空調(diào)凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)及壓縮空氣系統(tǒng)風(fēng)險管理--主講人：李宏業(yè)（歐美GMP認證高級咨詢師）

2019/11/12,李宏業(yè)1,空調(diào)凈化系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng)及壓縮空氣系統(tǒng) 風(fēng)險管理,主講人：李宏業(yè) 歐美GMP認證高級咨詢師 北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理 天津大學(xué)制藥工程碩士班GMP課程專職講師 國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院培訓(xùn)講師,2019/11/12,李宏業(yè)2,重點議題,空調(diào)凈化系統(tǒng)風(fēng)險管理 工藝用水系統(tǒng)風(fēng)險管理 壓縮空氣系統(tǒng)風(fēng)險管理,第一部分 空調(diào)凈化系統(tǒng)風(fēng)險管理,2019/11/12,李宏業(yè)3,2019/11/12,4,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,空調(diào)凈化系統(tǒng)的作用 提供潔凈、溫濕度適合的生產(chǎn)環(huán)境，保護產(chǎn)品不受環(huán)境的污染和其它負面影響 為人員提供舒適的工作環(huán)境,李宏業(yè)4,2019/11/12,5,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,污染 在取樣、生產(chǎn)、包裝過程中向起始原料、中間產(chǎn)品、成品中引入了不需要的、常是有害的物質(zhì)或生物 包括 物理污染 化學(xué)污染 生物污染 細菌內(nèi)毒素,李宏業(yè)5,2019/11/12,6,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,交叉污染 生產(chǎn)過程中不同的物料、產(chǎn)品之間造成的污染 交叉污染原因 空氣處理系統(tǒng)和除塵系統(tǒng)設(shè)計缺陷、運行不良和/或沒有得到良好的維護 人員、物料、設(shè)備和器具沒有或沒有按照正確的程序進行管理 設(shè)備和器具沒有進行有效的清潔和消毒,李宏業(yè)6,2019/11/12,7,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,污染,來自于環(huán)境 和操作者 的污染物,源自設(shè)備 和器具 的污染物,交叉污染,源自環(huán)境 和操作者 的產(chǎn)品,源自設(shè)備 和器具的產(chǎn)品,李宏業(yè)7,2019/11/12,8,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,怎樣減少污染和交叉污染？ 足夠和適當(dāng)?shù)膹S房設(shè)施及必要的空氣凈化 有效的人員、物料、設(shè)備和器具的使用、清潔等管理規(guī)程并得到良好執(zhí)行 密閉的設(shè)備、容器 驗證過的清潔規(guī)程 對產(chǎn)品進行保護 正確的空氣壓差,李宏業(yè)8,2019/11/12,9,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,對藥品制造環(huán)境的控制要求 適當(dāng)潔凈度級別的空氣 環(huán)境監(jiān)控（塵粒和微生物數(shù)等） 適當(dāng)?shù)臏貪穸龋?李宏業(yè)9,2019/11/12,10,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,青霉素、激素及抗腫瘤類藥物的生產(chǎn) 專區(qū)、專線、獨立的專用空調(diào)系統(tǒng) 排氣的凈化處理 更衣室、浴室及廁所的設(shè)置,李宏業(yè)10,2019/11/12,11,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,防發(fā)塵及效的捕塵； 中間站等輔助生產(chǎn)室： 通風(fēng)、溫濕度應(yīng)與藥品具體要求相適應(yīng)； 潔凈室(區(qū))定期消毒； 消毒劑管理。,李宏業(yè)11,2019/11/12,12,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,影響潔凈區(qū)域的關(guān)鍵因素: 建筑物的結(jié)構(gòu)和表面處理 空氣過濾 換氣次數(shù) 房間空氣壓力 溫、濕度 物流和人流 外部環(huán)境,防止混淆、差錯、污染和交叉污染,李宏業(yè)12,2019/11/12,13,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,換氣次數(shù)的影響因素 潔凈級別 氣源的質(zhì)量和過濾效果 區(qū)內(nèi)產(chǎn)生的粒子 人員數(shù)量與房間的配置 密封效果 熱、氣平衡 房間的壓力,李宏業(yè)13,2019/11/12,14,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,潔凈區(qū)的三種狀態(tài) 空態(tài) 已建設(shè)完成，但現(xiàn)場沒有任何設(shè)備及操作人員 靜態(tài) 房間內(nèi)安置了設(shè)備，但現(xiàn)場沒有操作人員 動態(tài) 正常的生產(chǎn)狀態(tài) 需進行自凈時間的驗證,李宏業(yè)14,2019/11/12,15,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,中國新版GMP中對潔凈級別的要求,李宏業(yè)2019/11/12,16,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,中國GMP中對微生物的要求,李宏業(yè)2019/11/12,17,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,李宏業(yè)2019/11/12,18,空調(diào)凈化系統(tǒng)概述,空調(diào)凈化系統(tǒng)的主要組成 空調(diào)器 除濕、加濕器 風(fēng)管 空氣過濾器 （層流罩）,李宏業(yè)18,2019/11/12,19,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計的風(fēng)險點,送風(fēng)風(fēng)量，換氣次數(shù) 100,000級以上的區(qū)域的風(fēng)口要求頂送側(cè)回，局部的潔凈級別的要求需要達到 產(chǎn)塵量大的區(qū)域不能回風(fēng) 產(chǎn)塵的區(qū)域相對于走廊負壓 排風(fēng)應(yīng)做相應(yīng)的處理后排放 局部產(chǎn)塵區(qū)域應(yīng)有除塵裝置,2019/11/12,20,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計及安裝風(fēng)險點,進風(fēng)口要裝有百葉和絲網(wǎng)，防止鳥及昆蟲進入（定期清潔） 進、排風(fēng)口要裝有截止閥 風(fēng)管要密封、保溫且標示流向高效 風(fēng)管的設(shè)計、安裝 避免折彎 風(fēng)管進風(fēng)的位置與排風(fēng)的風(fēng)口的位置應(yīng)不交叉影響,2019/11/12,21,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計及安裝風(fēng)險點,采風(fēng)口的位置相對公司總體設(shè)計的風(fēng)向的影響； 采風(fēng)口的粉塵的污染影響 過濾器（材質(zhì)和泄露） -初效 -中效 -高效,2019/11/12,李宏業(yè)22,空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計及安裝的風(fēng)險點,風(fēng)量控制建議采用變頻控制 除濕采用露點除濕，特殊要求可采用深冷除濕和化學(xué)法 加濕必須采用潔凈蒸汽（增加過濾器） -工業(yè)蒸汽、鍋爐蒸汽要考慮加藥問題 加濕段要在高效過濾器的前段,2019/11/12,23,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)日常管理要求,空調(diào)系統(tǒng)圖 空調(diào)系統(tǒng)的管理規(guī)程，應(yīng)全面系統(tǒng)。內(nèi)容應(yīng)包括 - 系統(tǒng)概況 - 溫、濕度的控制 - 潔凈度控制 - 風(fēng)平衡的控制 - 維修與校驗的管理 - 運行操作的管理 - 文件的管理,2019/11/12,24,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)日常管理的風(fēng)險點,日常管理 -溫度(與生產(chǎn)要求相一致18-26 C) -濕度(與生產(chǎn)要求相一致45-65% ) -壓差(10Pa，壓差梯度) 溫濕度超標的信息傳遞,2019/11/12,25,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)日常管理的風(fēng)險點,-過濾器 - 過濾器更換(差壓監(jiān)控報警) - 供應(yīng)商審核報告 - 質(zhì)量合格證 - 更換記錄(設(shè)備日志) - 高效過濾器安裝方式 風(fēng)口安裝、機組安裝 -記錄 - 紙質(zhì)記錄和計算機記錄 - 有計算機實時記錄還要有設(shè)備日志 - 打印、電子記錄保存5 年以上,2019/11/12,26,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)日常管理的風(fēng)險點,-儀表定期校驗 -預(yù)防性維修 -系統(tǒng)恢復(fù) - 系統(tǒng)一旦崩潰應(yīng)能立即恢復(fù) -機組清洗、清潔 - 表面、盤管,2019/11/12,27,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)日常管理的風(fēng)險點,定期管理 -圖紙(GMP相關(guān)) - 潔凈等級圖 - 氣流流向圖 - 空調(diào)機組PID 圖 -定期測試 - 氣流流向 - 換氣次數(shù) - 微生物取樣 - 粒子計數(shù) - 高效過濾器完整性實驗 -年度回顧,2019/11/12,28,李宏業(yè)層流罩的管理及驗證的風(fēng)險點,日常管理 -注意過濾器的壓差 -及時更換過濾器 -注意操作要在驗證過的區(qū)域進行,2019/11/12,29,李宏業(yè)層流罩的管理及驗證的風(fēng)險點,層流罩的驗證 -高效過濾器的完整性測試(99.97%) -顆粒潔凈度測試(100級,10000級,100000級) - 動態(tài) - 靜態(tài) -風(fēng)速檢查(0.360.54m/s) -流型測試 -環(huán)境測試 - 溫度(18C26C) - 相對濕度(45%-65%) - 噪音(300Lux),2019/11/12,30,李宏業(yè)風(fēng)險問題,自凈時間（及其驗證） -機組開啟后多長時間可恢復(fù)正常狀態(tài) - 溫度 - 濕度 - 壓差 - 氣流流向 - 粒子測試 - 換氣次數(shù) - 微生物,2019/11/12,31,李宏業(yè)風(fēng)險問題,氣閘連鎖 -必須要有自控連鎖 集中除塵,2019/11/12,32,李宏業(yè)風(fēng)險問題,工業(yè)垃圾的處理 -生產(chǎn)過程中的垃圾分為 - 有害垃圾 - 無害垃圾 -有害垃圾應(yīng)送到有環(huán)保資質(zhì)的處理中心 特別設(shè)施（取樣） 傳遞窗 -非特殊要求 -特殊要求,2019/11/12,33,李宏業(yè)2019/11/12,34,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證,驗證組織及一般程序 設(shè)計確認 安裝確認 運行確認 性能確認,李宏業(yè)34,驗證組織及一般程序,提出驗證要求 ：驗證要求可以由各有關(guān)部門或項目小組以書面的方式提出 建立驗證組織：完整健全的驗證組織有以下兩種形式：一種是常設(shè)機構(gòu)，一種是兼職機構(gòu)。也可以根據(jù)不同的驗證對象，分別建立由各有關(guān)部門組成的驗證小組,2019/11/12,李宏業(yè)35,驗證組織及一般程序,常設(shè)機構(gòu)有以下幾個特點 負責(zé)驗證管理的日常工作 規(guī)程的制定與修訂 年度計劃的制訂及監(jiān)督 驗證方案的起草與協(xié)調(diào) 驗證文檔管理 兼職機構(gòu)主要針對管理基礎(chǔ)好，生產(chǎn)非無菌產(chǎn)品的制藥企業(yè),2019/11/12,李宏業(yè)36,驗證組織及一般程序,驗證小組的職責(zé) 負責(zé)驗證方案的起草或?qū)徍?負責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施 負責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核 負責(zé)對驗證中出現(xiàn)的異常情況進行處理，并報請驗證管理常設(shè)機構(gòu)批準 負責(zé)對驗證工作作出評價和建議 負責(zé)提出再驗證周期 負責(zé)做出驗證結(jié)論 企業(yè)進行驗證前，應(yīng)該先建立驗證組織機構(gòu)圖，以便明確分工與流程,2019/11/12,李宏業(yè)37,驗證組織及一般程序,提出驗證項目 驗證前必須有一個總的驗證計劃，以確定待驗證的對象（驗證項目）、驗證范圍及時間進度表 驗證項目一般分類 廠房、設(shè)施及設(shè)備 檢驗 生產(chǎn)過程 產(chǎn)品,2019/11/12,李宏業(yè)38,驗證組織及一般程序,制定驗證方案 驗證方案主要內(nèi)容有：簡介、背景、驗證范圍、實施驗證的人員、試驗或檢查的項目、試驗的方法和程序、實施所需的條件、合格標準、驗證時間進度表 驗證方案的制定方式 由外單位提供草案，本廠會簽 。外單位通常指設(shè)計單位或委托的咨詢單位。由于設(shè)計與實際之間存在差距，往往在實施設(shè)計方案的過程中需要變更修改。驗證草案經(jīng)本廠驗證委員會討論、修訂，變得切實可行。 由本廠某一部門起草，由本廠質(zhì)量管理部門或有關(guān)部門會簽。驗證方案起草程序為：通過查閱文獻資料，確定驗證實施時需要的各種標準，確定檢查及試驗范圍，確定驗證實施步驟、方案審批,2019/11/12,李宏業(yè)39,驗證組織及一般程序,審批驗證方案 書面的驗證方案在正式實施以前必須經(jīng)過夠格的人員審查、分析和批準 證實驗證方案所有書面文件的內(nèi)容完整和清晰 要審查書面的檢驗規(guī)程；證實其與質(zhì)量標準吻合 驗證試驗對GMP的遵循情況，對每一份有關(guān)的SOP、質(zhì)量標準和有關(guān)參考資料都要進行審查 審查人員還要全面審查整個方案，以消除方案中可能為操作人員、技術(shù)人員或藥品監(jiān)督員誤解的可能性 審查認可的驗證方案要由批準人簽名并署以日期,2019/11/12,李宏業(yè)40,驗證組織及一般程序,組織實施 驗證實施須由幾個職能部門共同參與，驗證方法及步驟按驗證方案進行 驗證報告 驗證工作完成后，各成員單位將結(jié)果整理匯總，驗證負責(zé)人收到全部報告后，要與總負責(zé)人審查各份報告，此時可以以一個簡單的技術(shù)報告的形式匯總驗證的結(jié)果，并根據(jù)驗證的最終結(jié)果作出結(jié)論 。在準備驗證報告時，應(yīng)當(dāng)按照驗證方案的內(nèi)容認真加以核對和審查 。,2019/11/12,李宏業(yè)41,驗證組織及一般程序,檢查主要的驗證試驗是否按計劃完成 檢查驗證方案在實施過程中有否修改，修改的理由是否明確,并有批準手續(xù) 重要試驗結(jié)果的記錄是否完整 驗證結(jié)果是否符合設(shè)定的標準，對偏離標準的結(jié)果是否作過調(diào)查，是否有適當(dāng)解釋并獲得批準 審批驗證報告 驗證報告必須由驗證方案的會簽人加以評論和批準。在最終由驗證總負責(zé)人批準以前，須按照GMP要求進行審查，然后出具合格證明,2019/11/12,李宏業(yè)42,驗證組織及一般程序,發(fā)放驗證證書 根據(jù)GMP要求進行驗證和審批驗證報告，確信已達到GMP要求，由企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人發(fā)放驗證證書 驗證文件管理 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應(yīng)以文件形式保存，驗證結(jié)束后，有關(guān)資料由主管驗證的常設(shè)機構(gòu)或兼職機構(gòu)歸檔,2019/11/12,李宏業(yè)43,2019/11/12,44,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證設(shè)計確認,系統(tǒng)流程設(shè)計 系統(tǒng)配置要求 系統(tǒng)的設(shè)計參數(shù) 溫濕度 潔凈級別 壓差 換氣次數(shù) 自凈時間 系統(tǒng)自動保護和報警裝置 與URS的對比確認,李宏業(yè)44,2019/11/12,45,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證安裝確認,系統(tǒng)圖紙和文件 施工安裝圖 送風(fēng)平面圖 回風(fēng)平面圖 排風(fēng)平面圖 操作手冊 空調(diào)機組 冷凍機 臭氧消毒器,李宏業(yè)45,2019/11/12,46,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證安裝確認,空調(diào)機組的安裝確認 部件的材質(zhì) 過濾器 加熱器 表冷器 公用介質(zhì)連接 電源 冷卻水 蒸汽 空調(diào)箱的密封性,李宏業(yè)46,2019/11/12,47,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證安裝確認,風(fēng)管制作與安裝 管道材料 保溫材料 風(fēng)管走向 風(fēng)管檢漏 風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備的清潔 安裝前保護 先清潔再安裝管道、過濾器 風(fēng)機開啟運行一段時間再安裝高效過濾器,李宏業(yè)47,2019/11/12,48,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證安裝確認,高效過濾器的檢漏 掃描法 將風(fēng)速儀放于距過濾器2cm處，沿著過濾器內(nèi)邊框整個斷面封頭和安裝框架處來回掃描，掃描速度為520mm/s，過濾器風(fēng)速不應(yīng)有突降或突升的現(xiàn)象 PAO法 PAO, Poly-Alpha-Olefin 聚烯烴 DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）：由于具有致突變的作用，目前的應(yīng)用在逐步被PAO取代,李宏業(yè)48,2019/11/12,49,如上圖，PAO法測得的是高效過濾器的穿透率,李宏業(yè)49,2019/11/12,50,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證安裝確認,高效過濾器檢漏部位 過濾器的濾材 濾材與其框架的連接 過濾器與墻壁或頂棚之間 高效過濾器檢漏用儀器 氣溶膠發(fā)生器 氣溶膠光度計,李宏業(yè)50,2019/11/12,51,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證安裝確認,安裝確認形成的文件 操作SOP 清潔SOP 消毒SOP 潔凈度測試SOP 維修服務(wù) 人員培訓(xùn),李宏業(yè)51,2019/11/12,52,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證運行確認,空調(diào)設(shè)備的調(diào)試 空調(diào)器 風(fēng)機轉(zhuǎn)速、電流、電壓 初中效過濾器壓差 加熱盤管 冷卻盤管 除濕器 風(fēng)機轉(zhuǎn)速、電流、電壓 蒸汽壓力 再生溫度,李宏業(yè)52,2019/11/12,53,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證運行確認,高效過濾器風(fēng)量及氣流流向的測定 風(fēng)速X采樣點截面積法 矩形風(fēng)口 條形風(fēng)口 風(fēng)量儀測定風(fēng)量,李宏業(yè)53,2019/11/12,54,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證運行確認,氣流流型測定（煙霧法） 可使用可見的白色或黃色煙霧 測定過程應(yīng)將流型進行拍照，用以判斷 煙霧應(yīng)形成流線，不應(yīng)發(fā)生較明顯的回流；如有微小回流，不應(yīng)回流到關(guān)鍵的工作區(qū)域 動態(tài)測定時，煙霧也不應(yīng)發(fā)生較明顯的回流；如有微小回流，不應(yīng)回流到關(guān)鍵的工作區(qū)域 空調(diào)調(diào)試及空氣平衡 換氣次數(shù) 風(fēng)壓 溫濕度,李宏業(yè)54,2019/11/12,55,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證運行確認,氣流流型 亂流（紊流） 單向流（層流）,李宏業(yè)55,2019/11/12,56,李宏業(yè)2019/11/12,57,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證性能確認,懸浮粒子測定 應(yīng)詳細規(guī)定 采樣點數(shù)目 每個采樣點的采樣次數(shù) 采樣時間 采樣量（每次采樣量應(yīng)大于28.3L） 根據(jù)實際情況繪制采樣點分布圖,李宏業(yè)57,2019/11/12,58,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證性能確認,微生物測定 沉降菌（培養(yǎng)皿法） 浮游菌（浮游菌采樣器） 注意！歐洲藥典中關(guān)于微生物培養(yǎng)的內(nèi)容（培養(yǎng)條件、培養(yǎng)時間、培養(yǎng)基種類）與中國藥典有所不同；用到的培養(yǎng)基需進行靈敏度試驗 歐洲藥典中的條件和時間 細菌 30-35，120h 霉菌和酵母菌 20-25，120h,李宏業(yè)58,2019/11/12,59,空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證性能確認,三態(tài)下自凈時間的確認 選擇產(chǎn)品暴露區(qū)域和風(fēng)險較大的代表性區(qū)域進行測定 空氣凈化系統(tǒng)在停機的前提下，執(zhí)行空調(diào)機組操作規(guī)程，開機運行對凈化車間的空氣進行凈化 分別在運行10分鐘，20分鐘，30分鐘，40分鐘等多個時間段進行采樣監(jiān)測，根據(jù)檢測結(jié)果來確定潔凈系統(tǒng)的自凈時間 檢測塵埃粒子和微生物 每個取樣點需要檢測三次，每天做一次,李宏業(yè)59,無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境,最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 C級背景下的 局部A級 - 高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） C級 - 產(chǎn)品灌裝（或灌封） - 高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過濾 - 眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝 （或灌封） - 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理 D級 - 軋蓋 - 灌裝前物料的準備 -產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。,2019/11/12,60,李宏業(yè)無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境,（1）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝 用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況； （2）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。,2019/11/12,61,李宏業(yè)無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境,非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例 B級背景下 的A級 -處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品 灌裝（或灌封）、 分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法 除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料 、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀 態(tài)下的轉(zhuǎn) 運和放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝 B級 -處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi) 的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全 密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放,2019/11/12,62,李宏業(yè)無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境,C級 -灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制; -產(chǎn)品的過濾 D級 -直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌,2019/11/12,李宏業(yè)63,無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境,（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 （2）軋蓋也可在C級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中操作。 A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。,2019/11/12,64,李宏業(yè)隔離操作技術(shù),采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低 無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。高污染風(fēng)險的 操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè) 計，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設(shè)定標準。傳輸裝 置可設(shè)計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。 隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于其設(shè)計及應(yīng)用。無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應(yīng)為D級。,2019/11/12,65,李宏業(yè)特殊說明,更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計使更衣的不同階段分 開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別 應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。,2019/11/12,66,李宏業(yè)特殊說明,氣鎖間兩側(cè)的門不應(yīng)同時打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。 當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細菌的物料或產(chǎn)品時，空調(diào)凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整以防止有害物質(zhì)外溢。必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。,2019/11/12,李宏業(yè)67,特殊說明,應(yīng)能證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機組故障的報警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。,2019/11/12,68,李宏業(yè)特殊說明,由于軋蓋會產(chǎn)生大量的微粒，應(yīng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機后再次開啟空調(diào)凈化系統(tǒng)，應(yīng)進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。,2019/11/12,李宏業(yè)69,特殊說明,應(yīng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行必要的清潔和 消毒。所采用消毒劑的種類應(yīng)多于一種。為及時發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況， 應(yīng)定期進行環(huán)境監(jiān)測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。 應(yīng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況， 配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在事先清潔 過的容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。 A/B級區(qū)應(yīng)使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑。 必要時可采用熏蒸的方法以降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)對熏蒸劑的殘留水平予以驗證。,2019/11/12,70,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題,未按規(guī)范要求劃分空氣潔凈級別。 空氣檢測文件中對空調(diào)系統(tǒng)的各大指標（風(fēng)速、塵埃粒子、沉降菌等）的監(jiān)測頻次未做明確規(guī)定或未按照檢測程序中規(guī)定的頻次進行空氣的監(jiān)測。 未對監(jiān)測結(jié)果進行分析，指導(dǎo)空調(diào)系統(tǒng)的運行、維護。未進行全程動態(tài)監(jiān)測。部分不可循環(huán)使用凈化空氣的房間（產(chǎn)塵量大、產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)等房間）未采取全排的方式；或者全排空氣未經(jīng)處理就直接排放。 可循環(huán)使用凈化空氣在回到空調(diào)系統(tǒng)前的處理方法未經(jīng)過驗證。直排的房間無防倒灌裝置。 對空調(diào)系統(tǒng)未制訂預(yù)防維修性計劃及實施。 當(dāng)潔凈度發(fā)生偏移時，未對空調(diào)系統(tǒng)進行系統(tǒng)評估；同時對在發(fā)生偏移過程的中產(chǎn)品未進行風(fēng)險評估，僅以檢測數(shù)據(jù)為判定標準。,2019/11/12,71,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題,日常監(jiān)測頻次、記錄與文件規(guī)定不符合；測試參數(shù)無示意圖；參數(shù)測試布點與GB不一致； 塵粒測試不進行UCL計算；測試過程無原始記錄（如塵降菌），等等。消毒劑周期的制定跟驗證確認的周期不吻合。清潔劑殘留未進行驗證。 消毒劑周期的制定跟驗證確認的周期不吻合。 清潔劑殘留未進行驗證。 壓差指示裝置安裝位置不正確，高低端錯接。 所選用的壓差指示裝置的量程偏大或偏小，無法準確指示靜壓差。,2019/11/12,72,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題,部分房間與外界或與相鄰房間之間的靜壓差不在規(guī)定范圍內(nèi)。 缺少壓差指示裝置，或者壓差梯度不符合要求。 潔凈室（區(qū)）的房間或區(qū)域主要操作間無溫濕度顯示裝置，溫度不符合工藝要求。 沿海地區(qū)濕度較大，空調(diào)系統(tǒng)無除濕功能；北方地區(qū)空氣干燥，空調(diào)系統(tǒng)無加濕功能。 特殊工藝的操作區(qū)域無調(diào)控裝置。如高溫干燥間無排風(fēng)散熱裝置。,2019/11/12,73,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題,分裝室未保持相對負壓。 直排出去的氣體未經(jīng)過處理或者無相關(guān)材料證明其排放指標符合要求。 排風(fēng)口在進風(fēng)口的上側(cè)。 空調(diào)系統(tǒng)采用同一套機組。直排出去的氣體未經(jīng)過處理或者無相關(guān)材料證明其排放指標符合要求。 對強毒微生物分類不清楚，導(dǎo)致強毒微生物操作區(qū)未形成相對負壓。 對致病作用的微生物理解不清楚，未進行相應(yīng)的防護。,2019/11/12,74,李宏業(yè)空調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題,文件對過濾器的定期檢查周期未進行規(guī)定，實際過程中也未進行完整性測試。 部分與藥品直接接觸使用點的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體未安裝終端過濾裝置。 過濾器的材質(zhì)為親水性，或所選的材料易脫落異物；或孔徑選擇不當(dāng)（孔徑太大，無法起到過濾、除菌作用）文件中對濾器的清洗、消毒方法、周期或更換周期未做出明確的規(guī)定 在實際的操作中未執(zhí)行文件規(guī)定的清洗、消毒方法、周期或更換周期。驗證數(shù)據(jù)不齊全，未對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。 驗證報告與文件規(guī)定不一致。,2019/11/12,75,李宏業(yè)第二部分 工藝用水系統(tǒng)風(fēng)險管理,2019/11/12,李宏業(yè)76,2019/11/12,77,工藝用水系統(tǒng)概述,工藝用水分類 飲用水（原水） 軟化水 純化水 注射用水,李宏業(yè)77,工藝用水系統(tǒng)概述 原水,深井水 -通過深井開采的水 自來水 -城市自來水公司提供的水 飲用水,2019/11/12,78,李宏業(yè)工藝用水系統(tǒng)概述 天然水與自來水,天然水 -水庫、湖泊，江河及地下水 -天然水的雜質(zhì) - 懸浮物，10-4 毫米以上的雜質(zhì)，泥沙、粘 土、動植物殘骸微生物和有機物 - 膠體， 10-5 10-4毫米范圍內(nèi)的雜質(zhì)，膠 體微粒帶有一定的電荷，有特殊的吸附能力 - 溶解物，10-6毫米以下以分子或離子狀態(tài)存 在,2019/11/12,79,李宏業(yè)工藝用水系統(tǒng)概述 天然水與自來水,自來水 -城市自來水公司提供的水 *水庫、湖泊水源 - 自然沉淀，水中懸浮物比較少 - 自然蒸發(fā)、濃縮，含鹽量較高 - 藻類、微生物易生長，腐殖質(zhì)高 *江河水源 - 懸浮物、膠體含量高 - 含鹽量、硬度低 - 水質(zhì)不穩(wěn)定，易受污染 *深井地下水 - 懸浮物、膠體含量低 - 含鹽，鐵量較高，硬度高 - 水質(zhì)穩(wěn)定，受外界影響小,2019/11/12,80,李宏業(yè)工藝用水系統(tǒng)概述 飲用水管理,飲用水的標準 符合WHO、ISO或國家標準 儲水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生防疫部門的認可 有儲水池就要有二次供水水質(zhì)監(jiān)測報告 儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖 加氯殺菌（國標總氯0.05) 自來水泵定期切換,2019/11/12,81,李宏業(yè)原水、自來水及飲用水的風(fēng)險點,井水及自來水的日常檢測 井水及自來水的第三方檢驗 水池、水罐密閉加鎖，不可隨意打開 二次供水加氯 弄清原水、自來水及飲用水的關(guān)系,2019/11/12,82,李宏業(yè)2019/11/12,83,工藝用水系統(tǒng)驗證概述,飲用水的處理 軟化 去離子 去除顆粒物 除菌處理,李宏業(yè)83,2019/11/12,84,工藝用水處理技術(shù),李宏業(yè)軟化水管理,軟化前處理 -沙濾,多項介質(zhì)過濾取決于SDI 的數(shù)值 -除氯 - 活性碳法 - 化學(xué)方法(NaHSO3) 軟化水的標準 軟化管理要求 -00ppm - 2ppm -硬度計定期校正 -軟化器要定期切換 -操作、切換要有記錄（設(shè)備日志） 軟化后要考慮系統(tǒng)循環(huán),2019/11/12,85,李宏業(yè)軟化過程的風(fēng)險點,弄清水的污染指數(shù)SDI 根據(jù)SDI 確定預(yù)過濾，沙濾、多相解質(zhì)等 除氯的方式 -化學(xué)除氯（NaHSO3的流量、液位控制） -有機碳過濾器的熱水消毒 硬度測試 -硬度計按時校驗 -絡(luò)合滴定液的效期 軟化器 -手動切換填寫設(shè)備日志 -串聯(lián)式軟化器,2019/11/12,86,李宏業(yè)2019/11/12,87,工藝用水系統(tǒng)驗證概述,純化水 以飲用水為水源 應(yīng)符合藥典標準 化學(xué) 微生物 防止再污染 防止微生物繁殖,李宏業(yè)87,2019/11/12,88,工藝用水系統(tǒng)驗證概述,純化水處理 離子交換 超濾 反滲透 電滲析 蒸餾,李宏業(yè)88,2019/11/12,89,工藝用水系統(tǒng)驗證概述,注射用水 以飲用水或純化水為水源 制備 歐洲藥典和中國藥典要求用蒸餾法制備 美國藥典中可使用反滲透及蒸餾法,李宏業(yè)89,2019/11/12,90,工藝用水系統(tǒng)驗證概述,李宏業(yè)純化水的管理,純化水的標準 根據(jù)SDI 考慮絮凝劑 R/O 反滲透膜 -產(chǎn)水比率減少 10% -電導(dǎo)率增加10% -入口壓力增加 10% 離線備用泵 自反滲透膜開始系統(tǒng)必須循環(huán),2019/11/12,91,李宏業(yè)反滲透和電子除鹽EDI風(fēng)險點,反滲透膜前是否加絮凝劑 反滲透膜的正常運行參數(shù) 離線備用泵 反滲透和連續(xù)除鹽回路要循環(huán) 連續(xù)除鹽正常運行參數(shù) 反滲透和連續(xù)除鹽的微生物控制 反滲透和連續(xù)除鹽的熱水消毒會縮短壽命,2019/11/12,92,李宏業(yè)純化/注射水的回路風(fēng)險點,回路中不能使用球閥，使用隔膜閥（無死角隔膜閥 ） 不能有螺紋連接，可用法蘭，建議用傘葉法蘭 管道內(nèi)表面粗糙度Ra0.5u -純化水316L或304 -注射水316L 新系統(tǒng)要做清洗鈍化,2019/11/12,93,李宏業(yè)純水系統(tǒng)（熱水消毒）,巴氏消毒 換熱器的選擇 系統(tǒng)的保溫與循環(huán) 系統(tǒng)的溫度測定點,2019/11/12,94,李宏業(yè)純化/注射水的回路、儲罐風(fēng)險點,管道焊接要有記錄，手工焊接100%，自動焊接20%成像記錄 焊工要有焊工證書并存檔 管道死角3至6倍管道直徑 回水進罐要裝噴淋球 液位最好采用稱重式測量 主管路要有千分之三的坡度，泵口為最低點，管路中的水 能在泵口處完全排掉,2019/11/12,95,李宏業(yè)純化/注射水的回路、儲罐風(fēng)險點,儀表連接應(yīng)采用衛(wèi)生接口連接 呼吸器要采用不脫落纖維的疏水性除菌濾器最好能電加熱 呼吸器要定期測試更換 紫外線殺菌燈的燈管要定期更換(純化水) -工作時間、紫外強度、燈管報警,2019/11/12,96,李宏業(yè)紫外滅菌燈,2019/11/12,97,李宏業(yè)純化/注射水的回路風(fēng)險點,水管路要有流量計、恒壓裝置控制流速 -0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE 國際制藥 工程師協(xié)會) -速度過低,有細菌滋生的危險 -速度過高,管壁長Rouge -換熱器要用雙管板式, 冷熱媒的 -壓力要小于純水壓力,2019/11/12,98,李宏業(yè)回水控制的風(fēng)險點,溫度、流速、電導(dǎo)率及TOC,2019/11/12,99,李宏業(yè)注射水系統(tǒng)的風(fēng)險點,注射水標準 注射用水可采用70以上保溫循環(huán) 注射水管道、儲罐316L 管道焊接及連接光滑 閥門選用隔膜閥 要有適當(dāng)?shù)倪^濾器 儲罐呼吸器要采用疏水性,電加熱避免潮濕濾芯要做完整性實驗,2019/11/12,100,李宏業(yè)水系統(tǒng)的風(fēng)險點,潔凈蒸汽消毒前要將水排凈 除電子記錄外要有設(shè)備日志 打印及電子記錄應(yīng)保存5年 系統(tǒng)一旦崩潰應(yīng)能立即恢復(fù) 系統(tǒng)不能有泄漏、滴漏 微生物定期取樣 圖紙管理與控制,2019/11/12,101,李宏業(yè)水系統(tǒng)的風(fēng)險點,變更及不符合的管理 年度回顧 -目的 -范圍 -內(nèi)容 - 年度變更及不符合事件匯總總結(jié) - 年度校正計劃執(zhí)行情況 - 年度預(yù)防性維修計劃執(zhí)行情況 - 年度測試趨勢（化學(xué)、微生物） -結(jié)論,2019/11/12,102,李宏業(yè)風(fēng)險問題,潔凈區(qū)取樣 -酒精消毒X -排水 -取樣 潔凈區(qū)取樣與生產(chǎn)過程用水必須一致 非潔凈區(qū)取樣 -酒精消毒 -排水 -取樣,2019/11/12,103,李宏業(yè)風(fēng)險問題,純化水的回路/用點安裝0.2u 的過濾器 -沒有安裝的必要 注射水的回路/用點安裝0.2u 的過濾器 -沒有安裝的必要，若安裝會產(chǎn)生內(nèi)毒素 的風(fēng)險,2019/11/12,104,李宏業(yè)風(fēng)險問題,臭氧消毒 -有專門的研究文獻證明，臭氧對某些的 細菌是不起作用的 -臭氧的濃度和滅菌的效果無明確的對應(yīng) 關(guān)系 -最可靠、最穩(wěn)定的消毒方法：巴氏消毒 和蒸汽消毒,2019/11/12,105,李宏業(yè)風(fēng)險問題,所有用于連接在用水點的軟管，必須有編號，按照生產(chǎn)過程中使用的管件，清洗、干燥管理 禁止長時間連接在用水點，用水后立即拆掉,2019/11/12,106,李宏業(yè)2019/11/12,107,純化水系統(tǒng)驗證設(shè)計確認,設(shè)計要求 預(yù)處理設(shè)備 能除去5m以上粒徑的微粒 預(yù)處理后的水質(zhì)（以下指標應(yīng)根據(jù)具體設(shè)備而定） 濁度：1.0Ftu； 氯化物：150mg/L； PH值：5-8； 進水溫度：10-35 多介質(zhì)過濾器：能自動反沖、再生、排放 軟水器：能自動反沖、再生、排放 活性炭過濾器：能自動反沖，可用熱水或蒸汽消毒,李宏業(yè)107,2019/11/12,108,純化水系統(tǒng)驗證設(shè)計確認,反滲透設(shè)備 反滲透主機的設(shè)計：水的利用率應(yīng)達到7075%，反滲透系統(tǒng)的總脫鹽率應(yīng)97% 反滲透裝置應(yīng)有自動清洗功能。 反滲透裝置進口處應(yīng)安裝3.0m的過濾器 儲罐 316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理。 貯水罐上安裝0.22m疏水性的通氣過濾器，并可以通純蒸汽消毒。 能經(jīng)受121高溫的消毒。 排水閥采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥,李宏業(yè)108,2019/11/12,109,純化水系統(tǒng)驗證設(shè)計確認,管道系統(tǒng)和分配系統(tǒng) 316L或304不銹鋼，管材內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理 管道采用熱熔式氬弧焊焊接連接（焊接前確定焊接參數(shù)），或采用衛(wèi)生接頭分段連接。 閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。 管道有一定傾斜度，便于排除存水。 管道采用循環(huán)布置，各用水點采用串聯(lián)聯(lián)接關(guān)系。回水流入貯罐。 使用點裝閥門處的“死角”段（dead leg）長度：加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑。,李宏業(yè)109,2019/11/12,110,純化水系統(tǒng)驗證設(shè)計確認,所用的純化水管路可用巴氏殺菌消毒（8090）或純蒸汽殺菌消毒（121）。 輸送泵 316L不銹鋼制（浸水部分），電拋光并鈍化處理。 衛(wèi)生夾頭作連接件。 潤滑劑采用純化水本身。 可完全排除積水 熱交換器 熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。 采用 316L 不銹鋼制；,李宏業(yè)110,2019/11/12,111,純化水系統(tǒng)驗證設(shè)計確認,按衛(wèi)生要求設(shè)計； 電拋光和鈍化處理； 可完全排除積水。 紫外滅菌器 要求有記錄時間的儀表和光強度的儀表 浸水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應(yīng)可拆卸,李宏業(yè)111,2019/11/12,112,純化水系統(tǒng)驗證設(shè)計確認,系統(tǒng)參數(shù)要求 出水能力 供水壓力 進水的水質(zhì)要求 功耗 產(chǎn)量 供應(yīng)商審計,李宏業(yè)112,2019/11/12,113,純化水系統(tǒng)驗證安裝確認,公用系統(tǒng)連接 純化水制備裝置 多介質(zhì)過濾器 活性炭過濾器 過濾器材質(zhì) 充填物質(zhì)：質(zhì)量與填充效果 壓力 原水流速,李宏業(yè)113,2019/11/12,114,純化水系統(tǒng)驗證安裝確認,精密過濾器 過濾器外殼材質(zhì) 過濾器材質(zhì) 完整性試驗 反滲透系統(tǒng) 反滲透膜的材質(zhì) 連接狀況 流量 壓力 電導(dǎo)率顯示,李宏業(yè)114,2019/11/12,115,純化水系統(tǒng)驗證安裝確認,儲罐及呼吸器 材質(zhì) 呼吸器的規(guī)格 呼吸器完整性試驗 輸送泵 滅菌器（紫外、巴氏） 材質(zhì) 紫外時間計數(shù)器 光強度監(jiān)測,李宏業(yè)115,2019/11/12,116,純化水系統(tǒng)驗證安裝確認,管道分配系統(tǒng) 管道、閥門的材質(zhì) 不銹鋼316L 隔膜閥 管道的連接和試壓 6D原則,李宏業(yè)116,2019/11/12,117,純化水系統(tǒng)驗證安裝確認,管道的清洗、鈍化、消毒 純化水循環(huán)預(yù)沖洗 1%NaOH溶液（7275）循環(huán)清洗 純化水沖洗 8%硝酸溶液（4952）循環(huán)鈍化 純化水連續(xù)沖洗 排放口出水PH=57 進、出口純化水電導(dǎo)率一致 消毒,李宏業(yè)117,2019/11/12,118,純化水系統(tǒng)驗證安裝確認,儀器儀表的校準 電導(dǎo)儀 流量計 壓力表,李宏業(yè)118,2019/11/12,119,純化水系統(tǒng)驗證運行確認,系統(tǒng)運行參數(shù)的檢查 運行時各過濾器的壓差 出水能力 工作溫度 反滲透裝置的運行壓力、出水能力 滅菌系統(tǒng)能否正常工作,李宏業(yè)119,2019/11/12,120,純化水系統(tǒng)驗證運行確認,水處理單元的水質(zhì)檢測 多介質(zhì)過濾器 水的濁度 活性炭過濾器 氯化物 PH 反滲透系統(tǒng) 脫鹽率 電導(dǎo)率 滅菌器（紫外、巴氏） 微生物數(shù),李宏業(yè)120,2019/11/12,121,純化水系統(tǒng)驗證性能確認,第一階段 2-4個周期 取樣計劃,李宏業(yè)2019/11/12,122,純化水系統(tǒng)驗證性能確認,第二階段 2-4個周期 取樣計劃,李宏業(yè)2019/11/12,123,純化水系統(tǒng)驗證性能確認,第三階段（至少1年的日常監(jiān)測數(shù)據(jù)10-11個月）取樣計劃,李宏業(yè)2019/11/12,124,純化水系統(tǒng)驗證性能確認,第一階段完成后，若水質(zhì)符合藥典標準，則可以進行使用 第一、第二階段驗證完成后，應(yīng)制定警戒限和行動限,李宏業(yè)124,2019/11/12,125,注射用水系統(tǒng)驗證,設(shè)計確認要點 蒸餾水機 采用316L 不銹鋼制的多效蒸餾水機或清潔蒸汽發(fā)生器； 電拋光并作鈍化處理； 裝有測量、記錄和自動控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)電導(dǎo)率超過設(shè)定值時可自動轉(zhuǎn)向排水 純蒸汽消毒系統(tǒng) 管道分配系統(tǒng)的保溫,李宏業(yè)125,2019/11/12,126,注射用水系統(tǒng)驗證,安裝確認要點 管道焊接 用于氬弧焊的設(shè)備 焊接參數(shù)（頻率、電流等） 焊接接頭的數(shù)量 X光探傷 不銹鋼管道的材質(zhì) 所使用的不銹鋼管的批號、來源,李宏業(yè)126,2019/11/12,127,注射用水系統(tǒng)驗證,運行確認要點 檢查注射用水處理各個設(shè)備的運行情況 檢查電壓電流、大爐蒸汽、供水壓力。 檢查測定設(shè)備的參數(shù) 通過化驗分析每個設(shè)備進、出口處的水質(zhì)來確定該設(shè)備的去除率、效率、流量，看是否達到設(shè)計要求,李宏業(yè)127,2019/11/12,128,注射用水系統(tǒng)驗證,檢查管路情況，堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈。 檢查水泵，保證水泵按規(guī)定方向運轉(zhuǎn) 檢查閥門和控制裝置工作是否正常 檢查貯水罐的運行溫度，70度以上保溫循環(huán),李宏業(yè)128,2019/11/12,129,注射用水系統(tǒng)驗證,性能確認要點 化學(xué) 微生物 細菌內(nèi)毒素,李宏業(yè)129,驗證過程中的風(fēng)險,驗證文件的邏輯性 草案和報告的區(qū)分 草案批準后，執(zhí)行前的培訓(xùn) 所有的使用點在一個月內(nèi)取樣 潔凈區(qū)取樣與生產(chǎn)過程的操作一致,2019/11/12,130,李宏業(yè)水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題,制水設(shè)備、貯罐和分配管道的材質(zhì)無材質(zhì)證明。 純化水的預(yù)處理設(shè)施活性炭過濾器無清洗、消毒裝置。 純化水的預(yù)處理設(shè)施機械過濾器無反清洗裝置。 純化水送水前的過濾器未制訂清洗、滅菌方法、周期，或?qū)嶋H未執(zhí)行。 純化水貯罐的內(nèi)表面未進行拋光處理或光潔度差；無自動清洗裝置。 純化水貯罐未安裝疏水性過濾器；或者純化水貯罐安裝的疏水性過濾器的孔徑不符合要求；或未制定清洗、消毒或更換周期。 純化水的部分管道系統(tǒng)為非循環(huán)方式。制水設(shè)備、貯罐和分配管道無材質(zhì)證明。,2019/11/12,131,李宏業(yè)水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題,注射用水貯罐內(nèi)的內(nèi)表面未進行拋光處理或光潔度差； 無自動清洗裝置或無保溫裝置。 管道設(shè)計不合理，無法將管路中的積水排空。 注射用水貯罐未安裝疏水性過濾器；或者注射用水貯罐安裝的疏水性古濾器的孔徑不符合要求；或未制訂清洗、消毒或更換周期。 注射用水的部分管道系統(tǒng)為非循環(huán)方式回水溫度低于70攝氏度。 水系統(tǒng)設(shè)備檔案中無貯罐和輸送管道所用材料的材質(zhì)證明。,2019/11/12,132,李宏業(yè)水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題,水系統(tǒng)的管道存在死角、盲管。 水系統(tǒng)的管道布局圖與實際的管道安裝不一致。 清洗、消毒驗證周期與實際操作不一致。 水處理及配套系統(tǒng)設(shè)計存在缺陷，存在質(zhì)量隱患。未對水處理及配套系統(tǒng)進行維護、保養(yǎng)、無相關(guān)記錄。 未制訂水質(zhì)警戒線和行動限。,2019/11/12,133,李宏業(yè)水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題,無水系統(tǒng)循環(huán)取樣示意圖； 圖示取樣點與現(xiàn)場取樣點不符合；現(xiàn)場標識不完善?，F(xiàn)場無水質(zhì)監(jiān)測的實驗條件（試劑、儀器）。 現(xiàn)場計量器具未檢定或已過校驗周期。 現(xiàn)場記錄與文件規(guī)定不一致；清潔消毒周期；水質(zhì)檢測指標、周期。 關(guān)于工藝用水的各文件關(guān)于監(jiān)測的頻次規(guī)定不一致。設(shè)備驗證數(shù)據(jù)不齊全。設(shè)備驗證結(jié)論與文件規(guī)定不一致。對設(shè)備重要部位的變更未進行再驗證。 無水質(zhì)的年度統(tǒng)計趨勢分析。,2019/11/12,134,李宏業(yè)水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題,設(shè)備驗證數(shù)據(jù)不齊全。 對設(shè)備重要部位的變更未進行再驗證。 驗證文件中，未對消毒周期進行驗證。 驗證報告中，對消毒方式（溫度、壓力、時間、流速、循環(huán)時間等）無明示性結(jié)論。,2019/11/12,135,李宏業(yè)第三部分 壓縮空氣系統(tǒng)風(fēng)險管理,2019/11/12,李宏業(yè)136,壓縮空氣系統(tǒng)-概述,壓縮空氣系統(tǒng)是工業(yè)領(lǐng)域中應(yīng)用最為廣泛的第四大能源，其能耗在大多數(shù)工廠中約占其全部能耗 的10%-40%。制藥企業(yè)相對較少。,2019/11/12,李宏業(yè)137,壓縮空氣系統(tǒng)-概述,壓縮空氣有3種主要用途 動力用壓縮空氣 作為能源完成做功 工藝用壓縮空氣 空氣成為工藝流程的一部分 控制用儀表風(fēng)停止， 啟動或調(diào)整機械設(shè)備的運行操作,2019/11/12,李宏業(yè) 1360111924