人禽流感防治現(xiàn)狀.ppt

,鐘南山 廣州呼吸疾病研究所,人禽流感防治現(xiàn)狀,南京市第二醫(yī)院禽流感救治病房 （2007年12月4日）,隔窗相望醫(yī)務(wù)人員救治病人,家庭中可能出現(xiàn)非持續(xù)性人傳人H5N1病毒感染,Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO 19 June 2008,243/385=63.1%,printable version,20032007年H5N1報(bào)告病例分布圖,（WHO西太平洋區(qū)辦公室）,流感病毒模擬圖,神經(jīng)氨酸酶 (9種亞型),血凝素 (16種亞型),病毒RNA,M2蛋白,M1蛋白,正粘病毒：有16種血凝素亞型和9種神經(jīng)氨酸酶亞型,基因宿主,基因混合,H1, H3,H1, H2, H3,H3, H7,市場(chǎng),H1-12 H14-15,H1-2, 4-7, H9-13, 15-16,H10,H1, H3, H4, H7,H13,其它水鳥?,H5N1,野生水鳥是甲型流感天然宿主,HA：細(xì)胞凝集素，NA：神經(jīng)酰胺酶,甲型流感病毒的特點(diǎn)與致病性,流感病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的條件,病毒顆粒的H1 人細(xì)胞受體 （唾液酸2、6半乳糖 SA2、 6Gal、Glu226Leu) 禽細(xì)胞受體 （唾液酸2、3半乳糖、SA2、3Gal) (138A、 190E、 194L、225G、 226Q and 228G),Mutation of receptor-binding haemagglutinin(HA) molecule that will enable avian H5N1 virus to recognize human type receptor.,Yamada et al Nature Nov 144 2006,ILI：流感樣癥狀，MOF：多器官衰竭,人類禽流感的爆發(fā)報(bào)道,Sandrock and Kelly. Critical Care 2007,11:209(doi:10.1186/cc5675),Environmental Factors Contributing to the Spread of H5N1 Avian Influenza in Mainland China.,候鳥遷徙的一般路線 （ Fang L-Q, et al. (2008) PLoS ONE 3(5),圖中顏色梯度隨著高致病性H5N1禽流感風(fēng)險(xiǎn)而遞增。2001年1月至2008年3月13日爆發(fā)禽類高致病性H5N1禽流感的位置也標(biāo)在其中（中國有8次）。 Fang L-Q, et al. (2008) PLoS ONE 3(5),禽鳥爆發(fā)高致病性H5N1禽流感風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)圖,H5N1病毒由禽至人的傳播途徑,1、最明確的途徑：處理患病或死亡的家禽、斗雞、玩死鳥、屠宰、拔毛、烹飪、進(jìn)食未熟禽肉等。 2、可能的傳播途徑：光顧活禽市場(chǎng)、接觸病毒污染的臟物、接觸含有家禽(或野鳥）糞便等 3、有待進(jìn)一步研究的傳播途徑：與重癥患者密切接觸、接觸病人呼吸道分泌物和/或其它體液包括糞便、吸入含病毒的氣溶膠等 。,“Fighting Cock“,最明確的途徑,H5N1病毒由禽至人的傳播途徑,1、最明確的途徑：處理患病或死亡的家禽、斗雞、玩死鳥、屠宰、拔毛、烹飪、進(jìn)食未熟禽肉等。 2、可能的傳播途徑：光顧活禽市場(chǎng)、接觸病毒污染的臟物、接觸含有家禽(或野鳥）糞便等 3、有待進(jìn)一步研究的傳播途徑：與重癥患者密切接觸、接觸病人呼吸道分泌物和/或其它體液包括糞便、吸入含病毒的氣溶膠等 。,Xu LZ F AnHui 安徽 患者，許麗枝，女性，35,2005年11月15日,接觸含有家禽(或野鳥）糞便,2005年11月16日,Gao ZC（2006）,ZhouYP F 41 Samming Fujian Dec7 2005,灰椋鳥、灰背椋鳥遷徙示意圖,梅列區(qū)沙溪河岸候鳥棲息地,高占成（2006）,Guangdong Market,(Data from CDC GD),H5N1病毒由禽至人的傳播途徑,1、最明確的途徑：處理患病或死亡的家禽、斗雞、玩死鳥、屠宰、拔毛、烹飪、進(jìn)食未熟禽肉等。 2、可能的傳播途徑：光顧活禽市場(chǎng)、接觸病毒污染的臟物、接觸含有家禽(或野鳥）糞便等 3、有待進(jìn)一步證實(shí)的傳播途徑：與重癥患者密切接觸、接觸病人呼吸道分泌物和/或其它體液包括糞便、吸入含病毒的氣溶膠等 。,禽流感的人傳人情況,Sandrock and Kelly. Critical Care 2007,11:209(doi:10.1186/cc5675),N Engl J Med 2005;352,印度尼西亞2006年5月份禽流感疫情,巴基斯坦Peshawar禽流感家庭聚集事件（2008年4月3日）,化驗(yàn)結(jié)果支持2007年12月對(duì)暴發(fā)事件的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，提示家庭成員之間可能發(fā)生了局限化的人傳人事件。此次暴發(fā)并未蔓延至社區(qū)。,幾周,每一期可能持續(xù)多久？,幾十年,幾年,幾個(gè)月,1-2年,人類流感未發(fā)現(xiàn)新亞型,動(dòng)物流感對(duì)人類 的感染風(fēng)險(xiǎn)較低,人類流感未 發(fā)現(xiàn)新亞型,人類流感發(fā) 現(xiàn)新亞型,小宗聚集 性人間傳播,大宗聚集 性人間傳播,動(dòng)物流感亞型對(duì) 人類構(gòu)成很大危險(xiǎn),人間傳播罕見,傳染區(qū)域呈 高度局部化,傳染區(qū)仍 呈局部化,Phase 1,Phase 2,Phase 3,Phase 4,Phase 5,Phase 6,Post- Pandemic Period,傳播現(xiàn)象在總?cè)丝诖罅吭黾?全球性大 流行的風(fēng)險(xiǎn),恢復(fù)至大流 行間期情況,大流行后期,大流行期,大流行警戒期,大流行間期,目前我們處于大流行周期的預(yù)發(fā)階段,WHO 2005: WHO global influenza preparedness plan: The role of WHO and recommendations for national measures before and during pandemics. Available at: /entity/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_ 5/en/index.html,WHO 2005對(duì)禽流感大流行的預(yù)測(cè) (從大流行警戒期（第三期）進(jìn)入全線大流行期可能只需幾個(gè)月),導(dǎo)致人類禽流感大流行新病毒產(chǎn)生的原因,Belshe: N Engl J Med, 2005;353(21). 24,.2209-2211,最大可能性是人流感病毒和禽流感病毒的基因片段在中間宿主體內(nèi)發(fā)生重排,發(fā)病機(jī)制,SARS,AI,肺部病理表現(xiàn)的不均質(zhì)性 SARS、禽流感 vs 肺炎,彌漫性肺泡損傷 (DAD) 急性進(jìn)行性間質(zhì)纖維化 VS 急性肺炎性浸潤(rùn)（中性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）,冠狀病毒,Characterization of Cytokine/Chemokine Profiles of Severe Acute Respiratory Syndrome,23 例 SARS患者 用樹脂型多功能檢測(cè)系統(tǒng)（Bead based multiassay system）檢測(cè)血液中動(dòng)態(tài)變化,用RT-PCR擴(kuò)增mRNA,SARS患者中細(xì)胞因子/化學(xué)因子的變化特征,Jiang Y, Xu J Am. J Respir. Crit Care Med 2005,171:850,SARS患者血液IP-10、淋巴、LDH動(dòng)態(tài)變化,評(píng) 論,感染早期的細(xì)胞因子活性升高（特別是IP10）可能是啟動(dòng)SARS感染期間免疫介導(dǎo) 性肺損傷的關(guān)鍵事件。免疫抑制療法可能有 助于緩解細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)釋放反應(yīng)。,發(fā)病機(jī)制,S蛋白,細(xì)胞因子/化學(xué)因子 連鎖反應(yīng),免疫性炎癥,禽流感,突變 (受體結(jié)合NA),識(shí)別人類受體,細(xì)胞因子/化學(xué)因子 連鎖反應(yīng),免疫性反應(yīng),ACE受體,SARS,全身臟器均可以檢測(cè)到病毒,腸,肺,腎,肝,胰,脾,腦,胎兒,人類甲型流感（H5N1）的致命性轉(zhuǎn)歸與 高病毒負(fù)荷、高細(xì)胞因子血癥相關(guān)性,人類甲型流感（H5N1）的致命性轉(zhuǎn)歸 與高病毒負(fù)荷、高細(xì)胞因子血癥相關(guān)性,人類甲型流感（H5N1）的致命性轉(zhuǎn)歸 與高病毒負(fù)荷、高細(xì)胞因子血癥相關(guān)性,MCP-1,IL-8,lymphocyte,CD3,IP-10,IL-6,IL-10,評(píng) 論,高病毒復(fù)制,及由此而引起的炎癥反應(yīng),人 禽流感發(fā)病學(xué)的核心。臨床上應(yīng)集中于早期 診斷和有效的抗病毒治療，以預(yù)防此種強(qiáng)烈 的細(xì)胞因子反應(yīng)。,發(fā)病機(jī)制,S蛋白,細(xì)胞因子/化學(xué)因子 連鎖反應(yīng),免疫性炎癥,禽流感,突變 (受體結(jié)合NA),識(shí)別人類受體,細(xì)胞因子/化學(xué)因子 連鎖反應(yīng),免疫性反應(yīng),ACE受體,SARS,中國人禽流感病例的臨床特征 （26例高致病性H5N1臨床報(bào)告）,* 呼吸頻率24/min,比較中國H5N1禽流感病例人口特征和臨床特征 （死亡17例、存活9例）,比較中國H5N1禽流感病例人口特征和臨床特征 （死亡17例、存活9例）,比較中國H5N1禽流感病例人口特征和臨床特征 （死亡17例、存活9例）,比較中國H5N1禽流感病例人口特征和臨床特征 （死亡17例、存活9例）,中國H5N1禽流感病例人口特征和臨床特征分析 （死亡17例、存活9例）,結(jié)論與意義,中國 H5N1 病例的臨床特點(diǎn)為： 發(fā)熱咳嗽起病，快速發(fā)展為下呼吸道病變 致死的可能原因： 血小板計(jì)數(shù)下降、LDH升高、ARDS、心衰等 意見和建議： 中國 H5N1 病例的臨床管理應(yīng)該規(guī)范化，其中包 括疑似 H5N1 病例的早期抗病毒治療。,應(yīng)對(duì)流感大流行的三個(gè)基礎(chǔ),1、早期診斷：人類、動(dòng)物的密切監(jiān)測(cè)， 做到 “及早預(yù)警，快速反應(yīng)” 2、抗病毒藥物（防治流感） 3、疫苗接種 大流行前接種（疫苗生產(chǎn)于大流行發(fā)生之前） 大流行期間接種（根據(jù)大流行毒株生產(chǎn)疫苗）,Ghendon Y Eur J Epi, 1994; 10:451-453 WHO 2005: WHO global influenza preparedness plan: The role of WHO and recommendations for national measures before and during pandemics. Available at: /entity/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_ 5/en/index.html,H5N1病毒RT-PCR (常規(guī)或?qū)崟r(shí)) 陽性 P2實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下(4-6h) 檢測(cè)甲型流感的保守基因(基質(zhì)或核蛋白片 段，以減少假陰性）,禽流感(H5N1)早期診斷,H5N1病毒RT-PCR (常規(guī)或?qū)崟r(shí)) 陽性 采用咽拭子標(biāo)本可提高診斷率 常規(guī)配備，用于流感抗原快速檢測(cè)，但臨床 靈敏度低 抗 H5抗體出現(xiàn)于感染后23周,禽流感(H5N1)早期診斷,禽流感死亡病例三例報(bào)告,1、廣州勞某，男，32歲。2006年2月21日發(fā)熱，24日確診肺炎，拒絕住院。28日呼吸困難，次日入院，經(jīng)搶救無效于3月2日死亡。 2、上海李某，女，29歲。3月13日發(fā)病，臨床有發(fā)熱、肺炎表現(xiàn)，拒絕住院，4天后病情加重，經(jīng)搶救無效，于3月21日死亡。 3、武漢賴某，男，21歲。4月1日發(fā)病，臨床有發(fā)熱、肺炎表現(xiàn)。4月7日病情加重入院，4月12日轉(zhuǎn)ICU，經(jīng)搶救無效，于4月19日死亡 。,早發(fā)現(xiàn)早治療一般流程,與禽接觸史（死禽、野禽、家禽市場(chǎng)、宰殺） 在禽流感疫（地）區(qū) 一周內(nèi)到過疫點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)室從事有關(guān)禽流感病毒研究,排除或確診,(+) 繼續(xù)治療,(-) 繼續(xù)治療 隔離觀察,48 hr,呼吸道分泌物（鼻、咽喉） 送檢（禽流感病毒亞型特 異抗原、核酸）,（-）,（+）,抗生素經(jīng)驗(yàn)治療,抗生素經(jīng)驗(yàn)治療 奧司他韋（75mg qid）,流行病學(xué)接觸史,發(fā)燒（流感樣 癥狀）肺炎,早期干預(yù),如果分離到一種新的病毒亞型，確認(rèn)該病毒可有效地人傳人，導(dǎo)致小型病例聚集或較大的病例聚集（第45期），根據(jù)2005年中國H5N1禽流感病毒流行的教訓(xùn)，爆發(fā)中心周圍的隔離區(qū)必須實(shí)行檢疫。,30 km,緩沖區(qū),檢疫區(qū),爆發(fā)中心,2005年以來中國控制禽流感流行的教訓(xùn),50 km,對(duì)隔離區(qū)實(shí)行檢疫 (YU KZ 2005),在隔離區(qū)內(nèi)，如果分離到的病毒亞型明確具有人傳人的能力，也應(yīng)該實(shí)行檢疫。,在4-5期時(shí),應(yīng)對(duì)流感大流行的三個(gè)基礎(chǔ),1、早期診斷：人類、動(dòng)物的密切監(jiān)測(cè)， 做到 “及早預(yù)警，快速反應(yīng)” 2、抗病毒藥物（防治流感） 3、疫苗接種 大流行前接種（疫苗生產(chǎn)于大流行發(fā)生之前） 大流行期間接種（根據(jù)大流行毒株生產(chǎn)疫苗）,Ghendon Y Eur J Epi, 1994; 10:451-453 WHO 2005: WHO global influenza preparedness plan: The role of WHO and recommendations for national measures before and during pandemics. Available at: /entity/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_ 5/en/index.html,神經(jīng)氨酸酶抑制劑及其它抗流 感病毒化學(xué)物質(zhì)的作用機(jī)理,疫苗,M2 抑制劑,神經(jīng)氨酸酶抑制劑,核苷類,藥物治療,抗病毒 奧司他韋（Oseltamivir） 75mg Bid x 5天 （臨床危重患者 150mg Bid x 10天） 金剛烷胺和金剛乙胺 100mg Bid x 5天 （多數(shù)地區(qū)如柬埔寨、泰國、越南、印度尼西亞分 離的H5N1病毒耐藥） 不建議聯(lián)合用藥（除非疫區(qū)報(bào)告對(duì)金剛烷胺敏感）,禽流感 免疫調(diào)節(jié)劑（糖皮質(zhì)激素? ) 抗病毒藥 呼吸支持 康復(fù)血清,藥物治療,全身糖皮質(zhì)激素使用原則,不作為常規(guī)起始治療 不使用大劑量（2mg/kg/d 甲基強(qiáng)的松龍） 病情迅速惡化，（OI300并迅速下降，膿毒血癥） 0.5-1mg/kg/d 甲強(qiáng)龍 200mg/d 氫化可的松,氧療及呼吸支持,鼻導(dǎo)管或面罩給氧 無創(chuàng)通氣 適應(yīng)癥：（吸氧流量5 l/min SpO293% 呼吸頻率30次/min） 隔離病房（通風(fēng)良好） 2hr無明顯效果，及時(shí)改為有創(chuàng)通氣,無創(chuàng)人工通氣的工作安排,醫(yī)護(hù)人員：熟練、有經(jīng)驗(yàn) 呼出氣連接過濾器或引到消毒排放口 嚴(yán)格的環(huán)境改善和個(gè)人保護(hù) 全密封狀態(tài)下輔助氣管插管,免疫治療（被動(dòng)）,禽流感康復(fù)患者血清 (200ml v q3d) 經(jīng)禽流感疫苗注射后血清（具一定的中和抗體? ),江XX，男，31歲，貨車司機(jī) 6月3日 起發(fā)熱、咳嗽和氣促 6月9日 因病情加重到深圳市人民醫(yī)院急診科就診。診斷：肺炎 6月10日20:30 因呼吸衰竭加重轉(zhuǎn)RICU，無創(chuàng)通氣治療 6月11日18:00 予氣管插管及呼吸機(jī)輔助呼吸 6月12日凌晨2:30 經(jīng)會(huì)診疑人感染高致病性禽流感轉(zhuǎn)入深圳市東湖醫(yī)院隔離病房 6月13日確定為高致病性人禽流感疑似病例 6月15日確診（衛(wèi)生部） 6月16日12:00 氣管切開,周伯平等(2006),高致病性人禽流感病例報(bào)告,高致病性人禽流感病例報(bào)告,最后診斷： 1. 重癥病毒性肺炎并ARDS 2. 中毒性心肌炎，急性左心衰 3. 慢性DIC 4. 肝功能損害 5. 腎損害（尿常規(guī)有紅細(xì)胞、蛋白及管型） 6. 免疫系統(tǒng)損害（CD4+5個(gè)/ul） 7. 上消化道出血 8. 藥物熱與藥物性皮疹。痰培養(yǎng)先后發(fā)現(xiàn)多重耐藥的銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌.白色假絲酵母菌等,高致病性人禽流感病例報(bào)告,6月9日,6月11日,6月12日,6月16日,6月27日,(6月),(7月),(6月),(7月),6月23日,康復(fù)患者血漿200ml （14、15日）,16日氣管切開,11日插管,5日脫機(jī),6日拔管,高致病性人禽流感病例報(bào)告,+ + + +,CK (U/L),LDH (U/L) AST (U/L),日,日,日,16日氣管切開,11日插管,5日脫機(jī),6日拔管,康復(fù)患者血漿 200ml（14.15日）,奇跡康復(fù),應(yīng)對(duì)流感大流行的三個(gè)基礎(chǔ),1、早期診斷：人類、動(dòng)物的密切監(jiān)測(cè)， 做到 “及早預(yù)警，快速反應(yīng)” 2、抗病毒藥物（防治流感） 3、疫苗接種 大流行前接種（疫苗生產(chǎn)于大流行發(fā)生之前） 大流行期間接種（根據(jù)大流行毒株生產(chǎn)疫苗）,Ghendon Y Eur J Epi, 1994; 10:451-453 WHO 2005: WHO global influenza preparedness plan: The role of WHO and recommendations for national measures before and during pandemics. Available at: /entity/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_ 5/en/index.html,接種當(dāng)前流感疫苗,減少可疑禽流感患者（癥狀高度相似） 減少了同時(shí)感染人流感和禽流感的機(jī)會(huì)，也減少了人和禽流感病毒基因重組的機(jī)會(huì) 1957 和 1968 年全世界流行的病毒是人類和禽類甲型流感亞型病毒重組而成的。 人類和禽類流感病毒的基因重組可在人類同時(shí)感染當(dāng)前的人類甲型流感H1或H3病毒亞型和一種禽