川崎病的診斷與治療.ppt

川崎病的診斷與治療,1、何為川崎??？,2、川崎病的診斷,3、川崎病的治療,主要內(nèi)容,01,川崎病,何為川崎?。?川崎病 Kawasaki disease，KD,1、皮膚黏膜淋巴綜合癥,2、全身性中、小動脈炎性病變,3、表現(xiàn)為高熱、淋巴結(jié)腫大、黏膜皮膚損傷,4、冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤,5、嬰幼兒多見，80%在5歲以下,6、病因及發(fā)病機制未明,該病于1967年由日本的Dr Tomisacu Kawasaki (川崎富作醫(yī)生) 用日文首先報道(1974年用英文首次報告了50個病例)，因此國際上稱之為川崎病。,概述,Kawasaki T et al. Febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurative cervical lymphadenitis in infancy and children.(Jpn J Allergol 1967;16:178),流行病學(xué),KD發(fā)病率存在明顯的地區(qū)差別和種族差異。資料顯示，以5歲以下兒童為統(tǒng)計對象，KD在不同國家和地區(qū)的發(fā)病率從高到低排列依次為：日本、韓國、中國臺灣地區(qū)和中國香港地區(qū)，中國大陸和歐美國家，不同地區(qū)發(fā)病情況不盡相同。但幾乎所有報道均顯示KD發(fā)病率呈逐年上升趨勢。,病因及發(fā)病機制,1.目前并不清楚 2.可能與以下一些因素相關(guān)： a. 感染：各種病原體（如細(xì)菌、病毒、支原體、真菌等） 均可能引起，但缺乏直接證據(jù)證明。 b. 免疫激活及細(xì)胞因子:KD急性期出現(xiàn)免疫紊亂，包括明顯細(xì)胞因子瀑布和血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，血管內(nèi)皮功能障礙和細(xì)胞間質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 表達(dá)異常等，造成血管壁損傷。 c. 遺傳學(xué)背景：存在易感人群。因為KD在亞裔人群發(fā)病率顯著高于白種人群;家族發(fā)病率1%，雙胎發(fā)病率13% 。,基本病理,期，約1-9天，小動脈及其周圍呈現(xiàn)急性炎性改變，有中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，動靜脈均受到累及，靜脈損傷較少。 期，約10-21天，大中小動脈全層血管炎，包括內(nèi)、中、外膜均受到炎性細(xì)胞浸潤，伴水腫和壞死，彈力纖維和肌層斷裂，血管脆性增加，動脈壁無法承受其內(nèi)部壓力，特別是舒張壓，導(dǎo)致動脈壁腫脹、變形，嚴(yán)重時可形成血栓和動脈瘤。 期，約28-31天，動脈炎癥逐漸消退，血栓和肉芽形成，纖維組織增生，內(nèi)膜增厚，鈣化，導(dǎo)致動脈部分或完全阻塞，動脈瘤進(jìn)一步發(fā)展。 期，長達(dá)數(shù)年，病變逐漸愈合，心肌疤痕形成，阻塞的動脈可再通。,KD的基本病理變化為全身性血管炎累及主動脈及其分支，好發(fā)于冠狀動脈，病變位置可以區(qū)別KD和其它血管炎綜合征。,主要特征,KD的主要特征是冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤。大多數(shù)CAA發(fā)生在近側(cè)區(qū)及其分支，直徑8mm的CAA的動脈不太可能恢復(fù)到正常形態(tài) 右CAA可能導(dǎo)致阻塞或者再通，而左CAA可能發(fā)展到狹窄病變。 在擴張區(qū)的內(nèi)膜中層的內(nèi)彈性膜的破裂使動脈壁變得薄弱，冠狀動脈壓力直接導(dǎo)致其腫脹。 而在極少數(shù)情況下，動脈瘤可能會在腋窩或腹主動脈分支發(fā)展。 在KD急性期，血管炎通常在發(fā)病后第7天惡化。而在輕度的疾病中，脈管系統(tǒng)通常在2-3周恢復(fù)正常。,02,川崎病,川崎病的診斷,臨床表現(xiàn),急性起病 好發(fā)于嬰幼兒，5歲患兒占85%以上 男孩多見（男：女約2-3：1） 臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，病情輕重相差很大,最早癥狀，達(dá)3940以上。 發(fā)生率幾乎100%，12周； 稽留熱或弛張熱型，抗生素?zé)o效。,臨床表現(xiàn),（一）發(fā)熱,89-100%患者,急性期發(fā)熱后24-48小時之內(nèi)出現(xiàn)，球結(jié)膜充血重于瞼結(jié)膜充血。 無水腫及分泌物。 自限性。,臨床表現(xiàn),（二）眼結(jié)膜炎,球結(jié)合膜炎,Pediatrics of Guangdong Medical College,唇紅干燥或伴覆以磷屑、皸裂、出血或結(jié)痂,楊梅舌。 發(fā)病后24-48小時出現(xiàn) 持續(xù)9-12天 與眼充血時間相近,臨床表現(xiàn),（三）口腔黏膜病變,草莓舌,口唇皸裂,Pediatrics of Guangdong Medical College,急性期：掌跖紅斑，手足硬性水腫； 恢復(fù)期：體溫下降時，硬性水腫亦隨之消退，約第2周出現(xiàn)指、趾端甲下膜樣脫皮。肛周脫皮。,臨床表現(xiàn),（四）四肢變化,肢端硬性腫脹,Pediatrics of Guangdong Medical College,肢端膜狀脫屑,肛周脫皮,發(fā)熱后數(shù)天,于手足硬腫周期出現(xiàn) 多形性紅色皮疹:播散性紅斑、丘疹、斑丘疹、偶有小 膿皰；可相似于蕁麻疹、多形性紅斑和猩紅熱。 全身性分布 持續(xù)5-7天 卡介苗接種處紅斑硬結(jié),臨床表現(xiàn),（五）多形性皮疹,皮膚多型紅斑,卡介苗接種處紅斑,Pediatrics of Guangdong Medical College,發(fā)熱同時或發(fā)熱后3天內(nèi)出現(xiàn)，一過性； 頸淋巴結(jié)腫大1.5cm以上 多單側(cè)發(fā)生 非化膿性，觸痛不明顯 偶有頜下彌漫性腫脹，可能被誤診為“腮腺炎”,臨床表現(xiàn),（六）頸部淋巴結(jié)腫大,頸淋巴結(jié)腫大,消化系統(tǒng) 泌尿系統(tǒng) 骨骼肌肉系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 心血管系統(tǒng),其他臨床表現(xiàn)多器官侵犯,腹痛、腹瀉，偶有惡心 肝細(xì)胞侵犯：10-20% 輕度黃疸及轉(zhuǎn)氨酶升高 膽囊腫痛：10%,其他臨床表現(xiàn),（一）消化系統(tǒng),蛋白尿 非特異性尿道炎 無菌性膿尿,其他臨床表現(xiàn),（二）泌尿系統(tǒng),關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛，多大關(guān)節(jié)受累,其他臨床表現(xiàn),（三）骨骼肌肉系統(tǒng),（四）中樞神經(jīng)系統(tǒng),無菌性腦膜炎，主要通過腦脊液診斷,冠狀動脈損害、動脈瘤形成可引起心肌梗死，發(fā)生心力衰竭、心源性休克或猝死，30心包積液。 聽診：可有雜音、奔馬律、心音低鈍； EEG：P-R或Q-T間期延長，心律失常； X線：心影擴大； 超聲：可見心包積液、冠狀動脈瘤；,其他臨床表現(xiàn),（五）心血管系統(tǒng)（決定該病病死率的主要原因）,實驗室檢查,白細(xì)胞增高，以中性為主 ESR & CRP升高 貧血，血小板升高 低鈉血癥 低白蛋白血癥 轉(zhuǎn)氨酶升高 發(fā)病7天如果血小板及ESR、CRP正常，可基本排除KD,（一）血液相關(guān)檢查,竇性心動過速、非特異性ST-T改變、QRS 低電壓、PR/QT延長、心肌缺血，心律失常,實驗室檢查,（二）心電圖,(三)胸片,可示肺部紋理增多,模糊或有片狀陰影 心影可擴大,實驗室檢查,冠狀動脈擴張 小于5歲兒童冠狀動脈主干直徑3 mm，5歲及5歲以上兒童4 mm； 冠狀動脈局部內(nèi)徑較鄰近處明顯擴大(1.5倍) 冠狀動脈內(nèi)徑z值2.0,實驗室檢查,(四)超聲心動圖,冠狀動脈瘤： 小動脈瘤或擴張：局部冠脈擴張內(nèi)徑4mm。 中等動脈瘤：冠脈管腔內(nèi)徑4mm且8mm，5歲發(fā)病 的兒童，冠脈管腔內(nèi)徑介于正常冠脈內(nèi)徑的1.54倍。 巨大冠脈瘤：冠脈管腔內(nèi)徑8mm，5歲的兒童，管腔 內(nèi)徑正常冠脈內(nèi)徑的4倍。,實驗室檢查,(四)超聲心動圖,診斷標(biāo)準(zhǔn),周圍肢體的變化：急性期掌趾紅斑，手足硬性水腫，恢復(fù)期指趾端膜狀蛻皮； 多形性紅斑； 眼結(jié)合膜充血，非化膿性； 唇充血皸裂，口腔黏膜彌漫充血，舌乳頭呈草莓舌； 頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大。,不明原因發(fā)熱5天以上，伴下列5項臨床表現(xiàn)中4項者，排除其他疾病后，即可診斷為川崎病,如果5項主要表現(xiàn)只具備3項或3項以下，則需經(jīng)超聲心動圖證實有冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤，才可確診。,診斷標(biāo)準(zhǔn)的基本臨床表現(xiàn)并非特異，因此需除外類似表現(xiàn)的其他疾?。翰《靖腥?麻疹、腺病毒、腸道病毒、EB病毒)；猩紅熱；葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征；中毒休克綜合征；細(xì)菌性淋巴結(jié)炎；藥物過敏反應(yīng)；StevensJonhson綜合征；幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；鉤端螺旋體??；汞過敏反應(yīng)(紅皮水腫性多神經(jīng)病)。,鑒別診斷,不完全川崎病,事實上，約有15-20%的KD患者是不完全KD。如果不存在5個或更多的主要癥狀，在排除其他情況下，而又懷疑KD者，可以被診斷為不完全KD。因為心血管異常在不完全KD患者中并不罕見，尤其是當(dāng)發(fā)熱存在時，CAL的發(fā)生發(fā)展并不少見，因此，即使患者少于5個上述癥狀，也應(yīng)該進(jìn)行KD評估，而不應(yīng)視為輕度病情。不完全KD的診斷不能僅依據(jù)KD的主要癥狀，例如，嬰幼兒卡介苗接種部位在1年內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)紅和結(jié)痂以及 4歲的兒童出現(xiàn)的多灶性頸淋巴結(jié)腫大都是KD的特征。,不完全川崎病的診斷,該類患兒的臨床特征少于典型KD患兒，并非患兒表現(xiàn)不典型，所以應(yīng)用“不完全(incomplete)” KD比“不典型(atypical)”KD更為確切。 Freeman AF Issues in the diagnosis of Kawasaki diseaseProg Pediatr Cardiol。2OO419：123128 發(fā)生率：不完全川崎病約占總病例的10%。 注意：不是輕癥，恰恰相反，此型多發(fā)于高危人群，冠脈瘤發(fā)生率更高，預(yù)后相對更不好。,患兒具有發(fā)熱5d，但是在其他5項臨床特征中僅具有2項或3項，都應(yīng)該考慮不完全川崎病。 不完全KD的癥狀出現(xiàn)頻度分別為發(fā)熱75，結(jié)膜變化75，四肢末端改變70，口唇變化65，皮疹50，頸部淋巴結(jié)腫脹出現(xiàn)頻度較低35。因此不完全KD中，以發(fā)熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫屑多見，而頸部淋巴結(jié)腫脹少見。,不完全川崎病的診斷,03,川崎病,川崎病的治療,免疫球蛋白,Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: Results of the 20092010 nationwide survey. J. Epidemiol. 2012; 22: 21621.,目前，對于急性期KD的最有效的抗炎治療為靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）。在發(fā)病10日內(nèi)一次性給予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的發(fā)生率（圖2）。 有研究表明，在日本的1991-2000年間，平均每兩年內(nèi)的KD的死亡數(shù)量為51例，而在2001-2010年間，由于引進(jìn)使用2g/kg的IVIG，死亡數(shù)量下降至19例，下降了60%以上。,IVIG,作用機制,由于KD的病因還未完全明確，所以對于IVIG的治療機制目前仍然是猜測的，因此列出了目前的一些猜測的作用機制。,4.T細(xì)胞的作用 調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞因子的產(chǎn)生 中和T細(xì)胞超抗原 調(diào)控細(xì)胞凋亡 5.樹突狀細(xì)胞的作用 抑制分化和成熟 調(diào)節(jié)炎性因子的產(chǎn)生 6.其它 免疫分子的相互作用 抑制自身抗體產(chǎn)生以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞 由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞結(jié)合引起的噬菌作用的加速（親菌素作用） 抑制炎癥相關(guān)基因S100的mRNA 抑制由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CCR2基因表達(dá)的MCP-1受體,CCR2，C-C趨化因子受體2型; FcRIIB，F(xiàn)cIIB受體; FcRn，新生兒Fc受體; IVIG，靜脈內(nèi)免疫球蛋白; MCP-1，單核細(xì)胞趨化蛋白-1。,1.Fc受體介導(dǎo)的效果 巨噬細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞上的Fc受體阻斷 抗體依賴性細(xì)胞毒性 抑制FcRIIB受體的誘導(dǎo) 促進(jìn)抗體清除以阻斷新生兒Fc受體 2.抗炎作用 減弱補體介導(dǎo)的損傷 減少免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥 誘導(dǎo)抗炎性細(xì)胞因子 抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活化 中和微生物毒素 減少類固醇的需求 基質(zhì)金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)作用 3.B細(xì)胞和抗體的作用 突發(fā)骨髓B細(xì)胞所有組成成分的控制 通過Fc受體信號陰性 抗體產(chǎn)生的選擇性下調(diào)/上調(diào) 通過特異型抗體中和自身抗體循環(huán),IVIG,處理方法及用量,始療：通常在KD發(fā)病7天內(nèi)給予IVIG。 劑量：急性KD建議IVIG劑量為每日2g/Kg，一次性給藥；或者每日1g/Kg，連續(xù)用1或2天，改為一次性給藥；或者每日200-400mg/ Kg，連續(xù)3-5天，分次給藥。 方法：在予以每日1g/Kg時，如果在第一天就能看到臨床療效，就可能沒必要繼續(xù)治療到第二天。對于每日2g/Kg的一次性給藥方案，在給藥后的第30-60分鐘內(nèi)必須采取較慢的輸注速率并密切監(jiān)測，因為可能會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，如果在治療的第1小時內(nèi)（平均速率=0.01mg/Kg每分鐘，最大速率0.03mg/Kg每分鐘）未出現(xiàn)不良反應(yīng)，那么就可以在12-20h內(nèi)靜脈滴注完，輸注速率不可過快，因為可能會導(dǎo)致心功能不全，出現(xiàn)容量超負(fù)荷，輸注過程中要仔細(xì)觀察患者血流動力學(xué)。,IVIG,耐IVIG患者的IVIG再治療,在予以2g/KgIVIG一線治療的KD患兒中，大約有15-20的患兒出現(xiàn)持續(xù)性或反復(fù)性發(fā)熱（日本在第21次KD全國調(diào)查中占16.6%），而對于這類患者的最佳二線治療仍然存在很多爭議。第21次KD全國調(diào)查顯示，在3231例耐IVIG患者中，91.5的患者仍被給予IVIG治療，IVIG聯(lián)合類固醇治療占29.0，IFX治療占4.3，免疫抑制劑治療占3.7，以及PE治療占2.2。大約有一半的患者經(jīng)單獨IVIG再治療仍然有效。 近年來，為了評估耐IVIG出現(xiàn)的可能性 ，提出了許多評分系統(tǒng)。,IVIG,有研究表明，在7259名接受IVIG治療的患者中，有484至697例發(fā)生不良反應(yīng)（9.6），其中只有68至78例發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)（1.1）。,Saji T, Sonobe T, Hamaoka K et al. Safety and effectiveness of intravenous immunoglobulin preparations for the treatment of Kawasaki disease. Prog. Med. 2012; 32: 136975.,副作用,Ig治療KD的副作用的后市場調(diào)查（治療數(shù)目：7259）,IVIG,雖然IVIG的副作用很少見，但也可能出現(xiàn)，包括治療后寒戰(zhàn)和寒戰(zhàn)，休克（如發(fā)紺和低血壓），過敏反應(yīng)，無菌性腦膜炎，溶血性貧血，肝功能障礙，黃疸，急性腎功能衰竭，血小板減少癥，和肺水腫。 因此，在開始治療時和輸液速度增加時，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)冷漠、發(fā)抖、意識改變、發(fā)紺、低血壓和休克。而且，在急性KD期間很有可能發(fā)生心功能不全甚至急性心臟衰竭，所以應(yīng)密切注意患者的生命體征，并預(yù)防突然出現(xiàn)循環(huán)血量增加。,IVIG,注意事項,下列患者應(yīng)該慎重使用IVIG： 1. IgA缺乏者：可能會發(fā)生過敏反應(yīng)。 2. 腎損傷者：可能會導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步受損。 3. 有或既往有腦或心血管損害史者：如果高劑量的IVIG輸注速率過快，可能會使血液粘度增加，導(dǎo)致血栓栓塞，如腦?；蛐募」Ｋ?。 4. 有血栓栓塞風(fēng)險者：快速輸注高劑量的IVIG可能會增加血液黏稠度，并導(dǎo)致血栓栓塞。 5. 患有溶血性貧血，失血性貧血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人類細(xì)小病毒B19后，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的全身反應(yīng)，如發(fā)燒和突然性或持續(xù)性貧血。 6. 心功能不全者：大劑量丙種球蛋白有可能導(dǎo)致心功能不全或加劇現(xiàn)有的心臟衰竭。,IVIG,阿司匹林,因為阿司匹林的作用機制因劑量而異，所以在KD的發(fā)熱階段，由于阿司匹林的吸收減少和低白蛋白，為了達(dá)到預(yù)期的抗凝效果，通常使用中、高劑量的阿司匹林，而在發(fā)熱之后的階段，發(fā)生CAA的風(fēng)險已明顯下降，通常使用低劑量來抑制血小板凝集。,ASA,ASA,ASA,其他抗血小板藥物,這些抗血小板藥物治療KD的適應(yīng)癥都是未被臨床試驗認(rèn)可的。,甲基強的松龍沖擊,靜脈注射甲基強的松龍（IVMP）作用強大，能夠快速發(fā)揮的免疫抑制作用，較少引起電解質(zhì)失衡。,IVMP,Miura M, Tamame T, Naganuma T et al. Steroid pulse therapy for Kawasaki disease unresponsive to additional immunoglobulin therapy. Paediatr Child Health. 2011; 16: 47984.,IVMP,IVMP,潑尼松龍,潑尼松龍（PSL）具有強大的抗炎作用，可以快速解決由KD引起的血管炎，從而抑制了冠狀動脈重塑的潛在風(fēng)險。,PSL,Kobayashi T, Saji T, Otani T et al. Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease: A prospective, randomised, open, blinded-endpoint trial. Lancet 2012; 379: 161320.,PSL,PSL,PSL,抗凝劑,在KD急性期，凝血/纖溶系統(tǒng)被激活。因此，在恢復(fù)期，CAA患者需要通過抗凝治療來抑制凝血/纖溶系統(tǒng)的激活，而無CAL的患者沒有必需進(jìn)行抗凝治療。目前常用的抗凝治療主要有華法林、普通肝素、低分子肝素治療以及溶栓治療。雖然華法林作為廣泛口服抗凝劑，但對于緊急治療的患者，應(yīng)該先靜脈注射普通肝素（UFH），然后改用華法林治療。,作用機制：通過抑制維生素K依賴性凝血因子II，VII，IX和X的生物合成達(dá)到抗凝血作用 適應(yīng)癥：大、中型CAA，急性心肌梗死，CAA血栓形成。 治療方法：口服，0.05-0.12mg/Kg，單一劑量。KD患者應(yīng)根據(jù)凝血酶原時間（PT）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT-INR）調(diào)整劑量，使得在PT-INR是1.6-2.5（凝血試驗值：10-25）。此外，美國心臟協(xié)會（AHA）推薦KD患者的華法林使用劑量為0.05-0.34mg/Kg，并調(diào)整劑量使PT-INR保存在2.0-2.5之間。 副作用：出血，常見鼻出血和牙齦，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測顱內(nèi)和腹腔出血。華法林能夠穿過胎盤屏障，導(dǎo)致胚胎疾病如發(fā)育不全/軟骨發(fā)育不良，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，和畸形的可能性，因此禁止用于孕婦。還有過敏性反應(yīng)，肝功能受損/黃疸等 。 證據(jù)等級：b類，C級。,JCS Joint Working Group. Gui