三氟柳開發(fā)的可行性報(bào)告.doc

三氟柳開發(fā)的可行性報(bào)告一品種基本情況1藥品名稱：通用名：三氟柳英文名：Triflusal漢語拼音：Sanfuliu2藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量：本品的主要成份為三氟柳，其化學(xué)名稱為：2-乙酰氧基-4-三氟甲基苯甲酸。其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C10H7F3O4分子量：248.23藥品的藥理類型及作用機(jī)制：藥理類型：抗血小板凝聚劑。作用機(jī)制：三氟柳通過不可逆性抑制血小板環(huán)氧合酶而減少血栓的生物合成，因?yàn)榍傲邢侪h(huán)素的生物合成對(duì)血管環(huán)氧合酶的作用與治療劑量無關(guān)。另一方面，三氟柳的主要代謝物3-羥基-4-三氟苯甲酸(HTB)是血小板環(huán)氧合酶的可逆抑制劑，其消除半衰期很長(zhǎng)(大約34小時(shí))，有利于三氟柳的抗血小板活性。三氟柳和HTB都能通過抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板cAMP含量。體外和體內(nèi)試驗(yàn)顯示三氟柳能刺激人嗜中性白細(xì)胞NO的產(chǎn)生，有利于抗血小板效應(yīng)。三氟柳對(duì)健康志愿者和患者都有抑制血小板聚集的作用。在富含血小板的人血漿的離體試驗(yàn)中，健康志愿者單次給予三氟柳600mg，24小時(shí)后能抑制65花生四烯酸介導(dǎo)的血小板聚集。反復(fù)給予三氟柳(每天600mg，連續(xù)7天)對(duì)花生四烯酸、ADP(二磷酸腺苷)、腎上腺素和膠原蛋白介導(dǎo)的血小板聚集的抑制率可達(dá)50-75%。4臨床適應(yīng)癥及用法用量：適應(yīng)癥：用于預(yù)防心肌梗死、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、暫時(shí)性缺血性發(fā)作或中風(fēng)的血栓形成；減少冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的血栓形成。用法用量：口服。成人：建議劑量為600mg/天，一天一次或分次服用；900mg/天，分次服用。建議最好飯時(shí)服用。兒童：18歲以下的兒童使用本品的安全性和有效性尚未確立。肝腎功能不全者：關(guān)于肝腎功能不全者用藥的臨床經(jīng)驗(yàn)少，因此，此類病人開始用藥時(shí)要特別小心。嚴(yán)重腎功能不全者常規(guī)血液透析前后三氟柳的主要代謝物HTB的血漿濃度無顯著變化，因此需調(diào)整劑量。5注冊(cè)分類及其依據(jù)：根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法的有關(guān)規(guī)定，我公司申報(bào)的三氟柳屬化學(xué)藥品注冊(cè)第3.1類。二立題目的與依據(jù)心肌梗塞和腦血栓等血栓性疾病的發(fā)病率、致殘率和死亡率在各種疾病中均居前列。冠狀動(dòng)脈或腦血管動(dòng)脈狹窄及血栓形成，是在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，血管反復(fù)損傷所致。血管損傷時(shí)，血小板粘附于暴露的內(nèi)皮下組織，粘附的血小板釋放其顆粒中的內(nèi)容物二磷酸腺苷(ADP)及經(jīng)膜磷脂代謝形成的血栓素A2(TXA2)二者激活循環(huán)中的血小板，在纖維蛋白原的參與下，血小板聚集成團(tuán)形成血小板血栓。血管損傷亦激活凝血系統(tǒng)，生成的凝血酶促使血小板進(jìn)一步聚集，亦導(dǎo)致纖維蛋白的形成，經(jīng)交聯(lián)使動(dòng)脈血栓穩(wěn)固?？寡“逅幙梢种蒲“宓恼掣健⒕奂歪尫殴δ?，阻抑血栓形成，因此在血栓性疾病的防治中具有重要地位。阿司匹林是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的血小板抑制劑，但是在應(yīng)用過程中出現(xiàn)的消化道潰瘍、出血等副作用在很大程度上限制了它的使用，即使減少劑量也不能完全避免上述副作用的發(fā)生，有文獻(xiàn)報(bào)道每天服用阿司匹林10mg仍可顯著增加內(nèi)鏡下胃腸道出血的發(fā)生。阿司匹林的優(yōu)點(diǎn)在于不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶，從而長(zhǎng)期抑制血小板功能和血小板依賴TX的形成。其缺點(diǎn)是在一定濃度，不加選擇地抑制了環(huán)氧化酶的所有形式，使得晚期動(dòng)脈粥樣硬化患者體內(nèi)的PGI2的生成減少。由于阿司匹林在抑制形成的同時(shí)并不影響血小板的分泌和黏附，因此它既不延緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，也不抑制血管平滑肌細(xì)胞的分裂。阿司匹林對(duì)于ADP等其他刺激產(chǎn)生的血小板激活，也沒有明顯的抑制作用。三氟柳屬抗血小板凝聚劑，在預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病及并發(fā)癥上比乙酰水楊酸（阿司匹林）具有更特殊的效果。與阿司匹林相比，可同時(shí)拮抗環(huán)氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性，抗血小板聚集能力強(qiáng)，但在治療劑量時(shí)對(duì)前列環(huán)素生物合成的影響很小，出血的危險(xiǎn)性也很小。研究表明,三氟柳與阿司匹林在預(yù)防周圍動(dòng)脈硬化閉塞性疾?。≒AOD）患者嚴(yán)重心血管事件方面無差別,但其嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于阿司匹林組。由于影響血小板聚集的因素很多，因此尋找療效強(qiáng)、對(duì)多種誘導(dǎo)劑均有抑制作用的廣譜血小板聚集抑制劑仍是當(dāng)今的研究方向。因此，抗血小板藥物的研發(fā)具有廣闊的前景。綜上所述，我公司決定立項(xiàng)研究三氟柳及其制劑。三.制劑研究合理性與臨床使用必需性三氟柳是由西班牙Uriach公司研制開發(fā)的一種新型抗血栓藥，目前已在西班牙等十多個(gè)國(guó)家上市，劑型以片劑和膠囊為主。雖然阿司匹林是臨床治療急性缺血綜合癥的一種標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物，但其出血性并發(fā)癥，尤其是腦血管出血，仍然是醫(yī)生們的顧慮。研究結(jié)果表明三氟柳用于急性心肌梗塞（AMI）后達(dá)35天，腦血管出血的發(fā)生明顯減少，總出血（各部位的）的減少雖未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性，但具臨床意義。因此，三氟柳是一種供AMI急性期選用的極好藥物，尤其是有出血高危或不能耐受阿司匹林或過敏的病人。發(fā)表于美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)第26屆國(guó)際中風(fēng)大會(huì)上的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，三氟柳在預(yù)防復(fù)發(fā)型缺血性中風(fēng)方面與阿司匹林同樣有效，而且，出血性并發(fā)癥少。第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究方案，叫做TACIP，比較時(shí)所用的藥物劑量與前者相同。這項(xiàng)研究是在西班牙和葡萄牙的43個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行的。研究人員收集了曾患TIA或非致殘性中風(fēng)的2108名患者的資料，并對(duì)這些患者進(jìn)行了31個(gè)月的跟蹤。發(fā)現(xiàn)阿司匹林組有7.4%的人發(fā)生腦缺血性梗塞，三氟柳組是8%，結(jié)果基本相同，非致命性心梗的比率也相似，阿司匹林組為2.3%，三氟柳組為1.9%。然而在副作用方面，在給用阿司匹林患者中，發(fā)生嚴(yán)重出血者為3.2%，而三氟柳組為0.5%。阿司匹林組，非嚴(yán)重出血者為6%，而三氟柳組為2.3%。將嚴(yán)重和非嚴(yán)重出血者加在一起，阿斯匹林組有8.3%，而三氟柳組有2.8%，達(dá)到了統(tǒng)計(jì)意義。兩項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人Ferro博士和Culebras博士的共同結(jié)論是，對(duì)預(yù)防中風(fēng)的復(fù)發(fā)，三氟柳比阿司匹林更安全。他們也都相信三氟柳對(duì)預(yù)防初次中風(fēng)也會(huì)有效。四國(guó)內(nèi)有關(guān)該產(chǎn)品研發(fā)、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻(xiàn)資料1.該產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研發(fā)情況三氟柳為西班牙NavasRemirezGrupoUriach公司開發(fā)上市的抗血栓藥。由西班牙、墨西哥、意大利、葡萄牙、希臘、阿根廷等十多個(gè)國(guó)家上市。三氟柳在臨床上廣泛應(yīng)用于預(yù)防中風(fēng)和心肌梗塞，是一種療效確切，安全可靠的藥物。已成為西班牙Uriach公司在世界25個(gè)國(guó)家銷售較好的產(chǎn)品之一。國(guó)外劑型以片劑、膠囊為主。該藥1999年列入英國(guó)藥典，BP2002年版仍有收載。該藥國(guó)外已于七十年代生產(chǎn)上市，臨床應(yīng)用已有近三十年的歷史。國(guó)內(nèi)目前有3家企業(yè)申報(bào)該品種，有片劑和膠囊兩種劑型，三氟柳的專利申請(qǐng)始于1962年，與其相關(guān)的專利均已超出保護(hù)期，不存在專利侵權(quán)問題。2.該產(chǎn)品的市場(chǎng)需求及預(yù)測(cè)近年來，以冠脈血栓和腦血栓為主的血栓栓賽性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類健康。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的黏附、聚集釋放反應(yīng)導(dǎo)致了血栓的形成。因此，抗血小板藥物的研發(fā)一直是醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。新開發(fā)的抗血小板凝聚劑三氟柳其抗血栓形成作用是通過干擾血小板凝聚的多種途徑實(shí)現(xiàn)的。與阿司匹林比較，相同點(diǎn)為二者作用機(jī)制皆為不可逆的抑制環(huán)氧化酶，阻斷血栓烷的形成。不同點(diǎn)為三氟柳抑制內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶的作用極微，不影響前列腺素的合成。另外，三氟柳和其代謝產(chǎn)物（3-羥基-4-三氟苯甲酸，HTB）可抑制磷酸二酯酶，增加血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)AMP的濃度，增加血小板的抗凝聚效應(yīng)。該藥應(yīng)用于人體不增加出血時(shí)間。臨床試驗(yàn)證實(shí)即或在溶栓治療同時(shí)使用，也不增加心腦血管出血的發(fā)生率。已證實(shí)三氟柳對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈成型術(shù)和短路手術(shù)、心肌梗死急性期、周圍血管疾病和血栓栓塞疾病的有效性和阿司匹林相同，但出血合并癥很少。該藥用于腦血管病二級(jí)預(yù)防的的臨床研究，特別是2004年南美TAPIRSS的研究證實(shí)對(duì)TIA和小中風(fēng)的二級(jí)預(yù)防優(yōu)于阿司匹林，特別是無出血合并癥（三氟柳600mg/d；阿司匹林300mg/d）。三氟柳不僅能用于治療還能用于預(yù)防，將會(huì)具有廣闊的市場(chǎng)前景。我國(guó)腦血栓中風(fēng)的發(fā)病人群多達(dá)700萬，其中100萬人死亡，大部分幸存者留有后遺癥，需長(zhǎng)期住院或家庭照顧，按20%人就診率，人均用藥費(fèi)用5000元/年計(jì)算，理論市場(chǎng)容量約為70億元?？寡ㄋ幬锸袌?chǎng)規(guī)模2001年以來一直穩(wěn)步增長(zhǎng)，尤其是2002年和2004年，2002年的市場(chǎng)增長(zhǎng)率為17.70%，到了2004年抗血栓藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)率達(dá)到20.01%，銷售額達(dá)到了18.8億元的市場(chǎng)規(guī)模。2005年銷售規(guī)模為22.17億元，同比增長(zhǎng)了17.92%，由于血栓類疾病的發(fā)病率會(huì)隨著生活水平的提高而上升，因此這種增長(zhǎng)勢(shì)頭將會(huì)保持相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間。目前國(guó)內(nèi)使用抗血栓藥物總金額在14億-15億人民幣之間，年增長(zhǎng)率在15%-20%左右，治療血栓性疾病的三大類藥物抗血小板類藥物、抗凝血藥物和溶血栓藥處于三分天下的態(tài)勢(shì)。臨床上