單位劑量不超過325毫克 事件：FDA告知醫(yī)療保健專業(yè)人士，稱已要求制藥企業(yè)限制含對乙酰氨基酚處方藥（主要是對乙酰氨基酚和阿片類鎮(zhèn)痛藥的復方制劑）的規(guī)格，即單位劑量（每片、每粒或其他劑量單位）的含量不超過325毫克，以保證患者的用藥安全。FDA希望通過這項措施來降低對乙酰氨基酚發(fā)生嚴重肝損傷和過敏反應的發(fā)生風險。同時，將在含對乙酰氨基酚處方藥的包裝標簽上增加黑框警告，以強調可能發(fā)生的嚴重肝損傷，以及增加警示信息以強調可能發(fā)生的過敏反應，如面部、口腔、咽喉腫脹，呼吸困難，瘙癢，皮疹。,FDA藥物安全公告,背景：對乙酰氨基酚，無論作為處方藥還是非處方藥均是廣泛使用、作用明確的解熱鎮(zhèn)痛藥，也是美國使用最普遍的藥物之一。比如，處方藥中的維柯丁(Vicodin,