小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展.ppt

小細(xì)胞肺癌 治療新進(jìn)展,概述,肺癌的發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅人類健康 從生物學(xué)行為的角度可將其分為小細(xì)胞肺癌 （small cell lung cancer, SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC） 近年來(lái)NSCLC的研究如火如荼，相比之下SCLC的進(jìn)展較為滯后,概述,SCLC占肺癌的15-20% 吸煙與發(fā)病密切相關(guān) 男女發(fā)病率相當(dāng) 生物學(xué)特性：倍增時(shí)間短，惡性度高，全身轉(zhuǎn)移早 臨床分期：局限期(LS)和廣泛期(ES) 局限期占40%，廣泛期占60% 自然病程短，局限期 MST為12W， 廣泛期 MST為6W,概述-性別對(duì)預(yù)后的影響,美國(guó)底特律Henry Ford醫(yī)療系統(tǒng)Movsas-Mata分析 性別是影響不能手術(shù)的小細(xì)胞肺癌患者生存最重要的因素，女性較男性更具有生存優(yōu)勢(shì),男性的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于女性（HR=1.22） J Thorac Oncol.2010,概述,SCLC對(duì)化、放療敏感，近期療效好；但治愈率低，90%以上治療后復(fù)發(fā)，預(yù)后差。 LS-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療目前是化放療聯(lián)合治療 RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 約17個(gè)月 5年生存率 12-25% ES-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 僅約7個(gè)月 5年生存率 1%2%,小細(xì)胞肺癌分期及爭(zhēng)議,小細(xì)胞肺癌目前共有三種分期方法 * 美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)與國(guó)際抗癌聯(lián)合會(huì)委員會(huì)的(AJCC/UICC)TNM分期 * 美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(VALG)分期 * 國(guó)際肺癌研究組織(IASLC)的分期,(AJCC/UICC)TNM分期,TNM分期是非小細(xì)胞肺癌采用的分期方法 該方法的制定一般多基于病變能否被手術(shù)切除，因手術(shù)能否切除與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后顯著相關(guān) 但是多年來(lái)大量的證據(jù)顯示SCLC通過(guò)單純手術(shù)和/或放療等局部治療方法并不能提高患者的長(zhǎng)期生存，而化療、放療加入綜合治療后卻顯著改善了小細(xì)胞肺癌預(yù)后，尤其是后者 故該分期方法有其局限性,美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(VALG)分期,小細(xì)胞肺癌的預(yù)后和治療并不由原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小或數(shù)目決定，而是基于病變是否能被包括在放療野內(nèi) 因此小細(xì)胞肺癌的分期目前仍常沿用美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(VALG)的小細(xì)胞肺癌的分期方法，局限期定義為病變局限于一側(cè)胸腔并限于放射野內(nèi)，反之為廣泛期 Darling GE. Staging of the patient with small cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am, 1997, 7: 81-94. ，,國(guó)際肺癌研究組織(IASLC)分期,分期一直沿用非小細(xì)胞肺癌的TNM分期系統(tǒng)，因前6版TNM分期依據(jù)的數(shù)據(jù)僅來(lái)自于美國(guó)的一個(gè)研究中心，故循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不充分 目前所應(yīng)用的第7版TNM分期是IASLC 1999年始發(fā)起一項(xiàng)國(guó)際性的項(xiàng)目，旨在通過(guò)對(duì)肺癌病人進(jìn)行國(guó)際多中心的數(shù)據(jù)研究分析以修訂既往的TNM分期系統(tǒng)，其已提交AJCC/UICC，并被采納 IASLC推薦對(duì)SCLC采用TNM分期，并將TNM分期系統(tǒng)中IIII期定義為局限期，而TNM分期系統(tǒng)中的IV期定義為廣泛期,國(guó)內(nèi)小細(xì)胞肺癌分期,LS-SCLC定義為：病變局限于一側(cè)胸腔、縱隔、前斜角肌及鎖上淋巴結(jié)，但不能有明顯的上腔靜脈壓迫、聲帶麻痹和胸腔積液 ES-SCLC定義為：超過(guò)局限期的病變(明顯的上腔靜脈壓迫、聲帶麻痹和胸腔積液) 局限期相當(dāng)于TNM分期的IIII期 廣泛期相當(dāng)于IV期,LS-SCLC的治療,局限期SCLC的治療,局限期SCLC的治療經(jīng)歷了幾個(gè)發(fā)展階段 20世紀(jì)70年代以前 手術(shù)治療 20世紀(jì)70年代前后 局部治療由手術(shù)轉(zhuǎn)向區(qū)域放療 20世紀(jì)7080年代 全身化療廣泛應(yīng)用 20世紀(jì)90年代后 區(qū)域與全身兼顧的化放療結(jié)合的綜合治療,局限期SCLC的治療,基本原則 化療是最基本的治療 放療起著鞏固治療的作用 療效好者可以考慮輔予手術(shù)治療,SCLC常用的化療方案（一）,EP VP-16 100-120mg/m2, d1-3 PDD 75-100mg /m2, d1 （EC） 或CBP Auc 6, d1 CAV CTX 1000mg/m2, d1 ADM 40-50mg /m2, d1 VCR 2mg, d1 CAE CTX 1000mg/m2, d1 ADM 40-50mg/ /m2, d1 VP-16 100-120mg/m2, d1-3,IP CTP-11 60mg/m2 d1,8,15 ( IC ) PDD 60 mg/m2 （CBP Auc 6） d1 IEP IFO 1200mg/m2, d1-4 VP-16 75mg/m2, d1-4 PDD 20mg/ m2, d1-4 IEC IFO 5g/ m2, d1 VP-16 100-120mg/ m2, d1-3 CBP 300-400mg/ m2, d1,SCLC常用的化療方案（二）,上述方案每3-4周重復(fù) 有效率：局限期70-90 ，廣泛期55-75%,SCLC的最佳治療方案?,70年代 CAV 80年代 EP 90年代 DDP+新藥？,最佳治療方案探索?,80年代日本Fukuoka 的研究，直接對(duì)比EP 與CAV方案治療初治LS-SCLC的療效 146例患者，化療4周期后序貫放療 結(jié)果 MST CAV 組 11.7M EP組 12.4M 2年生存率 CAV 組 12 EP組15 兩組療效無(wú)顯著差別 CAV 組白細(xì)胞減少和神經(jīng)毒性較明顯,最佳治療方案探索?,80年代Sundstrom等的隨機(jī)III期臨床研究，比較EP與CAV方案治療初治SCLC的療效 LS患者214例，3周期化療后接受同期化放療（含2周期化療），CR者接受預(yù)防性腦照射 結(jié)果 MST：CAV 組 9.7M，EP組 14.5M（P=0.001） 2年生存率： CAV 8，EP25 5年生存率： CAV 3，EP10（ P=0.0001 ） EP方案有明顯的生存優(yōu)勢(shì),最佳治療方案探索?,兩項(xiàng)關(guān)于SCLC化療的薈萃分析提供了相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 第一個(gè)薈萃分析順鉑作用？ 統(tǒng)計(jì)19個(gè)臨床研究，4054例患者 比較含鉑方案與不含鉑方案 降低1年死亡風(fēng)險(xiǎn)20(P=0.002) 1年生存率絕對(duì)提高4.4 治療毒性相關(guān)死亡未增加 確證了順鉑在治療SCLC中的重要性,最佳治療方案探索?,第二個(gè)薈萃分析-順鉑和/或依托泊苷作用？ 統(tǒng)計(jì) 36個(gè)臨床研究，7173例患者，分析含順鉑和/依托泊苷方案治療SCLC患者的價(jià)值 只含依托泊苷比同時(shí)不含順鉑和依托泊苷方案治療（17個(gè)研究共3454例患者 ）有生存優(yōu)勢(shì)，HR=0.72(P0.001)； 同時(shí)含順鉑和依托泊苷方案治療比不含順鉑和依托泊苷方案治療（9個(gè)研究共1945例患者 ）有生存優(yōu)勢(shì)，HR=0.57(P0.001)； 同時(shí)含順鉑和依托泊苷方案治療比只含依托泊苷或替尼方案（9個(gè)研究共1663例患者 ）有生存優(yōu)勢(shì)，HR=0.74(P0.001)。 確證了順鉑和/或依托泊苷方案治療SCLC有明顯的生存優(yōu)勢(shì),治療SCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案,在一系列治療LS-SCLC或ES-SCLC的研究中，EP方案皆顯示出良好的療效: 療效 LS-SCLC ES-SCLC RR 75%90% 60%80% CR 50%60% 15%40% MST 12M15M 8M13M EP方案成為治療SCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案,提高療效的進(jìn)一步探討,標(biāo)準(zhǔn)方案近期療效好，遠(yuǎn)期療效不理想-新途徑？ 非交叉耐藥化療方案的交替治療 鞏固或維持治療 增加藥物劑量或密度的劑量強(qiáng)度化療 80年代末至90年代開展的上述大量臨床研究，絕大多數(shù)未能證實(shí)顯著優(yōu)勢(shì)，不推薦常規(guī)使用,LS-SCLC交替化療和非交替化療、序貫化療隨機(jī)臨床系列研究,LS-SCLC化療時(shí)限與療程數(shù)的隨機(jī)臨床研究,增加藥物劑量或密度的劑量強(qiáng)度化療,20世紀(jì)80年代以來(lái)，關(guān)于高劑量化療(HDC)聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)治療SCLC的研究 HDC+ABMT(自體骨髓移植)/APBSCT(自體外周血造血干細(xì)胞移植) 主要應(yīng)用于：復(fù)發(fā)耐藥的解救治療、一線沖擊治療、后續(xù)強(qiáng)化治療 作為后續(xù)強(qiáng)化治療對(duì)于誘導(dǎo)達(dá)到CR的LS-SCLC患者可能受益 與常規(guī)治療一樣，局部復(fù)發(fā)問(wèn)題未能解決,放射治療在LS-SCLC的應(yīng)用,20世紀(jì)90年代兩項(xiàng)薈萃分析顯示化放療聯(lián)合較單純化療提高2、3年生存率5、4%,提高局部控制率25%。確立了化放療聯(lián)合為標(biāo)準(zhǔn)治療的地位 化放療聯(lián)合的方式？ 誘導(dǎo)化療后同步化放療的時(shí)機(jī)? 關(guān)于預(yù)防性全腦放療（PCI）的 -價(jià)值？時(shí)機(jī)？ 劑量？,LS-SCLC化放療聯(lián)合的最佳治療模式,M.D.Anderson癌癥中心學(xué)者比較了19852004年間415例LS-SCLC接受誘導(dǎo)化療放療、同步化放療及誘導(dǎo)化療同步化放療三種模式治療的效果 聯(lián)合方式 誘導(dǎo)化療放療 同步化放療 誘導(dǎo)化療同步化放療 MST 18M 27M 39M 5年OS 11% 31.5% 29.2% 放射性肺炎() 11% 22% 26% 結(jié)論：含同步化放療的綜合治療模式優(yōu)于序貫?zāi)Ｊ?誘導(dǎo)化療同步化放療模式的最佳誘導(dǎo)化療周期 周期數(shù) 0周期 1周期 2周期 3周期 5年OS 31.5% 36.4% 25.3 12% 體重減輕 30% 5% 14 9% 放射性肺炎() 22% 25% 36 9% 結(jié)論： 1周期誘導(dǎo)化療同步化放療模式具有最佳的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。與近期 報(bào)道的薈萃分析結(jié)果一致。,PCI的隨機(jī)研究,結(jié)論: PCI減少了局限期SCLC病人的2年累計(jì)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率， 改善了2年和3年的生存率。,PCI的隨機(jī)研究,Auperin 等對(duì)987例局限期病人進(jìn)行Meta分析 3年腦轉(zhuǎn)移(%) 3年生存率(%) PCI(+) 526例 25.3 20.7 PCI(-) 461例 58.6 15.3 結(jié)論: PCI減少了局限期SCLC病人的3年累計(jì)腦轉(zhuǎn) 移發(fā)生率， 改善了3年的生存率。,PCI進(jìn)行的最佳時(shí)機(jī),結(jié)論: PCI于化療完成后進(jìn)行比未完成化療前好,PCI的最佳劑量,Le Pechoux等針對(duì)局限期SCLC接受PCI的劑量進(jìn)行了研究 研究者將完全緩解的局限期SCLC患者 隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組（總劑量25Gy/10fx/12d）和大劑量組 （總劑量36Gy） 主要研究終點(diǎn)是腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率 中位隨訪時(shí)間38個(gè)月 結(jié)果 兩組間腦轉(zhuǎn)移和其它轉(zhuǎn)移的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 PCI總劑量25Gy目前仍是標(biāo)準(zhǔn)劑量 ASCO 2008,拓?fù)涮婵堤娲A(yù)防性全腦照射,預(yù)防性全腦照射對(duì)于化療有效的SCLC患者的作用是肯定的。但是部分患者拒絕或不適宜進(jìn)行預(yù)防性全腦照射 Rossd等研究-認(rèn)為拓?fù)涮婵凳强梢酝高^(guò)血腦屏障的化療藥物，可替代預(yù)防性全腦照射 Ross HJ, Mayo Clinic, Scottsdale AZ. Topotecan consolidation after etoposide platinum for limited stage small cell lung cancer patients who do not receive prophylactic cranial irradiation. J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): 7553.,拓?fù)涮婵堤娲A(yù)防性全腦照射,拓?fù)涮婵?.5 mg/m2第1-5天，21天為1個(gè)周期，共4個(gè)周期 該方案用于經(jīng)過(guò)含EP方案的同步放化療后至少達(dá)部分緩解以上的，且未經(jīng)預(yù)防性全腦照射的局限期SCLC的期臨床研究 20例患者入組，最后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為30%，中位生存期為25.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為462天 這一研究對(duì)于化療有效但拒絕或不適宜進(jìn)行預(yù)防性全腦照射的SCLC患者提供了新的選擇,LS-SCLC的手術(shù)治療,在SCLC的治療中，化療占主導(dǎo)地位，而在某些情況下手術(shù)也有一定的作用 Varlotto等進(jìn)行了肺葉切除對(duì)于早期SCLC生存期方面作用的回顧性分析，總共有隨訪期3個(gè)月的1 615例早期SCLC患者 Varlotto JM, Recht A, Flickinger JC, et al. Effect of lobectomy on survival in early-stage small cell lung cancer: A retrospective analysis. J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): 7585.,結(jié)果,早期SCLC患者未加放療的肺葉切除或更大的切除在中位生存期方面要優(yōu)于單純區(qū)段切除或楔形切除的患者和單純放療的患者（44個(gè)月vs 29個(gè)月，P=0.03；44個(gè)月 vs 20個(gè)月，P=0.000 1） 肺葉切除或更大的切除后進(jìn)行術(shù)后輔助放療患者的生存期與未進(jìn)行術(shù)后輔助放療患者相比短但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（34個(gè)月 vs 44個(gè)月，P=0.17） 未進(jìn)行術(shù)后輔助放療的區(qū)段切除或楔形切除患者相對(duì)于單純放療的患者有更好的中位生存期（29個(gè)月 vs 20個(gè)月，P=0.003），但相對(duì)于進(jìn)行術(shù)后輔助放療的區(qū)段切除或楔形切除患者中位生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異（29個(gè)月 vs 35個(gè)月，P=0.1） 因此對(duì)于沒有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期SCLC患者最佳的手術(shù)治療方式是行肺葉切除且不加術(shù)后輔助放療,LS-SCLC的手術(shù)治療,中科院腫瘤醫(yī)院：回顧性分析124例SCLC接受手術(shù)的結(jié)果 分期 期 期 期 例數(shù) 21 23 80 5年OS 60.2% 54.6% 威爾遜(Wilson)報(bào)告：SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中247例期 SCLC接受肺葉切除后，肺門淋巴結(jié)陰性和陽(yáng)性的5年OS分別為49和24，術(shù)后胸部放療對(duì)OS無(wú)影響 結(jié)論：對(duì)早期淋巴結(jié)陰性的SCLC患者，手術(shù)是一種有效的選擇,LS-SCLC的NCCN指南,CT1-2N0M0 縱隔鏡等排除縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，可選擇手術(shù) 完全切除后，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，EP方案化療4-6周期 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，術(shù)后需化放療聯(lián)合治療 完全切除者輔助化療后推薦PCI,LS-SCLC的NCCN指南,非CT1-2N0M0 PS評(píng)分02分，化放療聯(lián)合治療，優(yōu)先選擇早期同期化放療(于化療第1或2第周期開始) PS評(píng)分34分，以全身化療為主，根據(jù)治療反應(yīng)決定放療與否 同期化放療優(yōu)先選擇EP方案，CE可作為替代方案 化放療后評(píng)價(jià)CR者或胸部X線示放射疤痕或CT顯示腫塊小于10的初始病變者， PS評(píng)分02分者，進(jìn)行PCI 高齡、PS差、有神經(jīng)功能損害者，不推薦PCI,ES-SCLC的治療,ES-SCLC一線治療,化療是ES-SCLC的主要治療手段 EP方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案 有效率高，ORR60%-80%，CR10%-30% 有效維持時(shí)間短，多數(shù)患者在化療停止6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展 是否有更好的治療方案？,新藥方案是否優(yōu)于EP方案？,治療SCLC有效的新藥有:,TAX TPT NVB Amrubicin,DOC CPT-11 GEM JM-216,有效率23-50%，中位生存6.6-11月 新藥方案主要由:TAX，DOC，TPT，CPT-11，GEM 與PDD，CBP，VP16等聯(lián)合 有效率56%-100%,IP VS EP隨機(jī)試驗(yàn)（ES）-JCOG9511,CTP-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 d1 q4w 4,VP-16 100mg/m2 d1-3 PDD 80 mg/m2 d1 q3w 4,Vs,例數(shù) 77 77 有效率 89% P=0.01 64% MST 12.8m P=0.002 9.4m 2YS 19.5% 5.2% G3-4粒細(xì)胞 66% P0.0002 92% G3-4 腹瀉 16% P0.0001 0,結(jié)論：IP在有效率和生存方面優(yōu)于EP,可作為ES-SCLC的一線選擇,NodaK. N Eog JMed.2002.346. 85-91Japan,IP VS EP隨機(jī)試驗(yàn)（ES）-SWOG0124（671例） Natale等報(bào)道了比較IP與EP一線治療廣泛期SCLC的III期隨機(jī)臨床研究,CTP-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 d1 q4w 4,VP-16 100mg/m2 d1-3 PDD 80 mg/m2 d1 q3w 4,Vs,IP方案 EP方案 P值 緩解率（CR+PR,） 4+55=59 1+54=55 無(wú)進(jìn)展生存期（月） 5.7 5.2 0.03 總生存期（月） 9.7 8.9 1年生存率（） 39 33,結(jié)果：兩個(gè)方案的毒性反應(yīng)、緩解率和總生存期相當(dāng)。但I(xiàn)P方案血液系統(tǒng)毒性更低，而胃腸道反應(yīng)較EP方案顯著。,ASCO2008,ES-SCLC一線治療進(jìn)展,CPT-11是否可以改善ES-SCLC患者的ORR和OS JCOG9511,北美/澳大利亞試驗(yàn)與S0124三項(xiàng)研究結(jié)果比較,ES-SCLC一線治療進(jìn)展,ES-SCLC二線治療標(biāo)準(zhǔn)藥物托泊替康是否可成為一線用藥 D.F.Heigener報(bào)告一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)結(jié)果：比較TP與EP方案一線治療ES-SCLC的療效、患者生活質(zhì)量和安全性 TPT 1mg/m2 d1-5 VP-16 100mg/m2 d1-3 PDD 75mg/m2 d1 Vs PDD 75 mg/m2 d, q3w q3w,ES-SCLC一線治療進(jìn)展,Ishimoto等進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線治療老年SCLC的期臨床研究（Ishimoto O, Inoue A, Sugawara S, et al. Final result of phase II study of amrubicin(AMR) combined with carboplatin (CBDCA) for elderly patients withsmall cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): 8054） 36例70歲患者入組，氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，總有效率為89%（其中完全緩解1例），中位生存期為18.6個(gè)月，3級(jí)及以上的中性粒細(xì)胞下降為100%，3級(jí)及以上的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱為14%，沒有治療相關(guān)性死亡的發(fā)生 結(jié)論：氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線治療老年SCLC的療效尚可，但中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率太高，不主張常規(guī)應(yīng)用,SCLC二線化療藥物,TAX DOC GEM,CPT-11 TPT Amrubicin,拓?fù)涮婵翟赟CLC二線治療中的療效,研究者 給藥方式 敏感復(fù)發(fā)/耐藥復(fù)發(fā) 有效率 O，Brien 口服 都有 7 Eckhardt 口服 敏感 18 Eckhardt 靜脈 敏感 22 VonPawel 口服 敏感 23 VonPawel 靜脈 敏感 15 VonPawel 靜脈 敏感 24,氨柔比星VS拓?fù)涮婵灯陔S機(jī)試驗(yàn)（二線）,氨柔比星 40mg/m2 d1-3 q3w,拓?fù)涮婵?1.5mg/m2 d1-5 q3w,Vs,例數(shù) 50 例 25例 有效率 34% 3.8% PFS 4.6m 3.5m G3-4粒細(xì)胞 45% 61% 血小板 27% 39 HGB 14% 13%,結(jié)論：氨柔比星在有效率和生存方面有顯著優(yōu)勢(shì),Jotte JCO 2009,氨柔比星在SCLC二線治療中的療效,研究者 敏感復(fù)發(fā)/耐藥復(fù)發(fā) 例數(shù) RR Jotte 敏感 75 40 Ettinger 耐藥 75 17 Suga