矮身材兒童診治指南解析.ppt

矮身材兒童診治指南,鄭州市人民醫(yī)院 劉金權 主任,2006年10月中華醫(yī)學會兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組對矮身材兒童的診斷治療進行了廣泛深入討論，取得一致意見，提出診治指南，發(fā)表于中華兒科雜志2008年6月第46卷第6期,矮身材的定義,指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標準差者（-2 SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88 SD）,部分身材矮小屬正常生理變異。為正確診斷，對生長滯后的小兒必須進行相應的臨床觀察和實驗室檢查。,正常生長的百分位曲線,矮身材的病因,導致矮身材的因素較多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病導致矮身材的機理尚不清楚。 1：非內(nèi)分泌缺陷性矮身材：家族性、特發(fā)性矮身材、體質(zhì)性青春發(fā)育期延遲、營養(yǎng)不良性。,2、生長激素缺陷 垂體發(fā)育異常 生長激素缺陷（GHD）、生長激素釋放激素缺陷 生長激素受體缺陷 Laron綜合癥 胰島素樣生長因子I（IGF-I）缺陷,生長激素缺陷 垂體發(fā)育異常 生長激素缺陷（GHD）、生長激素釋放激素缺陷 生長激素受體缺陷 Laron綜合癥 胰島素樣生長因子I（IGF-I）缺陷 顱腦損傷 圍產(chǎn)期損傷（臀產(chǎn)位，缺血缺氧，顱內(nèi)出血等）；顱底骨折，放射線損傷，炎癥后遺癥等 腦浸潤病變 腫瘤，Langerhans細胞組織細胞增生癥等 其他 ：小于胎齡兒、精神心理性矮身材，染色體畸變（Turner）、骨骼發(fā)育障礙（軟骨發(fā)育不全）、慢性系統(tǒng)性疾病（慢性腎衰性矮?。?、性早熟等,顱腦損傷 圍產(chǎn)期損傷（臀產(chǎn)位，缺血缺氧，顱內(nèi)出血等）；顱底骨折，放射線損傷，炎癥后遺癥等 腦浸潤病變 腫瘤，Langerhans細胞組織細胞增生癥等 其他 ：小于胎齡兒、精神心理性矮身材，染色體畸變（Turner）、骨骼發(fā)育障礙（軟骨發(fā)育不全）、慢性系統(tǒng)性疾?。阅I衰性矮?。⑿栽缡斓?病史及體格檢查,病史 母親妊娠情況 出生史 出生身長和體重 生長發(fā)育史 父母親的青春發(fā)育和家族中矮身材情況,體格檢查 當年身高和體重的測定值和百分位數(shù) 身高年增長速率（至少觀察3個月以上） 根據(jù)父母身高測算的靶身高 BMI值 性發(fā)育分期,實驗室常規(guī)檢查,血尿常規(guī)和肝腎功能 血氣及電解質(zhì)分析疑診腎小管酸中毒者 女孩均需進行核型分析 甲狀腺激素檢測 排除亞臨床甲狀腺功能低下,進行特殊檢查的指征,身高低于正常參考值-2SD（或低于第3百分位數(shù)） 骨齡低于實際年齡 2 歲以上者 身高增長率在第25百分位（按骨齡計）以下者： 2 歲兒童（ 7 cm/年） 4歲半至青春期兒童（ 5 cm/年） 青春期兒童（ 6 cm/年）,臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合癥表現(xiàn)者 其他原因需進行垂體功能檢查者,實驗室特殊檢查,骨齡判定：骨骼的發(fā)育貫穿於整個生長發(fā)育過程，是評估生物體格發(fā)育情況的良好指標。 骨齡是各年齡時的骨成熟度 對左手腕、掌、指骨正位X片，觀察各骨化中心的生長發(fā)育情況,我國臨床多數(shù)采用G-P法 正常情況下，骨齡與實際年齡的差別應在1歲之間，落后或超前過多即為異常,實驗室特殊檢查,GH-IGF-I軸功能測定 :運動，睡眠等生理性篩查試驗已很少應用，現(xiàn)多直接采用藥物刺激試驗,常用的藥物有胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴，吡啶斯的明及GHRH。,GH峰值：10 g/L （排除GHD） 任何一種刺激試驗都有15%的假陽性率，必須在兩項刺 激試驗結(jié)果都不正常時，方能確診GHD，目前多選擇作用方式不同的兩種藥物試驗。 GHRH試驗一般不用與診斷，尚用于區(qū)別病變位于下丘腦或垂體。,IGF-I和IGFBP-3測定：兩者的血清濃度隨年齡增長和發(fā)育進程而增高，且與營養(yǎng)等因素相關，各實驗室應建立自己的參比數(shù)據(jù)。,實驗室特殊檢查,IGF-I生成試驗：對疑為GH抵抗(Laron綜合征)的患兒，可用本試驗檢測GH受體功能。 其他內(nèi)分泌激素的檢測： 依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對患兒的其他激素選擇進行檢測。,下丘腦、垂體的影像學檢查：矮身材兒童均應進行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)育異常或腫瘤的可能性。 核型分析：對疑有染色體畸變的患兒都應進行核型分析。,鑒別診斷,精神心理性矮小 家族性特發(fā)性矮身材 體質(zhì)性青春發(fā)育延遲 小于胎齡兒 軟骨發(fā)育不良,甲狀腺功能低下癥 Prader-Willi綜合癥 Silver-Russell綜合癥 Turner綜合癥 21-三體綜合癥,一、家族性矮小 （familial short stature）,1、出生時身長體重正常，身高增長速度近似正常兒童或稍緩。 2、身高始終處在低水平，體態(tài)勻稱。 3、有明顯的家族性。,4、骨齡與年齡相稱。 5、智能正常。 6、無第二性征及性器官發(fā)育延遲。 7、其GH自然分泌（生理性分泌）及藥物刺激后的峰值正常。,二、體質(zhì)性生長延遲（constitutional growth delay）,1、多見于男孩，有家族性。 2、出生身高、體重正常。 3、生長速度緩慢，特別是青春發(fā)育前或即將進入青春發(fā)育期時身高增長減慢更明顯。,4、性征出現(xiàn)可延遲數(shù)年。 5、骨齡落后。 6、智能正常。 7、GH值經(jīng)藥物激發(fā)后，可呈部分缺乏或暫時性缺乏。 8、延遲的自然青春發(fā)動后，有身高增長的加速和性發(fā)育過程，達到正常的成年終身高。,指出生體重和（或）身長低于同胎齡正常參考值第10百分位的新生兒。 指出生體重和（或）身長低于同胎齡正常參考值-2 SD或第3百分位的新生兒。 發(fā)生率：人群中3%10%，中國7.5%。,三、小于胎齡兒（SGA）,SGA與宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR） IUGR：胎兒的生長狀態(tài)，如果兩項宮內(nèi)生長指標低于正常， 提示胎兒宮內(nèi)生長速率減慢。 SGA：小兒出生時的狀態(tài)，與胎齡不符的低體重和/或短身長。,母親因素 感染、 慢性疾病：高血壓、貧血 不健康的生活方式： 吸煙、酗酒和吸毒等 妊娠期營養(yǎng)不良 其他：年齡、身高、 體重和種族等,胎盤因素 胎盤功能不全 梗死 胎盤早剝 血管畸形等,胎兒因素 染色體或其他遺傳缺陷疾?。?Fanconi綜合征、Bloom綜合征、Down綜合征和 Turner綜合征等。 先天性畸形、宮內(nèi)病毒或細菌感染、多胎,病 因,臨床特征,追趕生長與矮身材 代謝異常 胰島素抵抗及代謝綜合征 社會心理功能異常,嬰兒型生長方式 胎兒期至生后早期（1歲以內(nèi)）；,追趕生長與矮身材 生長的內(nèi)分泌調(diào)節(jié),受營養(yǎng)物質(zhì)-胰島素-胰島素樣生長因子代謝軸調(diào)控；主要包括：胰島素、 IGF-I、IGF-II IGFBP-1、IGFBP-3等,追趕生長與矮身材 生長的內(nèi)分泌調(diào)節(jié),兒童型生長方式 1歲至1歲半后；,受生長激素/胰島素樣生長因子軸 （GH/IGF）調(diào)控； SGA的追趕生長主要受GH/IGF-I軸調(diào)控。,追趕生長與矮身材 SGA的生后生長,追趕生長（catch-up growth) 大部分SGA兒童（約85%）有生后自發(fā)性追趕生長；,追趕生長于出生后立即月開始，6個月內(nèi)達到最大； 通常在2歲時大部分身高達到正常。,追趕生長與矮身材 SGA的生后生長,無追趕生長（no catch-up growth)矮身材,10%左右的SGA兒童不顯示追趕性生長，導致兒童期和成年后身高低于正常均值的-2SD； SGA導致的矮身材占成人矮身材20% 低出生體重兒矮身材機率適于胎齡兒（AGA)5倍， 低出生身長兒矮身材機率AGA 7倍。,追趕生長與矮身材 SGA的生后生長,SGA生后生長 出生時，5%診斷為SGA； 生后6個月內(nèi)大部分出現(xiàn)追趕生長；,瑞典，3,659名健康、足月、單胞胎,兒童身高低于-2SD的百分比,平均年齡（歲）,2歲時，13%身高-2SD； 18歲時，8%身高-2SD。 SGA兒童期追趕生長 218歲之間，僅5%出現(xiàn)追趕生長； 2歲后無追趕生長者成年矮身材發(fā)生危險性高。,追趕生長與矮身材 SGA的生后生長,2歲時仍未趕上的SGA生長曲線,繼續(xù)落后并且落后幅度逐漸增大或在第3百分位以下并與之平行,追趕生長與矮身材 SGA矮身材發(fā)生機制,GH分泌異常 新生SGA：GH峰值幅度、基線水平和脈沖頻率高于AGA；,青春期(前)：約25%的青春期前和青春期SGA矮小兒童與AGA比有GH分泌基線高,頻率高,峰值幅度低； 分泌模式異常：矮小SGA夜間GH分泌量的最大值,最小值,平均值都比AGA高;,部分矮小SGA的GH分泌與正常兒相同,有GH/IGF-I不敏感（抵抗） ：受體異常、受體后信號傳導通路異常,四、軟骨發(fā)育不全（achondroplasia，ACH）,軟骨發(fā)育不全屬于軟骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一種發(fā)育異常，為常染色體顯性遺傳。,1、出生時即有明顯的身材矮小。 2、主要為四肢短，特別是上臂和大腿最為明顯 而軀干正常。 3、特殊面容，如頭大，面寬，前額突出，鼻梁 扁 平。 4、胸廓扁平，肋緣外翻。 5、腹部前突，臀部后翹。 6、手短而寬，下肢彎曲，步態(tài)搖擺。智力和性 發(fā)育正常。,軟骨發(fā)育不全,五、Russell-Siller綜合征,除身材矮小和低出生體重外，常伴有多種畸形或發(fā)育異常。如一側(cè)肥大，即身體兩側(cè)不對稱；特殊面容，高額、寬眼距，小臉、三角臉； 肢體畸形，第5指短小彎曲，并指（趾）等，個別有精神發(fā)育遲滯，智能低下。,六、Prader-Willi綜合征,新生兒發(fā)生率1/20萬，矮小、肥胖、性腺功能不全、肌張力 70%有15q1113的缺失,Prader-Willi syndrome 患兒出生時及GH治療前后,七、精神心理障礙性矮?。╬sychosocial short stature）,精神心理障礙性矮小由于精神心理受挫，影響下丘腦垂體及GH-IGF軸功能，導致： 1、生長停滯，骨齡落后。 2、青春發(fā)育延遲。,3、常有情緒低落，性情孤僻，飲食習慣及行為變異，睡眠不佳，可繼發(fā)營養(yǎng)不良。 4、生長激素分泌可正?；蛉狈?，ACTH、皮質(zhì)醇可低下。 5、改變其生活環(huán)境，改善不利因素，數(shù)月后患兒可迅速恢復正常的生長發(fā)育。,八、甲狀腺功能減退癥,由各種原因引起的甲狀腺素分泌不足均可引起生長發(fā)育障礙， 尤以先天性甲狀腺功能減低為甚，也可見于繼發(fā)性甲低（HT）,1、嚴重的身材矮小，且呈四肢短軀干長的體型。 2、骨齡明顯落后。 3、智能發(fā)育落后。 4、顏面粘液水腫、眼距寬、鼻梁寬平、舌大而寬的特殊面容。,5、精神差，安靜少哭，表情淡漠。 6、動作發(fā)育遲緩。 7、皮膚蒼黃粗糙。 8、脈搏呼吸緩慢，心音低鈍 9、食欲差，腹脹，便秘等。 10、血清T3、T4降低，TSH明顯增高。 11、放射性核素檢查可見甲狀腺發(fā)育不全、不發(fā)育和異位等。 12、部分可有性早熟,甲狀腺功能減退癥,九、染色體疾病,由染色體數(shù)目異常或結(jié)構畸變所引起的染色體疾病，大多有生長發(fā)育的障礙，表現(xiàn)有身材矮小，發(fā)育的遲緩。 1、常染色體病以21三體綜合征最為常見，身矮、智能低下、運動機能發(fā)育的落后、特殊的愚型外貌。,2、性染色體病中以先天性卵巢發(fā)育不全（Turner 綜合征）最常見，以身材矮小和性發(fā)育不全為主要表現(xiàn)，伴有頸短（蹼），多痣，肘外翻，后發(fā)際低等。 染色體病的確診依靠染色體核型分析。,21 三 體 綜 合 征,21三體綜合征,Turner 綜合征,矮身材的治療,矮身材兒童的治療措施取決于其病因 生長激素治療FDA批準的GH治療常見適應癥,1985年 GHD 1993年 慢性腎功能衰竭 19961997年 先天性卵巢發(fā)育不全 2000年 Prader-Willi綜合癥 2001年 小于胎齡兒 2003年 特發(fā)性矮身材,GH治療小于胎齡兒的時機,大部分小于胎齡兒在生后23年內(nèi)都會呈現(xiàn)追趕生長，身高可以達到與其靶身高相稱的生長曲線范疇，故對小于胎齡兒都應定期隨訪觀察，一般在3周歲時，如其生長仍然滯后，應考慮GH治療。,GH治療ISS的指征,非GH缺乏的原因不明者 身高低于同性別、同年齡兒正常參比值2.25SD以上 預計其成人期終身高在-2SDS以下,GH治療劑量,GH的劑量范圍較大，應根據(jù)需要和觀察到的療效進行個體化調(diào)整,注：WHO標準生長激素 1 mg=3.0 U,GH用法與療程,用法 每晚睡前皮下注射 1次 常用注射部位：大腿中部1/2的外、前側(cè)面，每次注射應更換注射點，避免短期內(nèi)重復而引致皮下組織變性,療程 療程視需要而定，通常不宜短于12年，過短時，患兒的獲益對其終身高的作用不大,生長激素的劑型,國內(nèi)可供選擇的有rhGH粉劑和水劑兩種，水劑的增長效應稍好,副作用（一）,注射局部紅、腫或皮疹：通常在數(shù)日內(nèi)消失，可繼續(xù)使用，目前已甚少見 甲狀腺功能減低：在開始注射23月后發(fā)生，可按需給予L-甲狀腺素片糾正,糖代謝改變：長期、較大劑量使用生長激素可能使患兒發(fā)生胰島素抵抗，空腹血糖和胰島素水平上升，但很少超過正常高限，停用生長激素數(shù)月后即可恢復，在療程中應注意監(jiān)測 特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：可暫停GH治療，并加用小劑量脫水劑降低顱內(nèi)壓,副作用（二）,抗體產(chǎn)生 由于制劑純度的不斷提高，目前抗體產(chǎn)生率已減少，水溶液制劑抗體產(chǎn)生更少,副作用（三）,股骨頭滑脫、壞死：暫停使用GH并補充維生素D和鈣片 誘發(fā)腫瘤的可能性,對無潛在腫瘤危險因素存在的兒童，GH治療不增加白血病發(fā)生和腫瘤復發(fā)的危險。 對曾有腫瘤、有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向、畸形綜合癥，長期超生理劑量