注射用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用

注射用糖皮質(zhì)激素 （ 得寶松） 的臨床應(yīng)用 歷史回顧 什么時候發(fā)現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素的藥學(xué)價值 ? 1948年 什么時候開始有外用皮質(zhì)激素？ 1952年，先靈葆雅公司開發(fā)出外用氫化可的松 , 美國醫(yī)生 Sulzberger開始外用氫化可的松取得了成功 1954年，人工合成糖皮質(zhì)激素問世，從此超過上百種糖皮質(zhì)激素被用于臨床 糖皮質(zhì)激素 藥理作用 (一 )抗炎作用： 對炎癥的各個環(huán)節(jié)都有抑制作用，如滲出、變性、增生和細(xì)胞浸潤?？梢允湛s血管，增加血管張力，降低通透性 （ 二 ） 抗過敏作用： 抑制吞噬細(xì)胞對抗原物質(zhì)的吞噬 ， 抑制淋巴細(xì)胞的增生反應(yīng) ， 抑制抗體形成 ，降低補體水平等 糖皮質(zhì)激素 藥理作用 （ 三 ） 抗毒作用： 提高機體對內(nèi)毒素的耐受力 ， 減輕內(nèi)毒素對機體的損害 ， 保護(hù)細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu) （ 四 ） 抗休克作用： 以上三種作用都兼有醇激素還可以促進(jìn)心臟輸出 、 保護(hù)缺氧心肌細(xì)胞和改善微循環(huán) 糖皮質(zhì)激素 藥理作用 (五 ) 抗增生作用： 抑制成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原合成；治療以增生為主的慢性炎癥，防止瘢痕形成 （六）對血液系統(tǒng)的作用： 使外周中性粒細(xì)胞增加，淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞減少，紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板數(shù)量增加 （七）此外， 糖皮質(zhì)激素激素還可以興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道等，其作用是多方面的 甾體的基本結(jié)構(gòu)與修飾 C1C2 雙鍵 抗炎增加 14倍， 水鈉潴留減少 C3上 =O 增加抗炎 C4C5雙鍵 增加抗炎 C6C9C21鹵取代 抗炎作用最大化 水鈉潴留增加 C11上加 OH 增加抗炎 C16上 CH3,OH 增加抗炎 水鈉潴留減少 引入親脂基團(tuán) C16-C17間加丙酮酯 增加穿透力 C16,C17,C21加脂 抗炎增加 糖皮質(zhì)激素構(gòu)造與藥效 取代位置 代表藥物 活性改變 C1C2雙鍵 潑尼松和潑尼松龍 抗炎作用 4倍 水鈉潴留 9 鹵取代 氟氫可的松 抗炎作用 最大化 水鈉潴留 16 -OH 16 -CH3 16 -CH3 曲安奈德 地塞米松 倍他米松 抗炎作用 水鈉潴留 11 -OH 氫化可的松 抗炎作用 C11酮基 無活性 16or17 醋酸根 抗炎作用 16or21 酯化 抗炎作用 消除 -OH或增加側(cè)鏈，脂溶性 抗炎作用 前體藥物 結(jié)構(gòu)改造 藥物 抗炎效力 氫化可的松 C-9位加 F 氟氫可的松 13倍 氫化可的松 C-9位加 F， C-17位加 -CH3 地塞米松 35倍 去炎松 C-16， 17位加縮丙酮基 曲安縮松 10倍 氟輕松 C-21位加醋酸根 醋酸氟輕松 5倍 倍他米松（游離） C-17位加戊酸根 戊酸倍他米松 450倍 氫化可的松 增加 F 曲安縮松 40倍 氫化可的松 增加 F， Cl 氯倍米松 112.5倍 可的松 潑尼松 C-11位的 O變?yōu)?-OH 氫化可的松 氫化潑尼松 惰性變活性 糖皮質(zhì)激素構(gòu)造與藥效 類別 制劑 生物作用半衰期 糖皮質(zhì)激素作用 鹽皮質(zhì)激素作用 劑量換算 短效 可的松 12h 0.8 0.8 25mg 氫化可的松 12h 1 2 20mg 中效 潑尼龍 1236h 4 1 5mg 潑尼松龍 4 1 5mg 甲潑尼龍 5 0 4mg 曲安西龍 5 0 4mg 長效 地賽米松 48h 25 0 0.75mg 倍他米松 25 0 0.6mg 常用糖皮質(zhì)類固醇的種類，效能比較及劑量換算表 種 類 水鈉潴留 排 鉀 高 血 壓 精神反應(yīng) 食欲體重增加 消化性潰瘍 紫 癜 多 毛 滿 月 臉 痤 瘡 骨質(zhì)疏松 糖 尿 病 感 染 腎上腺皮質(zhì)萎縮 可的松 氫化可的松 + + + + + + + 潑尼龍 + + + + + + + + + + + + + + 潑尼松龍 + + + + + + + + + + + + + + 甲潑尼龍 + + + + + + + + + + + + + + 曲安西龍 - + + + - + + + + + + + + + 地賽米松 + + + + + + + + + + + + + + 倍他米松 + + + + + + + + + + + + + + 各種糖皮質(zhì)類固醇副作用比較 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的基本原則 短效或中效的試劑 （ 溶于水 ） 用于疾病急性期 長效制劑 （ 不溶于水 ） 主要用于疾病慢性期 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable； 2nd Edition, Ch85 得寶松的主要成分 1ml得寶松注射液中含有兩種倍他米松 易溶 的 倍他米松磷酸鈉 2mg 微溶 的 二丙酸倍他米松 5mg 得寶松的化學(xué)結(jié)構(gòu) 倍他米松磷酸鈉 2mg為水溶性，釋放迅速 二丙酸倍他米松 5mg為脂溶性，難溶于水，釋放緩慢 O CH3 F HO OH CH2OPO（ ONa)2 C=O O C=O CH2OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 HO F 得寶松 起效迅速 水溶性倍他米松磷酸鈉，肌注后 1小時即可達(dá)到血漿峰濃度 血漿濃度（ mcg%） 倍他米松磷酸鈉 立即起效 小時 得寶松 迅速緩解癥狀 得寶松 療效持久 天 排泄百分比 % 二丙酸倍他米松 排泄緩慢 微溶性二丙酸倍他米松，可持續(xù)緩解癥狀 3-4周 ， 每月只需注射一次 注射后第 19天，只有 51.9%的代謝產(chǎn)物被排出體外 得寶松療效可維持 3-4周 強效抗炎： 抗炎效價高， 是 潑尼松的 8.3倍 起效迅速： 1小時達(dá)到血漿峰濃度， 2-4小時迅速緩解癥狀 療效持久： 1次注射療效維持 3-4周，每月只需注射一次 價格便宜： 得寶松 三效合一 得寶松的安全性 血漿皮質(zhì)醇 3周后恢復(fù)至正常水平 孟濟明等。第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院 得寶松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎近期療效及 HPA軸反應(yīng)的影響 1200 1000 800 600 400 200 0 FC (nmol/L. 8AM) 3 9 15 21 27 Days FC正常值下限200nmol/L 得寶松的系統(tǒng)不良反應(yīng)少 夏群力，鄭捷。上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院皮膚科 得寶松的局部不良反應(yīng)少 118例病人 4 例出現(xiàn)副反應(yīng) 局部紅腫、疼痛等炎癥反應(yīng) 2例 注射部位皮膚輕度萎縮 1例 體重有增加 1例 顧志英等 得寶松治療神經(jīng)性皮炎等皮膚病 118例臨床療效總結(jié) 臨床皮膚科雜志 1997； 2： 113-114 鹽皮質(zhì)激素樣作用微弱： 很少引起水鈉潴留、高血壓等副作用 對 HPA軸的抑制作用： 一次注射 3周后即恢復(fù)正常 臨床治療全身及局部不良反應(yīng)少 臨床安全性 得寶松 患者依從性高 得寶松 理想的糖皮質(zhì)激素注射劑 臨床效果好 安全性高 病人順應(yīng)性高 方便應(yīng)用 起效迅速 抗炎作用強 療效持久 每月只需要使用一次 價格合理 注射時無疼痛、紅腫現(xiàn)象 鹽皮質(zhì)激素不良反應(yīng)少 對 HPA軸的抑制為可逆性 劑量低，相對不良反應(yīng)小 得寶松的適應(yīng)證和用法 局部注射在皮膚科的適應(yīng)征 主要包括： 神經(jīng)性皮炎 環(huán)狀肉芽腫 慢性肥厚性濕疹 類質(zhì)質(zhì)漸進(jìn)壞死 瘢痕疙瘩 大皰性皮膚病 結(jié)節(jié)性癢疹 皮膚粘蛋白病 斑禿 (局部 ) 尋常痤瘡 皮膚科皮損內(nèi)注射方法 可直接注射 也可與 1%或 2%鹽酸普魯卡因或利多卡因混合后注射 皮損、結(jié)節(jié)內(nèi)注射的優(yōu)勢 局部高濃度 具有延長的“倉庫樣”儲藏作用 藥物直接進(jìn)入作用部位 HPA軸的抑制作用降到最小 很少有系統(tǒng)副作用 Manual of Dermatologic Therapeutics, by Kenneth A. Arndt ,Kathryn E. Bowers 皮損內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩 0%10%20%30%40%50%60%注射1 次痊愈 注射2 次顯效注射1 次痊愈注射2 次痊愈注射2 次顯效注射2 次有效朱麗麗等。得寶松治療瘢痕疙瘩 18例觀察 皮膚病與性病 1998； 20（ 2）： 33-34 皮損內(nèi)注射治療多種皮膚病 多中心臨床試驗 :上海皮防所 ,華山醫(yī)院 ,瑞金醫(yī)院 ,仁濟醫(yī)院 臨床皮膚科雜志 1997， 2； 113 88%90%92%94%96%98%100%神經(jīng)性皮炎 慢性濕疹 瘢痕疙瘩 總有效率神經(jīng)性皮炎 43例 慢性濕疹 28例 疤痕疙瘩 27例 4周一次 2 95。 3 100 92。 6 96。 7 最佳的初始治療： 瘢痕疙瘩內(nèi) 每月 注射一次長效糖皮質(zhì)激素 經(jīng)過 3-6個月的注射后，瘢痕疙瘩通常會變平 美國醫(yī)師推薦治療瘢痕疙瘩 得寶松治療瘢痕疙瘩的體會 6-12月內(nèi)是理想的干預(yù)時機 活動性（有癢、痛、紅）瘢痕疙瘩，推薦早期使用糖皮質(zhì)激素 瘢痕疙瘩已處于靜止期皮損（顏色變淡，質(zhì)地堅硬），即老化的瘢痕疙瘩使用效果不好； 如果是瘢痕體質(zhì)的患者，較大的陳舊性瘢痕可考慮手術(shù)切除， 手術(shù)后 2周內(nèi)可考慮使用得寶松，控制瘢痕的發(fā)展 英國皮膚病斑禿治療指南 皮損內(nèi)注射 糖皮質(zhì)激素 推薦等級 B 證據(jù)等級 III 全身應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素 推薦等級 C 證據(jù)等級 III 英國皮膚病斑禿治療指南 皮損內(nèi)注射 糖皮質(zhì)激素的治療： （推薦等級 B，證據(jù)等級 III） 糖皮質(zhì)激素的混懸制劑可促進(jìn)毛發(fā)的再生，觀察病例療效可長達(dá) 9個月 建議 0.05ml-0.1ml的注射 促進(jìn)直徑 0.5cm頭皮的毛發(fā)再生 皮損內(nèi)注射曲安奈德容易發(fā)生頭皮萎縮，部分可恢復(fù) 如果在同一部位重復(fù)注射曲安奈德可以引起長期的皮膚萎縮 英國皮膚病斑禿治療指南 全身應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素的治療： （推薦等級 C，證據(jù)等級 III） 快速進(jìn)展、廣泛發(fā)作的斑禿可使用此方法 皮膚科肌肉注射的適應(yīng)證 輕中泛發(fā)型藥疹 接觸性皮炎（中，重型） 急性泛發(fā)性濕疹 急性蕁麻疹（泛發(fā)型） 泛發(fā)結(jié)節(jié)性癢疹 自過敏性皮炎 夏季皮炎 癬菌疹 肌肉注射方法 給藥方法：臀部肌肉注射 全身治療的起始劑量通常為 1ml 給藥劑量和次數(shù)取決于病情的性質(zhì)、 嚴(yán)重程度和療效 輕型藥疹的治療 抗組胺藥物，局部予糖皮質(zhì)激素霜 劑或軟膏； 可全身給予中、小劑量糖皮質(zhì)激素 藥疹患者選用 何種糖皮質(zhì)激素最為安全？ 英國學(xué)者對 10例系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有過敏史者行氫化考的松（ HC）、甲基強的松龍（ MP）、地塞米松（ DX）和倍他米松的皮膚點刺和皮內(nèi)試驗，倍他米松還進(jìn)行口服激發(fā)試驗 結(jié)果在點刺試驗中四種糖皮質(zhì)激素均陰性；皮內(nèi)試驗 HC、MP各有 8例陽性；倍他米松口服激發(fā)實驗仍為陰性 倍他米松 可 作為急診、藥疹和高敏體質(zhì)的治療藥物 得寶松治療藥疹 夏群力，鄭捷。得寶松與地塞米松治療非重型藥疹的對比觀察 臨床皮膚科雜志 2000； 29（ 5）： 292-293 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%第4 天 第7 天 第1 0 天得寶松地塞米松*p0.05 * * 得寶松組 50例 地塞米松組 30例 5 mg 靜滴 得寶松縮短粘膜損害愈合時間 林麟等。得寶松皮損內(nèi)注射治療天皰瘡和大皰性天皰瘡口腔粘膜損害 臨床皮膚科雜志 2000；29(5) 00.20.40.60.811.21.41.6得寶松組 對照組得寶松組對照組時間（月） p0.01 天皰瘡類天皰瘡 治療組 29例 對照組 31例 2周一次 得寶松治療癢疹 0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%治愈 顯效 好轉(zhuǎn) 無效結(jié)節(jié)性癢疹單純性癢疹張民夫 得寶松治療癢疹 52例 臨床皮膚科雜志 2000； 29 （ 5）： 293-294 結(jié)節(jié)性癢疹 20例 單純性癢疹 32例 3周肌注一次 2 糖皮質(zhì)激素防止后遺神經(jīng)痛的發(fā)生 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素全身治療，特別是對急性發(fā)病后6-12周疼痛開始的患者能降低 PHN發(fā)生的比例 糖皮質(zhì)激素類藥物通常在病程的前 10d內(nèi)開始應(yīng)用，并且持續(xù) 21d 主張用小