ACEI和ARB治療高血壓的比較ppt課件.ppt

ACEI和ARB治療高血壓的比較,曹國(guó)良上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬寶鋼醫(yī)院,1,2,血管緊張素,AngI在ACE的作用下組氨酸和苯丙氨酸之間的肽鍵斷裂，生成的八肽就是Ang，他是RAS之中最重要的成分，承擔(dān)著主要的生理效應(yīng)。血漿半衰期約0.5lmin，Ang可以進(jìn)一步分解為更小的多肽，如Ang(28)、Ang(1-7)、Ang(38)，這些多肽的生理作用尚不完全清楚。Ang是強(qiáng)烈的血管收縮劑，刺激醛固酮的分泌，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加交感神經(jīng)活性。,3,血管緊張素作用（1）,(1)血管收縮作用：Ang對(duì)小動(dòng)脈有直接收縮的作用，靜脈注射Ang引起動(dòng)脈血壓急劇升高，升壓作用比去甲腎上腺素(Noradrenalin；NE)強(qiáng)1040倍。除了直接作用外，還可以通過提高外周組織對(duì)對(duì)兒茶酚胺的敏感性引起周圍血管收縮，導(dǎo)致外周阻力增加。腎血管對(duì)Ang的收縮血管作用特別敏感，能引起腎動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，增加近段腎小管中Na+的回吸收，從而抑制腎素分泌。(2)增加心肌收縮力：Ang有增強(qiáng)心肌收縮力的作用，可能是通過增加鈣離子內(nèi)流，使心肌細(xì)胞收縮增強(qiáng)。,4,血管緊張素作用（2）,(3)水鹽代謝作用：促進(jìn)醛固酮分泌：Ang是調(diào)節(jié)醛固酮分泌的主要激素，其對(duì)腎上腺球狀帶細(xì)胞的刺激作用持久而強(qiáng)烈。對(duì)腎臟的直接作用：低劑量Ang(20ngkg)可直接作用于腎小管促進(jìn)鈉的重吸收而引起鈉潴留，并由于腎血管收縮，腎小球?yàn)V過率降低使近段腎小管中鈉的回吸收增加，尿鈉及尿量均減少，這種作用發(fā)生迅速，并不依賴于醛固酮的分泌，是對(duì)急性血容量下降的一種即刻代償反應(yīng)；高劑量(801000ng/kg)時(shí)則發(fā)生排尿利鈉。,5,(4)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用：通過腦室內(nèi)注射Ang可以升高血壓、促進(jìn)AVP分泌、增加飲水以及使ACTH分泌增多。(5)刺激血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的增殖肥大：這些作用可以認(rèn)為是機(jī)體對(duì)于長(zhǎng)期容量負(fù)荷增加的一種代償反應(yīng)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，長(zhǎng)期給予血管緊張素可以使這些動(dòng)物對(duì)血管升壓藥的敏感性增加，有的學(xué)者認(rèn)為Ang僅使SHR、WKY、VSMC肥大而不增生，因此使用ACEI或拮抗劑可以治療高血壓動(dòng)脈粥樣硬化和心肌肥大所引起的心力衰竭。(6)對(duì)小動(dòng)脈壞死病變的影響：Ang可促使惡性高血壓所見的小動(dòng)脈壞死病變產(chǎn)生和發(fā)展。,血管緊張素作用（3）,6,血管緊張素受體,血管緊張素作用于靶器官上的受體發(fā)揮效應(yīng)，現(xiàn)已知血管緊張素受體有AT1受體和AT2受體兩種，二者共同存在于腎上腺皮質(zhì)、腎臟、心臟和腦組織中，AT1受體在多種組織中占優(yōu)勢(shì)。鈉鹽、Ang以及腎上腺皮質(zhì)激素等對(duì)AT1受體（AT1R）的數(shù)量具有調(diào)節(jié)作用。AT1R是一種與G蛋白偶聯(lián)的受體，具有7個(gè)跨膜功能區(qū)。AT1受體激動(dòng)后通過細(xì)胞內(nèi)的信息傳導(dǎo)如磷脂酶C-三磷酸肌醇和二酰甘油途徑、酪氨酸激酶途徑等發(fā)揮生理效應(yīng)。,7,8,血管緊張素受體,(1)使腎血管收縮，激活近曲小管受體，加強(qiáng)重吸收作用使水鹽潴留；激活腎上腺皮質(zhì)受體，增加醛固酮分泌，腎臟保水保鈉，血壓升高，這些作用是通過AT1受體介導(dǎo)的。(2)使心室肌細(xì)胞蛋白、膠原合成增加，引起心肌肥厚及纖維化。(3)與動(dòng)脈粥樣硬化、血管平滑肌的生長(zhǎng)移行有關(guān)：研究證明血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、移行、超氧離子產(chǎn)生、黏附分子的激活、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的激活均與AT1受體有關(guān)，上述組織學(xué)、病理生理學(xué)的變化被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。,9,腎素一血管緊張素系統(tǒng)在高血壓發(fā)病中的作用,循環(huán)中的RAS在血壓調(diào)節(jié)、水電解質(zhì)平衡及高血壓發(fā)病中具有非常重要的作用，RAS活性增強(qiáng)必然導(dǎo)致血壓異常。主要是通過其主要活性成分Ang發(fā)揮收縮血管、增加心輸出量、水鈉潴留和增強(qiáng)交感活性等作用，導(dǎo)致血壓升高。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，給予外源性的Ang后，會(huì)出現(xiàn)血壓升高，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)則可降低血壓。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在幼年SHR，內(nèi)源性的Ang使腎臟血管收縮性增強(qiáng)，與WKY大鼠相此，SHR腎血管阻力提高，腎血漿流量和腎小球?yàn)V過率降低，導(dǎo)致血容量增加，血壓升高。在給予ACEI后，SHR的腎血管阻力下降，腎血流量增加，所以ACEI的腎血管舒張作用是其降壓的機(jī)理之一，而RAS對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響在高血壓發(fā)病過程中起重要作用。,10,11,ACEI和ARB對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制作用的比較,目前抑制RAS的藥物主要有三類：ACEI、ARB和腎素抑制劑。ACEI對(duì)RAS的抑制作用是不完全的。血管緊張素主要通過ACE轉(zhuǎn)變?yōu)锳T，但也可通過其他途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳T。應(yīng)用ACEI后仍有少量AT生成。ARB對(duì)AT1的抑制是競(jìng)爭(zhēng)性抑制。作用強(qiáng)弱受藥物和AT相對(duì)量的影響。相對(duì)而言，ARB對(duì)RAS的抑制作用更強(qiáng)一些。,12,ACEI和ARB對(duì)血管緊張素其他受體的影響,目前已知血管緊張素II有4個(gè)受體，分別稱為AT1、AT2、AT3和AT4。ACEI可使AT生成減少，與此同時(shí)也減少了AT與除AT1以外的其他受體的結(jié)合。而ARB并不使AT生成減少。另外，ARB是一種選擇性抑制劑，僅抑制AT與AT1結(jié)合，而不抑制AT與其他受體結(jié)合。因此AT與這些受體結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)是ARB與ACEI的主要區(qū)別之一。,13,ACEI和ARB對(duì)緩激肽的影響,ACEI可抑制激肽酶的作用，使緩激肽失活延遲，而ARB無此作用。緩激肽的作用是：有額外的血管擴(kuò)張作用。有排鈉利尿作用?？墒菇M織型纖溶酶原激活物(t-PA)濃度升高，使血栓容易溶解。改善血管內(nèi)皮功能，使血管內(nèi)皮釋放一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI2)增加，兩者均有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血小板粘附聚集等作用。這是ACEI優(yōu)于ARB的又一方面。但緩激肽積聚后可使患者出現(xiàn)咳嗽，而ARB無此不良反應(yīng)。,14,ACEI和ARB對(duì)血管壁動(dòng)脈粥樣硬化的作用,AT與AT1結(jié)合后，可促使血管壁發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的病理變化，如血管外膜的增厚、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白產(chǎn)生增加、血小板源性生長(zhǎng)因子分泌增加。ACEI和ARB從不同的作用機(jī)制均可使AT和AT1結(jié)合減少，對(duì)防止和延遲動(dòng)脈粥樣硬化有利。但ARB可直接抑制AT和AT1的結(jié)合，作用較ACEI更為明確。,15,ACEI和ARB對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響,兩藥均可減少AT與AT1的結(jié)合而發(fā)揮血流動(dòng)力學(xué)的有利作用。ACEI尚通過增加緩激肽濃度而發(fā)揮額外的擴(kuò)血管作用。緩激肽還能使冠狀動(dòng)脈阻力血管擴(kuò)張。但臨床上兩藥對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響無明顯差別?？赡茉蚴茿RB具有較強(qiáng)的抑制RAS作用，而ACEI可減少AT生成和增加緩激肽濃度。這兩個(gè)作用加起來與ARB的作用相近。,16,ACEI和ARB對(duì)交感神經(jīng)的影響,兩藥均有抑制交感神經(jīng)作用。由于ARB有直接抑制ATl受體作用，故其對(duì)交感神經(jīng)抑制作用略強(qiáng)一些。此外，ARB比ACEI更易通過血腦屏障。,17,ACEI抗高血壓的作用機(jī)制（1）,(1)抑制循環(huán)中RAS：ACEI類藥物與循環(huán)血中ACE結(jié)合，抑制其活性，減少Ang的生成，從而降壓。(2)抑制組織中的RAS：ACEI類藥物長(zhǎng)期治療高血壓的降壓作用與抑制組織中的RAS的關(guān)系比抑制循環(huán)中RAS更重要。(3)減少神經(jīng)末梢去甲腎上腺素(NA)的釋放：ACEI類藥物減少AT的生成，從而減少了AT對(duì)神經(jīng)突觸前AT受體的刺激，減少了神經(jīng)末梢去甲腎上腺素(NA)的釋放。降壓時(shí)沒有心率增快，是因?yàn)锳CEI類藥物通過反射作用增強(qiáng)了迷走神經(jīng)張力的緣故。,18,ACEI抗高血壓的作用機(jī)制（2）,(4)增加緩激肽和擴(kuò)血管性前列腺素的形成：ACE同時(shí)也是激肽酶，能夠降解緩激肽、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽等。ACEI類藥物抑制了與ACE結(jié)構(gòu)相同的激肽酶的活性，而后者是非非特異性的酶，可促進(jìn)緩激肽轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的肽類。因此使用ACEI類藥物造成緩激肽積聚。因緩激肽能擴(kuò)張血管，并促進(jìn)前列環(huán)素PGI2和PGE2及NO生成，從而降壓，同時(shí)也具有了擴(kuò)張血管、內(nèi)皮保護(hù)、預(yù)防及逆轉(zhuǎn)左室肥厚、防止動(dòng)脈粥樣硬化等作用。(5)醛固酮分泌減少和或腎血流增加，以減少鈉潴留：ACEI類藥物可增加腎血流量，使醛固酮分泌減少，從而減少鈉吸收。(6)減少內(nèi)皮細(xì)胞形成內(nèi)皮素：高血壓的長(zhǎng)期機(jī)械性張力刺激，可損害血管內(nèi)膜，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，釋放內(nèi)皮素，后者可增加外周血管阻力，加重高血壓的發(fā)展。ACEI類藥物減少內(nèi)皮素的生成，從而利于降壓。,19,ACEI對(duì)靶器官的保護(hù)作用（1）,ACEI無疑是一種有效的降壓藥物，但其更具有吸引力的是它對(duì)靶器官的保護(hù)作用。已有不少的實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)了這一點(diǎn)。(1)ACEI對(duì)動(dòng)脈血管的保護(hù)作用：ACEI可使大、中動(dòng)脈的彈力纖維/膠原比例下降，中層厚度減小，平滑肌數(shù)目和膠原濃度降低，從而提高了動(dòng)脈的順應(yīng)性。高血壓大鼠用ACEI、鈣拮抗劑、受體阻滯劑及肼苯噠嗪治療424周，停藥后ACEI組的血壓仍能維持正常，而其他組的血壓則不能繼續(xù)控制。研究認(rèn)為，ACEI對(duì)微血管結(jié)構(gòu)異常的改善作用是ACEI停藥后血壓仍能維持的關(guān)鍵。,20,ACEI對(duì)靶器官的保護(hù)作用（2）,(2)ACEI對(duì)心臟的保護(hù)作用：不少應(yīng)用高血壓大鼠和人類高血壓的研究表明，長(zhǎng)期ACEI治療可降低血壓，逆轉(zhuǎn)心室肥厚和改善左室的舒張功能。產(chǎn)生這種作用的機(jī)制可能有：降低血壓，從而降低了心臟的負(fù)荷；減少血管緊張素介導(dǎo)的腎上腺素釋放；抑制血管緊張素引起的生長(zhǎng)刺激作用；減少膠原的形成。1992年心室肥大和存活試驗(yàn)(SAVE)報(bào)道：ACEI對(duì)改善心肌梗死后心功能、提高生存率均具有良好效果。1998年對(duì)比依那普利和尼索地平對(duì)于非胰島素依賴型糖尿病合并高血壓患者心血管影響的試驗(yàn)報(bào)道，對(duì)伴發(fā)糖尿病的高血壓患者，ACEI(依那普利)能有效預(yù)防心血管并發(fā)癥特別是心肌梗死的發(fā)生，效果好于鈣拮抗劑(尼索地平)。,21,ACEI對(duì)靶器官的保護(hù)作用（3）,（3）ACEI對(duì)腎勝的保護(hù)作用：ACEI對(duì)防止高血壓性腎小球改變有保護(hù)作用?？梢允鼓I小球內(nèi)高壓正?；?，減少蛋白尿，減輕或延緩腎衰患者的腎功能進(jìn)一步惡化，對(duì)高血壓伴糖尿病的腎功能不全的保護(hù)作用尤為明顯，著名的AIPRI試驗(yàn)有力地證明了這一點(diǎn)。ACEI保護(hù)腎臟的機(jī)制復(fù)雜?？赡艿淖饔糜校航档腕w循環(huán)和腎小球毛細(xì)血管壓，降低腎小球毛細(xì)血管壓而減少蛋白尿，直接影響腎小球的通透性，減少大分子物質(zhì)通過腎小球系膜，改善腎小球硬化和腎小管纖維化。,22,ACEI對(duì)靶器官的保護(hù)作用（4）,對(duì)于凝血機(jī)制和血流變2000年新西蘭報(bào)道了在29名腎實(shí)質(zhì)性疾病和高血壓患者進(jìn)行的氯沙坦和依那普利對(duì)比試驗(yàn)。患者隨機(jī)分為氯沙坦組(50l00mgd)和依那普利組(2.510mgd)。經(jīng)治療兩組的血細(xì)胞變形能力增加。依那普利組則有輕微無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的全血黏度的降低(P=0.06)。,23,ACEI對(duì)靶器官的保護(hù)作用（5）,已知ACEI對(duì)中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)功能沒有影響，亦不影響性功能。與其他直接血管擴(kuò)張劑不同，ACEI產(chǎn)生降壓效應(yīng)并無反射性心動(dòng)過速。ACEI能防止由利尿劑產(chǎn)生的繼發(fā)性高醛固酮血癥。ACEI無中樞及自主神經(jīng)效應(yīng)，而且對(duì)交感神經(jīng)活性亦無影響，因此，ACEI對(duì)生活質(zhì)量無不良影響。實(shí)際上，有報(bào)道應(yīng)用ACEI治療的患者可改善生活質(zhì)量。1999年澳大利亞一項(xiàng)用theCambridgeNeuropsychologicalTestAutomatedBattery(CANTAB)法評(píng)價(jià)降壓藥對(duì)認(rèn)知功能的研究表明，培哚普利和利尿劑對(duì)于認(rèn)知功能的各個(gè)方面無不利影響。而且在培哚普利組對(duì)情緒還有改善，在篩查錯(cuò)誤試驗(yàn)中的錯(cuò)誤率有所下降。,24,ACEI對(duì)靶器官的保護(hù)作用（6）,此外，ACEI還有減少胰島素抵抗、增加糖耐量、降低膽固醇、抑制動(dòng)脈粥樣硬化、減輕心肌梗死后的心室重構(gòu)、抗心肌缺血、減少心肌梗死后心律失常的死亡率、抗氧化等作用。,25,ACEI療效,ACEI在臨床試驗(yàn)中作為單藥治療，其降低血壓的效應(yīng)相當(dāng)于利尿劑或受體阻斷劑。單獨(dú)使用ACEI治療輕中度高血壓，療效差別很大，從5075，療效差別大的原因可能與鈉攝入和人種不同有關(guān)。在大多患者，1h內(nèi)可出現(xiàn)降壓效應(yīng)，但可能需要幾周才能達(dá)到最大降壓效應(yīng)。ACEI與其它降壓藥物聯(lián)用，更可獲得滿意的療效。單獨(dú)使用ACEI時(shí)，適度的限制鈉的攝入非常必要。限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的降壓效應(yīng)。ACEI也可與鈣拮抗劑及1受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用增加效應(yīng)，但與受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用增加降壓作用很少。,26,ACEI的不良反應(yīng)（1）,一般認(rèn)為，ACEI是一類總體上相對(duì)安全的藥物，副作用較少且輕，但也有可能發(fā)生危及生命的副反應(yīng)。(1)咳嗽：是常見的副作用，特點(diǎn)是持續(xù)干咳，發(fā)生率差別較大，為322。發(fā)生的時(shí)間可在治療早期，也可以在治療的后期。男性少于女性(約1：2)，吸煙者多于不吸煙者(約2：1)。,27,ACEI的不良反應(yīng)（2）,(2)低血壓：常發(fā)生在開始服藥時(shí)。與低血壓有關(guān)的因素有：嚴(yán)重的腎動(dòng)脈狹窄、使用大劑量利尿劑、充血性心力衰竭、重癥高血壓及高腎素等。發(fā)生低血壓時(shí)不伴有交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)和心動(dòng)過速，故類似于迷走神經(jīng)興奮性增高所致的迷走性暈厥。短效制劑引起的低血壓發(fā)生較快，但恢復(fù)也較快。長(zhǎng)效ACEI可能會(huì)引起更為嚴(yán)重的低血壓，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。(3)腎功能損害：雙腎動(dòng)脈狹窄，單側(cè)腎動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄，孤立腎腎動(dòng)脈狹窄及已存在腎功能衰竭時(shí)，ACEI有時(shí)可能會(huì)加重或誘發(fā)腎衰。其機(jī)制與ACEI擴(kuò)張出球小動(dòng)脈而使腎小球?yàn)V過率下降有關(guān)。嚴(yán)重心衰、低血壓狀態(tài)時(shí)尤易發(fā)生。,28,ACEI的不良反應(yīng)（3）,(5)血管性水腫：發(fā)病率約占ACEI治療患者的0.10.2。是一種潛在的危及生命的副作用?？砂l(fā)生在治療的任何階段，但以1周內(nèi)多見。一項(xiàng)大規(guī)模研究(瑞典)中，此副作用多發(fā)生在用藥3周內(nèi)。發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，可能與緩激肽的作用增強(qiáng)有關(guān)。輕者停藥數(shù)日后可自行緩解，重者需靜脈注射腎上腺素治療。(4)高鉀血癥：ACEI由于抑制了醛固酮的釋放，故有引起高鉀血癥的傾向，若同時(shí)有腎功能不全或合用保鉀利尿劑，則尤易發(fā)生高血鉀。在使用ACEI前應(yīng)充分估計(jì)患者的腎功能狀態(tài)，除非有明顯的低血鉀，不應(yīng)合用保鉀利尿劑。,29,ACEI的不良反應(yīng)（4）,(6)皮疹：用ACEI的患者皮疹發(fā)生率約為15，captopril發(fā)生皮疹者較多見，而且與其劑量有關(guān)。劑量265mlL或3mgdl)、嚴(yán)重阻塞性心肌病、妊娠患者禁用。妊娠高血壓絕對(duì)禁用ACEI，因可影響胚胎發(fā)育，使胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、羊水過少、新生兒腎衰及胎兒畸形。ACEI在下列的情況下慎用：重度血容量減少、重度主動(dòng)脈、二尖瓣狹窄、限制性心包炎，心絞痛、重度充血性心衰(NYHA級(jí))、有血管雜音的老年吸煙者、服用非甾體抗炎藥的腎功能不全者、慢性咳嗽、育齡婦女。原因不明的腎功能衰竭病人使用ACEI要特別小心，因?yàn)槿綦p側(cè)腎動(dòng)脈狹窄者應(yīng)用ACEI可促使急性腎功能衰竭。此外，黑種人不宜使用ACEI。,34,ARB降壓作用的機(jī)制,ARB降壓機(jī)制包括：抑制AT介導(dǎo)的血管收縮，降低外周阻力。通過直接抑制AT介導(dǎo)的腎小管鈉吸收和(或)間接抑制AT介導(dǎo)的醛固酮釋放而抑制鈉的吸收。通過壓力感受器反射抑制中樞的RAS，促進(jìn)壓力感受器的敏感性。通過拮抗AT對(duì)血管交感神經(jīng)的刺激作用而抑制中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)。抑制AT介導(dǎo)的血管重塑(增生及肥厚)。,35,ARB對(duì)靶器官的保護(hù)作用（1）,組織AT可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，直接參加與心肌、血管壁及腎臟結(jié)構(gòu)的改變，引起高血壓的器官損害。局部AT的作用主要是通過AT1受體介導(dǎo)的，ARB能逆轉(zhuǎn)局部AT的主要作用，因而對(duì)器官有保護(hù)作用。,36,ARB對(duì)靶器官的保護(hù)作用（2）,(一)血管的保護(hù)作用動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，ARB有血管結(jié)構(gòu)異常的逆轉(zhuǎn)作用，能使血管擴(kuò)張，改善血管內(nèi)皮功能，抑制AT引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，抑制DNA和蛋白質(zhì)合成的增加及細(xì)胞肥大，從而改善了血管壁的結(jié)構(gòu)與功能。近來也有研究ARB在血管成型術(shù)后防治的報(bào)道，用ARB，在損傷頸動(dòng)脈的大鼠再狹窄模型中，可經(jīng)阻止損傷后早期基因表達(dá)，有效地抑制內(nèi)膜增厚和細(xì)胞處間質(zhì)的形成。,37,ARB對(duì)靶器官的保護(hù)作用（3）,（二）左心室肥厚(LVH)由于血管緊張素受體拮抗劑可阻斷AT，尤其是可阻斷心肌產(chǎn)生的AT的作用，因而有明確的逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用。其逆轉(zhuǎn)左室肥厚和抗血管重塑等作用都與ACEI相似或是更強(qiáng)。LIFE試驗(yàn)證實(shí)氯沙坦的高度選擇性AT1受體拮抗作用，對(duì)逆轉(zhuǎn)左室肥厚特別有效。1999年德國(guó)報(bào)道的在69名患者中進(jìn)行的對(duì)比纈沙坦80160mg，每日一次與阿替洛爾50100mg，每日一次，治療8個(gè)月對(duì)于左室肥厚的影響的研究表明：阿替洛爾組血壓由160103mmHg降至14792mmHg(P=0.0001)，左室肥厚指數(shù)由127gm2降至117gm2；纈沙坦組血壓由163101mmHg降至14690mmHg(P=0.0001)，左室肥厚指數(shù)由127gm2降至106gm2。長(zhǎng)期纈沙坦治療可顯著降低原發(fā)性高血壓的左室肥厚指數(shù)。,38,ARB對(duì)靶器官的保護(hù)作用（4）,(四)腎臟的保護(hù)作用A對(duì)人球、出球小動(dòng)脈均有收縮作用，特別是選擇性地收縮出球小動(dòng)脈，使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高，并能導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管結(jié)構(gòu)的改變。ARB能直接拮抗AT對(duì)腎臟的不利作用，選擇性擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，改善腎血流動(dòng)力學(xué)，增加有效的腎血流量，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)的壓力，保存腎小球?yàn)V過率，減少蛋白尿，從而達(dá)到對(duì)腎臟的保護(hù)作用，減慢腎功能不全的進(jìn)程，也可使腎臟排鈉增加，減輕鈉、水的潴留。氯沙坦還能減少伴有糖尿病或腎功能正常的高血壓患者的蛋白尿，并有促使尿酸排泄的作用。,39,ARB對(duì)靶器官的保護(hù)作用（5）,(五)腦血管的保護(hù)作用動(dòng)物試驗(yàn)顯示了ARB對(duì)腦血管的保護(hù)作用。在自發(fā)性高血壓大鼠易卒中的模型中，給予Losartan30mg(kgd)，能明顯推遲重度高血壓的發(fā)生并預(yù)防腦卒中。當(dāng)給予10mg(kd)時(shí)雖僅有輕度或不明顯的降壓作用，但仍能預(yù)防腦卒中的發(fā)生與死亡，并減少或抑制腦血管纖維素樣壞死的形成。ARB對(duì)腦血管的保護(hù)作用不依賴血壓控制而獨(dú)立存在，可能與抑制AT的致血管纖維素樣壞死和動(dòng)脈壁的增厚有關(guān)。,40,ARB對(duì)靶器官的保護(hù)作用（6）,ARB可增加血細(xì)胞變形能力和血漿黏度。2000年新西蘭報(bào)道了在29名腎實(shí)質(zhì)性疾病和高血壓患者進(jìn)行的氯沙坦和依那普利對(duì)比試驗(yàn)?；颊唠S機(jī)分為氯沙坦組(50lOOmgd)和依那普利組(2.510mgd)。經(jīng)治療兩組的血細(xì)胞變形能力均有所增加。氯沙坦組由于血細(xì)胞變形能力增加伴有平均血漿黏度的增加(P0.O1)，故無全血黏度的降低。而依那普利組則有輕微無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的全血黏度的降低(P=0.06)。氯沙坦增加血細(xì)胞變形能力和血漿黏度的機(jī)制不詳?？赡苁锹壬程购鸵滥瞧绽淖兞岁栯x子的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和或藥物代謝物的保護(hù)抗氧化特性，改善了細(xì)胞的血液流變學(xué)。,41,ARB療效,已有氯沙坦鉀雙氫氯噻嗪聯(lián)合劑型對(duì)重度高血壓患者的安全性及療效觀察試驗(yàn)和新藥氯沙坦與安慰劑和依那普利治療原發(fā)性高血壓的療效和安全性的對(duì)比研究等隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，血管緊張素受體拮抗劑可顯著降低高血壓患者的血壓，降壓效果與ACEI(卡托普利、依那普利)、阿替洛爾、非洛地平相當(dāng)。對(duì)輕中度高血壓的降壓幅度氯沙坦50l00mg/d與纈沙坦80l60mg/d等同于受體阻滯劑、氯噻嗪、鈣拮抗劑(控釋硝苯地平及氨氯地平)和ACEI如依那普利。氯沙坦與纈沙坦降壓效果也相似。,42,ARB副作用,血管緊張素受體拮抗劑耐受性好，安全可靠，而無明顯ACEI類藥物具有的副作用，特別是少有咳嗽的副作用。少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)輕微頭痛、頭暈，發(fā)生率4。干咳發(fā)生率與安慰劑相仿為3，比ACEI顯著減少；頭痛及水腫比鈣拮抗劑少，偶有高血鉀。,43,ARB禁忌證,禁用對(duì)象與ACEI同。如：妊娠合并高血壓(因有致畸及胎兒致病危險(xiǎn))、高血壓合并高鉀血癥、嚴(yán)重阻塞性心肌病、雙腎動(dòng)脈狹窄或嚴(yán)重腎功能衰竭、血肌酐大于265.2molL和腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降者。建議也慎用于重度主動(dòng)脈及二尖瓣狹窄、限制性心包炎、心絞痛、重度充血性心衰(NYHA4級(jí))、有血管雜音的老年吸煙者、服用非甾體抗炎藥的腎功不全者、慢性咳嗽、育齡婦女和原因不明的腎功能衰竭病人。,44,JNC7各種降壓藥物強(qiáng)制性適應(yīng)癥,推薦藥物強(qiáng)制性利尿劑阻滯劑ACEIARBCCB醛固酮臨床試驗(yàn)依據(jù)適應(yīng)癥拮抗劑心力衰竭M(jìn)ERIT-HF；CIBIS；AIRECOPERNICUS；心肌梗死BHAT；SAVE；后EPHESUS冠心病高HOPE；ALLHAT；危因素CONVINCE糖尿病UKPDS；ALLHAT慢性腎病RENALL；IDNT；PEIN；AASK預(yù)防中風(fēng)PROGRESS復(fù)發(fā),45,ACEI的第1個(gè)強(qiáng)制性適應(yīng)癥心力衰竭,心力衰竭顯然是ACEI的1個(gè)強(qiáng)適應(yīng)證，因?yàn)锳CEI已被證明是心力衰竭治療的基石。到目前為止，已有39個(gè)應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)(包括CONSENSUS，SOLVD，V-HeFT等)，共有8308名心力衰竭(各種原因)患者。這39項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果表明，對(duì)于輕、中、重度心力衰竭患者ACEI均能有效改善臨床癥狀，使總死亡率平均下降24，因心力衰竭住院或死亡下降35。這些循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)奠定了ACEI作為心衰治療的基石和首選藥物的地位。,46,ACEI的第2個(gè)強(qiáng)制性適應(yīng)癥心肌梗死后,著名的SAVE、AIRE和TRACE試驗(yàn)證實(shí)了ACEI治療對(duì)心肌梗死后患者的顯著益處：這三個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，心肌梗死后316天開始應(yīng)用ACEI治療，可使死亡率分別下降19、27和24。2000年發(fā)表于Lancet的一項(xiàng)薈萃分析也表明，ACEI可使合并心衰的心肌梗死患者死亡率下降26，因心衰再次住院降低27，再梗死降低20?；谘C醫(yī)學(xué)的證據(jù)，美國(guó)AHAACC2001年冠心病預(yù)防指南指出，所有心肌梗塞后的病人都應(yīng)該使用ACEI，同時(shí)考慮將ACEI用于所有冠心病和外周血管病患者。,47,ACEI的第3個(gè)強(qiáng)制性適應(yīng)癥冠心病高危因素,美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)和美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃第三次報(bào)告(ATP）強(qiáng)調(diào)的冠心病高危因素包括：高血壓