（應用化學專業(yè)論文）冠醚卟啉光物理性質(zhì)及與氨基酸類藥物分子相互作用的研究.pdf

濟南大學碩士學位論文 摘要 冠醚卟啉因其同時包含具有分子識別能力的冠醚環(huán)與卟啉大環(huán)而引起化學工作 者極大的研究興趣，目前已將其應用于金屬離子、有機小分子的識別及與高分子富勒 烯之間相互作用的研究中。氨基酸類藥物是一類應用最為廣泛的生化藥物，目前世界 上用于藥物的氨基酸及氨基酸衍生物品種己達l o o 多種。研究生物活性分子卟啉與藥 物分子的作用，對揭示藥物分子在體內(nèi)的作用機制有重要的指導作用。本文合成了對 稱型冠醚卟啉及其金屬配合物，系統(tǒng)地研究了它們的光物理性質(zhì)，并成功地將冠醚卟 啉作為光譜探針用于氨基酸類藥物分子的分析測定中。 本文前言首先詳細論述了冠醚卟啉的結構、合成及應用現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢，卟啉聚 集體以及氨基酸類藥物分子的研究現(xiàn)狀和意義。論文的研究主要包括以下幾個方面的 內(nèi)容： 一、對稱型冠醚卟啉及其金屬配合物的合成與表征。采用經(jīng)典的a l d e r 合成法合 成了對稱型的四( 苯并1 5 冠5 ) 卟啉及其鋅金屬配合物四( 苯并1 5 冠5 ) 鋅卟啉。使用 中性氧化鋁柱進行提純，并分別采用紅外光譜、核磁共振、紫外可見吸收光譜和熒 光光譜的方法對產(chǎn)物進行了表征，證明我們得到了目標產(chǎn)物。 二、采用紫外可見吸收光譜、熒光光譜和共振光散射光譜的方法首次系統(tǒng)地研 究了四( 苯并1 5 冠5 ) 卟啉的光物理性質(zhì)。分別探討了該種冠醚卟啉在不同有機溶劑、 不同比例醇水溶液、不同酸度條件溶液以及不同表面活性劑存在下的光譜性質(zhì)，為 進一步將該種冠醚卟啉用于光譜分析提供了完整的數(shù)據(jù)參考。 三、研究四( 苯并1 5 冠5 ) 卟啉在氯仿溶劑及陰離子型表面活性劑中的聚集行為。 分別通過吸收光譜、熒光光譜和共振光散射光譜的表征手段證明，該種冠醚卟啉在氯 仿及陰離子型表面活性劑十二烷基苯磺酸鈉( l a s ) 中，均能形成規(guī)則的乒型聚集體。 對其在l a s 中聚集行為的研究，分別探討了酸度、離子強度等條件對聚集體形態(tài)的 影響，并初步探討卟啉表面活性劑乒型聚集體的形成機理和模型。 四、采用瑞利散射光譜法研究四( 苯并1 5 冠5 ) 卟啉與氨基酸類藥物三谷氨酰胺 的相互作用，建立了測定藥物一谷氨酰胺的新方法。通過酸度及緩沖液用量的選擇、 顯色劑用量選擇、介質(zhì)及其用量的選擇、試劑加入順序的選擇、離子強度和有機小分 子的影響、穩(wěn)定時間的影響以及干擾離子的影響等條件實驗的進行，確立了反應進行 的最佳條件。在最佳的實驗條件下，繪制體系的工作曲線，并對實際藥品進行了樣品 t 冠醚卟啉光物理性質(zhì)及與氨基酸類藥物分子相互作用的研究 測定，證明了該方法準確度高、精密度好，是一種測定藥物三一谷氨酰胺的靈敏準確 的方法。 關鍵詞：四( 苯并- 1 5 - 冠5 ) 卟啉；光物理性質(zhì)；聚集體；谷氨酰胺 濟南大學碩士學位論文 a b s t r a c t b e c a u s ec r o w np o 叩h 徊nc o n t a i nb o t i lc r o 、ne t h e rc y c l e 鋤dp o 印h y r i nl a 唱er i n gt h a t a 1 1p o s s e s sm 0 1 e c u l a rr e c o g m t i o na b i l i t y ，t l l i st ) r p eo fm a c r o m o l e c u l eh a sa t t i a c t e dm u c h 齜e n t i o no fc h e m i s ta no v e rt 1 1 e 、v o r l d a tp r e s e n t ，c r 0 、v l lp o 叩h 河nh a sb e e nw i d e l yu s e d i nt l l er e c o 鰣t i o no fm e t a li o n sa l l do 唱a i l i cm i c r o - m o l e c u l a ra n di nt 1 1 ei n t e r a c t i o n b e t v v e e nc r o w np o 叩h ) r r i na n df h l l e r e n e a m i n oa c i dd r u gi sak i n do fm o s t 謝d e l yu s e d b i o c h e l l l i c 甜d r u g ，a n dm o r e 廿1 a i lah u n d r e db n d so fa m i n oa c i d sa n da m i n 0a c i d d 面v a t i v e sa r eu s e d 嬲m e r a p e 面cd r u gc u n n t l y s t u d yo ft 1 1 e 砷| e r a c t i o nb e 帆e e n b i o a c t i v em o l e c u l a rp o 印h y 血a 1 1 dd m gh 鶴g r e a tg u i d i n ge 仃e c to nr e v e a l i n gt i l e m e c h a n i s m so fd 1 i l gi nh 啪a nb o d yi nt l l i sa n i c l e ，as ) 啊l n l “c a lc r o w np o 叩h y r i na n di t s m e t a lc o m p l e xw e r es y n t h e s i z e d t h e i rp h o t o p h y s i c a lp r o p e n i e sw e r es y s t e m a t i c a j l y m l d i e d ，鋤d c r o w r l l p o 叩h y 血、嬲s u c c e s s m l l yu s e d 蠲as p e c 仃a lp r o b e i nt l l e d e t e n n i n a t i o no fa m i i l oa c i dd | m g f i r s t l y ，t i l e 蛐r u c t u r e ，s y t l 1 e s i s ，印p l i c a t i o n s t a t l l sa n dd e v e l o p m e n t 缸e n da r e d i s c u s s e di nt 1 1 ei r l t m d u c t i o no ft 1 1 ea r t i c l e t h e nt h er e s e a r c hs t a t u sa n ds i g m f i c a n c eo f p o 印h y 血a g 伊e g a t e s 觚d 鋤i n oa c i dd m g a r ep r e s e m e d t h em a i nc o n t e n t so ft h es t u d y a r ep r o v i d e d 硒f o l l o w s ： 1 t h es y n t h e s i sa i l dc h a r a c t e r i z a t i o no fs y m m e t r i c a lc r o 、lp o 叩h y r i na n di t sm e t m c o m p l e x c l a s s i c a la l d e rs y n t h e s i sm e t h o dw a su s e di n t l l e s y n t l l e s i so fs y m m e t r i c a l h 2 5 ，l o ，1 5 ，2 0 - t e 舡a - ( b e i 屹。一【1 5 】c r o w n - 5 ) - p o 叩h y r i i l a n di t sz i n cm e t a l c o m p l e x 5 ，1 0 ，1 5 ，2 0 一t e 仃a ( b e n z o 一【l5 】c r o v m 一5 ) - p o 叩h y r i n a t o z i n c ( i i ) p 面f i c a t i o nw a sc o n d u c t e d u s i n gn e u t r ma h l i i l i n ac o l u n m 凸m dp r o d u c t s 、e r ec h a r a c t e d z e du s i n gi n n 骶ds p e c n l l i l l ， n u c l e a rm a g l l e t i cr e s o n a n c e ，u l t r a v i o l e t v i s i b l e a b s o 叩t i o ns p e c t m ma n dn u o r e s c e n c e s p e c 眥n t h ee x p e r i m e n tr e s u l t ss h o w e d t h a tw eh a v eo b t a i n e dt l l ed e s i r e dp r o d u c t i o n 2 p h o t o p h y s i c a lp r i 刪i e so fh 2 5 ，10 ，15 ，2 0 - t 爸t r a 一( b e n z o 一【15 】c r o 、 m - 5 ) 一p o 印h y 血 w a sf i r s t l ys t u d i e du s i n gu l 帆i o l e t - v i s i b l ea b s o l l p t i o ns p e c t n l i l l ，f l u o r e s c e n c es p e c t n l l l l a n dr e s o n a n c el i g h ts c a t t e 血g t h es p e c t i a lp r o p e r t i e so ft 1 1 ec r o 、 ，np o r p h 卵ni 1 1d i f f e r e n t h n d so fo 唱撕cs o l v e n t ，i nd i 髓r e n tp r o p o n i o n so fe t l l a n o 扒v a t e rs o l u t i o n s ，i i ld i 毹r e n t a c i d i 夠c o n d i t i o n sa i l di i lv a r i o u ss m f a c t 如t ss o l u t i o n sw e r er e s e a r c h e d t h ec o m p l e t ed a t a u l 冠醚r 啉光物理性質(zhì)及與氨基酸類藥物分子相互作用的研究 p r 0 v i d e dr e f l e r e n c ef o rt h ea p p l i c a t i o no fc r 0 、np o 印h 徊ni ns p e c 勺n a la n a j y s i s 3 1 1 1 ea g 伊e g a t i o nb e h a v i o ro fh 2 5 ，1 0 ，1 5 ，2 0 一t e 脅( b e n z 0 一【1 5 】c r o w n - 5 ) 一p o 叩h 奶n i i lc h i o r o f i o n ns o l v e n ta n d 砌o m cs u r f h c t a mw a ss 1 1 l d i e d c h 糾舊| c t e r i z a t i o nm e a i l so f a _ b s o r p t i o ns p e c t m i i l ，f l u o r e s c e n c es p e c 仇l i i la i l dr e s o n a n c el i g h ts c a n e r i n gw e r eu s e da n d t l l er e s u l t si n d i c a t e dt l l a tt l l ec r o w np o 叩h ”i l lc 鋤f 0 珊r e g u l a r 乒a g g r e g a t e sb o t l li i l c 1 1 l o r o f o n l ls o l v e m 鋤di na i l i o n i c 眺t 鋤ts 0 d i 啪d o d e c y l b e n z e n es u l f o n a t e ( l a s ) i i l 廿l es t u d yo fi t sa g g r e g a t i o nb e h a v i o ri i ll a ss o l u t i o n ，t l l e 硼u e n c e so fa c i d 時鋤di o l l i c s t r e n g t l l w e r e d i s c u s s e d ， 鋤dt l l ef o 冊a t i o nm e c h a l l i s mo fp o 印h 徊n s l l r f a c t a n t 乒a g 鏟e g a t e sw 弱p r e l i m i n a 巧i i e s t i g a t e d 4 r a y l e i 曲s c 甜e 咖g m e t i l o d 、v 鵲u s e dt o s t u d ym ei i l t e r a c t i o nb e 似e e n h 2 - 5 ，1 0 ，1 5 ，2 0 - t e t r a 一( b e n z o 【1 5 】c r 0 、 ，i l - 5 ) p o 印h y r i na n d 鋤i i l o i dd r u g 三一曲l t a m i n e ，趾d ar l e wm e m o d 、私e s t a b l i s h e df o rt h ed e t e m i n a t i o no f 三一g l u t a m i n e t h ed e t e m l i a n t i o n c o n d i t i o n sw e 陀i n v e s t i g a t e d ，s u c h 舔t l l es e l e c t i o no fa c i d i t ) ，鋤dt 1 1 e d o s a g eo fb u 舵r s 0 l u t i o n ，e n e c to ft l l ec o n c e n 仃紕i o no fp o 叩h y r i n ，t t l es e l e c t i o no fr e a c t i o nm e d i 啪a 1 1 di t s d o s a g e ，e 臟c to fd i 腩r e n ta d d i t i o no r d e r so ft l l er e a g e n t s ，e f r e c to fo 瑪a 1 1 i cm i c r o m o l e c u l e a n di o 血cg 吮n g t l l 鋤d 硼u e n c eo fr e a c t i o nt i m ea 1 1 dc o e x i s t i n g 跚b s t a l l c e s u n d e rt l l e o p t i m 哪e x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n s ，t 1 1 ew o r l ( i n gc u r v eo ft l l es y s t e mw 勰e s t a b l i s h e d t h e m e t h o de s t a b l i s h e di l lt h ep a p e rh 嬲l o wd e t e c t i o nl i m i ta n dg o o d l e c t i v i t y 鋤da s a t i s f - a c t o d rr e s u l tw 弱o b t a i n e dw h e nt l l em e t l l o du s e di i lt l l ed e t e n i l i n a t i o no f 三- g l u t 鋤i i l e i 1 1c o m m e r c i a ld m g k e y w o r d s ：h 2 - 5 ，1 0 ，1 5 ，2 0 一t e 衄- ( b e i l z o - 1 5 】c r 0 、v i l 5 ) - p 0 印h y 血；p h o t o p h y s i c a lp r o p e n i e s ； a g g r e g a t e ；- g l u t 鋤i i l 原創(chuàng)性聲明 本人鄭重聲明：所呈交的學位論文，是本人在導師的指導下， 獨立進行研究所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文 不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的科研成果。對本文的 研究作出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標明。本人 完全意識到本聲明的法律責任由本人承擔。 論文作者簽名： 蹲 日 期： 關于學位論文使用授權的聲明 本人完全了解濟南大學有關保留、使用學位論文的規(guī)定，同 意學校保留或向國家有關部門或機構送交論文的復印件和電子 版，允許論文被查閱和借鑒；本人授權濟南大學可以將學位論文 的全部或部分內(nèi)容編入有關數(shù)據(jù)庫進行檢索，可以采用影印、縮 印或其他復制手段保存論文和匯編本學位論文。 ( 保密論文在解密后應遵守此規(guī)定) 論文作者簽名：媾導師簽名： 日期：鯊呈墮：歲 濟南大學碩士學位論文 第一章緒論 卟啉類化合物由于其獨特的大環(huán)共軛結構和特有的性能，使其在信息的光貯存、 分子識別、小分子活化、能量轉(zhuǎn)換、電子傳遞和高選擇性催化方面有著廣泛的應用， 相關研究十分活躍【i 】。卟啉分子結構中包括一個卟吩環(huán)和四個取代基，卟吩環(huán)是由2 0 個碳和4 個氮原子組成的共軛大環(huán)，碳和氮彼此之間均采用礦雜化，剩余一個p 軌 道被單電子或孤電子對占有，形成了2 4 個中心和2 6 個電子的大丌鍵【2 】。卟啉極易與 過渡金屬離子形成穩(wěn)定的金屬配合物，即金屬卟啉。 由于自然界中存在許多天然卟啉及其金屬配合物，如血紅蛋白、細胞色素和葉綠 素等生物大分子，它們在呼吸、光合作用等生命過程中起著重要的作用p 】，因此，利 用卟啉進行功能分子設計、合成及應用的研究在生物掣4 卅、藥物化學7 1 、電化掣8 9 】、 光物理化學【l o 】、分析化學1 2 】等領域備受關注。 冠醚為大環(huán)多元醚，其最早的產(chǎn)物是p e d e r s o n 等人于1 9 6 7 年合成出來的二苯并 18 一冠6 ，冠醚化合物最誘人的性質(zhì)是其在一定條件下，可以和某些金屬離子結合成 穩(wěn)定的絡合物而作為離子載體應用于農(nóng)業(yè)和醫(yī)學等科學領域【1 3 1 。作為第一代主體化合 物，冠醚不僅在分子識別的研究領域內(nèi)占有重要地位，而且也是目前世界上分子組裝 領域內(nèi)的熱點研究課題【l4 1 。 將冠醚與具有生物活性的基團結合設計合成一些具有多個配位中心的金屬配合 物，將有可能使該類仿生催化劑更加接近于生物體內(nèi)酶的特點。同時，冠醚與具有生 物活性的基團結合，將有可能改善、活化基團的催化活性，對于揭示生物體內(nèi)氧的可 逆鍵合、活化和氧化機制同樣具有一定的理論意義1 1 5 】。因此，化學家們嘗試將冠醚與 卟啉化合物相結合，合成出不同結構的冠醚卟啉化合物，并使用光物理學、配位化學、 量子化學計算等手段對其進行表征和應用。 1 1 冠醚卟啉的種類 e v e n 等【1 q 認為冠醚卟啉能與金屬離子或有機分子絡合而顯示出特殊的性質(zhì)，引 起了化學工作者廣泛的研究興趣。由于冠醚卟啉結構多種多樣，因此e v e n 根據(jù)不同 的空間排列對冠醚卟啉進行了分類，討論了不同類型冠醚卟啉的性質(zhì)。將冠醚卟啉分 為6 類，并將他們生動的稱為：s i d e a n t l e d 型、鋤u l a t e 型、a p p e n d e d 型、i l l t e r l o c k e d 冠醚卟啉光物理性質(zhì)及與氨幕酸類藥物分子相互作用的研究 型、c a p p e d 型和伽e e z e r s 型冠醚卟啉。 冠醚卟啉已成為近年來的研究熱點，對上述六種冠醚卟啉的研究報道也有許多。 g 硼t e r 等【1 刀將s i d e 鋤e d 型冠醚卟啉用作受體，進行聯(lián)吡啶客體的分子識別：s m 砌o r i 等【1 8 1 研究了a p p e n d e d 型冠醚卟啉的兩種不同的聚集方式；l 皿等【1 9 1 使用c a p p e d 型金 屬冠醚卟啉作為受體，在極性溶劑中對氰化鈉和氰化鉀進行了選擇性識別。對其他種 類的冠醚卟啉也各有報道【2 0 。2 5 1 。 在本論文的實驗中，我們選擇合成一種對稱型的a p p e n d e d 型冠醚卟啉，并對其 進行光物理性質(zhì)以及與藥物小分子之間相互作用的研究。在以后的討論中，主要介紹 該種類型冠醚卟啉，簡稱冠醚卟啉。 1 2 冠醚卟啉的合成 舯+ 9 9 的旦 9 c h o 圖1 1 卟啉化合物反應歷程 f i g 1 1r e a c t i o nm e c h 柚i s mo fp o r p h y 血c o m p 0 岫d 2 0 世紀3 0 年代r o t l l e m 吼d 首先采用苯甲醛和吡咯，以吡啶為溶劑在密封管1 5 0 下反應2 4 4 8h 合成了四苯基卟啉( 1 劭印h e n y l p o 叩h 如n s ，t p p h 2 ) ，但所得產(chǎn)率很低 【2 6 】。近年來，卟啉化合物的合成方法不斷改進，產(chǎn)率也有所提高。其中最為經(jīng)典的是 舢d e r - l o n g o 合成法和l i n d s e y 合成法。在冠醚卟啉的合成中，最常用的也是這兩種 經(jīng)典合成方法。 1 2 1ald e r l o n g o 合成法 1 9 6 7 年a l d e r 提出將等物質(zhì)的量的吡咯和( 取代) 苯甲醛在丙酸溶液中回流，在 2 濟南大學碩士學位論文 1 4 1 下反應3 0m i n 制得( 取代) 四苯基卟啉2 7 1 ，產(chǎn)率可達2 0 左右。應用a d l e r - l o n g o 法( a d l e r 法) ，人們已經(jīng)合成了大量的取代苯基卟啉【2 8 。2 9 1 。 t h 鋤a b a l 等3 0 1 采用此法，將定量的47 醛基苯并1 5 冠5 、苯甲醛和吡咯在丙酸 中回流，反應4 5i l l i n 后，靜置過夜。減壓抽濾，將得到粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離，得到5 種類型取代冠醚卟啉產(chǎn)物。 1 2 2ljn d s e y 合成法 1 9 8 6 年l i n d s e y 等模擬生物體內(nèi)卟啉輔基的合成過程，采用c h 2 c 1 2 作溶劑，以 b f 3 乙醚或三氟乙酸作催化劑，先在室溫下合成四氫卟啉中間體，再氧化生成卟啉， 產(chǎn)率高達5 0 左右，反應條件溫和，能用于含有敏感基團卟啉的合成，難用于用量較 大或中間物不溶于c h 2 c 1 2 卟啉的合成，如聊p 舳一四( 4 硝基苯基) 卟啉【3 1 】。 由于l 砌s e y 方法的成功，人工合成的卟啉類化合物大大擴充，功能也越來越多， 是卟啉合成的重大進步【3 2 1 。目前該法與a d l e r - l o n g o 法一樣，廣泛應用于卟啉類化合 物的合成【3 3 3 4 1 。s o l l a d 諾等3 5 1 采用l i n d s e y 方法合成冠醚卟啉，在經(jīng)過復雜的純化以 后，得到產(chǎn)率為1 3 的樣品。 1 2 3 其他合成方法 除上述經(jīng)典方法以外，已見報道的卟啉化合物的合成方法還有微波誘導法【3 6 。8 】 和m a c d o n a l d 合成法( 【2 + 2 】合成法) 。 s h i l l n l o r i 掣1 8 1 使用m a c d o n a l d 合成法，合成了對位二取代冠醚卟啉，利用這種方 法，可有效防止鄰位二取代冠醚卟啉的生成，解決分離純化難的問題。 1 2 4 金屬卟啉的合成 金屬離子的引入常引起卟啉化合物性質(zhì)的顯著變化，金屬卟啉作為主體分子有其 獨特的特點，首先卟啉分子有較大的表面，對金屬卟啉分子軸向配體周圍的空間容積 和相互作用的控制余地較大：其次金屬卟啉配合物具有其多樣性【捌。因此，金屬卟啉 配合物可對多種有機物分子進行識別，對金屬卟啉配合物分子識別的研究將有廣闊的 前景，多種不同結構和種類的金屬卟啉化合物都已被合成和研究【4 0 4 3 1 。 金屬卟啉多是將卟啉化合物與相應金屬的醋酸鹽回流制得的。如四( 對烷氧基苯 基1 鋅卟啉的合成1 4 4 1 ，即是將自由卟啉與d m f 、醋酸鋅的飽和甲醇溶液一同回流，之 3 冠醚卟啉光物理性質(zhì)及與氨基酸類藥物分子相互作用的研究 后經(jīng)過冷卻結晶、抽濾、干燥，純化，最終得到紫色晶體。 1 3 冠醚卟啉的應用 1 3 1 與金屬離子的作用 1 3 1 1 冠醚卟啉與金屬離子的相互作用 冠醚修飾的卟啉和金屬卟啉都是非常好的多點絡合劑和非共價鍵相互作用的構 筑單元，也是分子組裝的工具。j a h a i l 等【4 5 】合成了四( 苯并9 冠3 ) 卟啉( t c 3 p h 2 ) 和四( 苯 并1 2 冠4 ) 卟啉( t c 4 p h 2 ) ，使用紫外可見吸收光譜、核磁共振和紅外光譜手段進行 表征，再利用z i l 2 + 和f e 3 + 對其進行金屬化。并研究合成卟啉化合物與金屬離子的相互 作用，研究證明，a l ”和m f + 與卟啉的相互作用同時發(fā)生在卟啉大環(huán)與冠醚環(huán)上。 1 3 1 2 冠醚卟啉通過金屬離子的二聚作用 卟啉化合物的二聚作用是近年來的研究熱點之一，有研究證明，通過氫鍵可形成 橫向二聚體【4 6 1 ，而通過卟啉中心金屬離子與有機小分子的作用可以形成軸向二聚體 【4 7 1 。冠醚卟啉同樣可以形成二聚體，這種二聚體的形成多由金屬離子與冠醚的配位作 用弓i 起【4 8 4 9 1 。 ( a )( b ) 圖1 2k + 誘導的冠醚卟啉二聚體可能結構 f i g 1 2p o s s i b l es 仃u c t u r eo fc m 、v i lp o 呻如nd i m e ri n d u c e db yk + ( m = 2 h 、c o 、c u 和z n ) 早在1 9 8 2 年，t h 趾a b a l 等1 5 0 5 1 1 就在冠醚卟啉二聚體的形成方面做了大量的研究。 t h a n a b a l 合成了苯并1 5 冠5 完全和部分取代的冠醚卟啉化合物，使用金屬c o 、c u 4 濟南大學碩士學位論文 和z n 對其進行金屬化，最后利用吸收光譜、核磁共振、電子自旋共振和發(fā)射光譜手 段研究金屬冠醚卟啉與其他金屬陽離子的配位作用。研究發(fā)現(xiàn)四取代冠醚卟啉化合物 對k + 有很高的選擇性，陽離子k + 和b a 2 + 都可以同時與兩個冠醚環(huán)進行配位，從而導 致卟啉二聚體的形成。這種二聚體可能的結構如圖1 2 所示。 s h i 姍嘶等【1 8 j 合成了在對位二取代的冠醚卟啉，將鋅金屬化后的冠醚卟啉在 a 妒f 6 中進行氧化偶聯(lián)反應，形成了中位中位橫向連接的二聚卟啉。而在金屬冠醚 卟啉的溶液中加入k + 或r b + ，能夠產(chǎn)生面對面的卟啉二聚物。 當然，冠醚卟啉的二聚作用并不完全都是由金屬離子的絡合引起的，也有其他的 二聚方式【5 2 - 5 3 1 。 1 3 2 與富勒烯( c ) 的作用 c 6 0 作為一種三維的電子受體，由于其在電子轉(zhuǎn)移反應中重組能小，以及能夠在 光誘導電荷分離效應中產(chǎn)生顯著的影響，使其在設計完整的、多組分的模型體系中發(fā) 揮著不可替代的作用。近年來，以卟啉與c 6 0 為建筑模塊進行超分子體系構筑，并對 其進行光物理性質(zhì)等方面的研究十分活躍【5 引。a m a r o l i 等【5 5 】合成了一種帶有吡啶基 的富勒烯衍生物，并通過毗啶環(huán)與金屬鋅離子的結合，使其與7 ，z 囂d 四苯基鋅卟啉 ( z n t p p ) 形成二聯(lián)體，并利用1 hn m r 與熒光光譜滴定法計算它們之間的結合常數(shù)。 冠醚卟啉由于其卟啉環(huán)外連接有較大的冠醚分子，而冠醚可以與堿金屬離子、銨 等相互作用，形成穩(wěn)定的配合物，所以將吡啶或者季銨鹽修飾的富勒烯衍生物與冠醚 卟啉作用，構筑超分子化合物成為近些年的研究熱點【5 9 】。 c 圖1 3 銨鹽修飾富勒烯與冠醚卟啉作用方式 f i g 1 3i n t e r a c t i o nm o d eb e m e e nc r o 、；v i lp o 叩h y 血鋤d 如l i e r e n em o d i f i e db y 鋤m o n i n l us a l t 冠醚n 啉光物理性質(zhì)及與氨基酸類藥物分子相瓦作用的研究 s o l l a d i 6 等吲進行了c 6 0 卟啉共軛體系的研究，將銨鹽連接到亞甲基富勒烯上， 使其與一取代的冠醚卟啉相互作用。研究證明，除了銨一冠醚間的相互作用外，該超 分子體系間還存在富勒烯與卟啉亞基間作用于分子內(nèi)的堆積作用。因此，配合物的結 合常數(shù)( 鰳比已報道的其他類型冠醚化合物與富勒烯的結合常數(shù)【刪高出2 個數(shù)量級。 冠醚卟啉與富勒烯配合物結構如圖1 3 所示。s o l l a d i 6 提出通過調(diào)節(jié)溶液的p h ，可以 控制冠醚卟啉和富勒烯的識別進程，從而有可能將該超分子配合物作為一種良好的分 子開關加以應用。 d s o 呦等【6 l l 同樣設計合成了超分子卟啉富勒烯結合物，使用2 個1 8 冠6 的冠 醚分子修飾金屬卟啉，并使其與吡啶或者季銨烷基功能化后的富勒烯分子絡合，通過 吸收和熒光光譜、電噴霧電離質(zhì)譜( e s i m s ) 、電化學、半經(jīng)驗量子化學( p m 3 ) 計算等 手段證明了該超分子配合物結構的完整性。通過改變與卟啉環(huán)中心連接金屬離子，研 究電荷分離和電荷重組時自由能變化的影響。經(jīng)研究得到卟啉與富勒烯形成了1 ：2 的 配合物。 1 3 3 與其他有機物的作用 “a p p e n d e d ”型冠醚卟啉與其他有機物相互作用的報道并不多見。已見報道的 有s i r i s h 等【6 2 彤1 研究冠醚卟啉與縮氨酸的相互作用。s i r i s h 研究發(fā)現(xiàn)5 ，1 0 ，1 5 ，2 0 四( 4 甲基吡啶) 卟啉與未保護的氨基酸和縮氨酸都沒有結合反應，而使用芐氧羰基保護的 氨基酸和縮氨酸就可以引起該卟啉s o r e t 帶強度的減弱和最大吸收波長的紅移。但是， 當用一個苯并1 8 冠6 代替吡啶基連接在卟啉的中位，即形成一取代冠醚卟啉后，即 可直接與未保護的縮氨酸作用，使用紫外滴定的方法得到縮氨酸與冠醚卟啉的結合常 數(shù)。通過實驗發(fā)現(xiàn)，隨著縮氨酸的長度以及氨基酸側(cè)鏈上芳香單元個數(shù)的增加，冠醚 卟啉與縮氨酸的結合強度也越來越大。 1 4 卟啉化合物的聚集作用 近年來，分子聚集體因其獨特的結構和光學性質(zhì)及其大小介于分子和固體之間而 備受人們關注，特別是那些分子排列非常有序的聚集體，即乒聚體或厚聚體，被發(fā) 現(xiàn)或預測具有獨特的電子和光譜性質(zhì)【6 4 1 。而聚集正是卟啉化合物的一類重要性質(zhì)，因 此對卟啉類化合物聚集行為的研究引起了廣大化學家的研究興趣。 6 濟南大學碩十學位論文 1 4 1 卟啉化合物聚集現(xiàn)象的研究意義 聚集是卟啉化合物的一類重要性質(zhì)。研究表明，細菌葉綠素和葉綠素以二聚形式 存在，因此為模擬光合作用，有人合成了一些二聚或多聚的卟啉疊層衍生物，并且發(fā) 現(xiàn)對于不同的聚集疊層衍生物卟啉片層之間的聯(lián)接方式不盡相同。卟啉化合物聚集作 用的結合方式有靜電作用、氧配位、邊基配位、驢，r 鍵合等【6 5 1 。 由于卟啉衍生物在生物體內(nèi)均是以聚集體的形式發(fā)揮作用，如光合作用中光能的 轉(zhuǎn)化、氧的傳遞、生物催化及光動力治療等。卟啉在生物的生命運動中占有重要地位， 生物體內(nèi)的環(huán)境是溶有許多有機物、無機鹽的水溶液，因此研究卟啉在不同環(huán)境中的 聚集狀態(tài)對于仿生學、光學均具有重要意義1 6 0 j 。 1 4 2 卟啉化合物的聚集狀態(tài)研究 1 4 2 1 水溶性卟啉聚集狀態(tài)的研究 對水溶性卟啉聚集行為的研究較為廣泛，研究比較多的有磺酸基苯基卟啉【6 】 和吡啶基卟啉【7 0 1 。如m a 等川分別采用吸收光譜、熒光光譜和共振光散射光譜的手段 研究了不同金屬離子k _ ，c a 2 + ，b a 2 + ，c u 2 + ，c 0 2 + ，n i 2 + ，z n 2 + 和f e 3 + 在酸性介質(zhì)中 對t p p s 4 聚集行為的影響；c a s t r i c i a i l o 等倒研究了t p p s 4 在a o t 水癸烷微乳液體系 中的聚集行為，考察了不同的實驗條件( 溶液p h 、卟啉濃度、o 值) 對體系光譜行為 的影響，證明了t p p s 4 在該體系中厚型二聚體的形成；a g g a n v a l 等【7 3 】研究了n a c l 存在條件下，t p p s 4 在溶液中乒型聚集體的形成，探討了不同濃度、酸度和離子強度 時卟啉聚集的動力學過程。 對水溶性卟啉聚集行為的研究手段包括：吸收光譜、熒光光譜和共振光散射光譜， 同時也可以采用拉曼光譜、園二色譜和熒光偏振的方法作為輔助手段，研究聚集體的 形態(tài)。其中吸收光譜是判斷卟啉聚集體形態(tài)的最直觀手段，當卟啉化合物特征s o r e t 帶發(fā)生藍移為肛型聚集體，分子間呈“面對面”排列；當s o r e t 帶發(fā)生紅移則為乒 型聚集體，分子間呈“端對端 排列。理論認為：當卟啉分子的水平軸線與兩卟啉中 心連線的夾角( 銳角) as5 4 7 0 時，形成的是體型聚集體；僅 5 4 7 0 時，形成的是乒 型聚集體。因所處微環(huán)境的濃度、酸度和離子強度等因素的不同，這兩種聚集型體之 間是可以相互轉(zhuǎn)化的。 7 冠醚卟啉光物理性質(zhì)及與氨基酸類藥物分子相互作用的研究 1 4 2 2 非水溶性卟啉聚集狀態(tài)的研究 對非水溶性卟啉聚集狀態(tài)的研究相對較少。已見報道的有張韞宏等1 7 4 】研究了雙親 卟啉分子單鏈四苯酚基卟啉在水、氯仿和環(huán)己烷三種溶劑環(huán)境中的吸收光譜。實驗證 明溶劑分子與卟啉的親水基、疏水鏈和卟啉環(huán)三者之間的作用控制著卟啉的聚集行 為。章應輝等研究了不同溶液中肌p s d 四( 4 羥基苯基) 卟啉( h 2 t h p p ) 及其二酸離子 ( h 4 t h p p 2 + ) 的聚集行為，采用分子激子模型分析了聚集體的結構，證明卟啉環(huán)之間的 驢盯作用是形成聚集體的作用方式。 1 5 卟啉化合物與藥物分子間相互作用 1 5 1 卟啉化合物與藥物分子間相互作用的研究現(xiàn)狀和意義 卟啉化合物廣泛地存在于生物體中，人體中也含有多種卟啉類化合物，如血紅蛋 白、血紅素、原卟啉、糞卟啉和尿卟啉等，而藥物是人體必須攝入的一種特殊物質(zhì)； 同時由于卟啉本身即可作為光敏藥物對癌癥進行光動力學治療，并且利用卟啉易在癌 細胞周圍聚集的特點，可將其作為藥物載體，實現(xiàn)抗癌藥物的靶向給藥【7 6 】。因此，研 究各種帶有不同取代基的卟啉化合物與藥物分子之間的相互作用，對于新型抗癌藥物 的開發(fā)和研究藥物在體內(nèi)的藥代動力學都具有十分重要的意義。 目前，關于光譜法研究卟啉與藥物相互作用的報道并不多見。已見報道的有g o n g 等【7 7 】使用糖基化金屬卟啉作為熒光探針進行藥物左旋咪唑的識別。相信伴隨著各種新 的分析測試技術和新型卟啉化合物的出現(xiàn)，對卟啉化合物與藥物分子間相互作用的研 究一定會引起化學工作者廣泛的關注。 1 5 2 氨基酸類藥物 1 5 2 1 氨基酸類藥物發(fā)展和應用現(xiàn)狀 氨基酸是一類廣泛存在于自然界中的有機小分子化合物，其結構上均含有氨基和 羧基。氨基酸可分為兩大類：一類是蛋白質(zhì)氨基酸，是自然界幾乎所有蛋白質(zhì)的組成 成分，有2 0 種；另一類是非蛋白質(zhì)氨基酸，不參與蛋白質(zhì)的構成，目前自然界已發(fā) 現(xiàn)的有7 0 0 多種。非蛋白氨基酸在自然界含量極少，但近年來人們發(fā)現(xiàn)許多種非蛋白 氨基酸卻具有獨特的生物學功能，如參與激素、抗生素等含氮物質(zhì)的合成等，有些還 具有一定的抗癌、抗菌、抗結核、護肝、降血壓、升血壓的作用【7 8 】。因此，氨基酸是 8 濟南大學碩士學位論文 一類重要的生化藥物。 我國氨基酸類藥物的發(fā)展歷程為【7 9 】： ( 1 ) 解放初期，我國氨基酸工業(yè)只能生產(chǎn)調(diào)味用谷氨酸鈉，其它品種基本沒有； ( 2 ) 7 0 年代開始，武漢大學以水解法制備胱氨酸為起點，還開發(fā)了精氨酸、酪氨 酸、亮氨酸和半胱氨酸等產(chǎn)品，為我國氨基酸工業(yè)做出了突出的貢獻。1 9 7 8 年，醫(yī) 藥生產(chǎn)主管部門召開了第一次全國氨基酸科研生產(chǎn)座談會，促進了氨基酸科研和生產(chǎn) 的發(fā)展； ( 3 ) 改革開放以來，我國氨基酸制藥工業(yè)得到了飛速發(fā)展。新版藥典己收藏全部 氨基酸原料藥標準，雖然與國外相比，我國的氨基酸制劑偏少，許多來自進口，但是 這也說明我國的發(fā)展?jié)摿艽螅嘈挪痪玫膶頃懈嘤刑厣陌被嶂苿﹩柺馈?作為機體合成蛋白質(zhì)和其他含氮生物分子的原料，氨基酸可以被用作營養(yǎng)劑，用 作手術前后、創(chuàng)傷、燒傷或其他原因造成的營養(yǎng)不良和氮平衡失調(diào)等情況【8 0 1 。氨基酸 藥物也有其他的藥用價值，將幾種氨基酸的特殊應用列于表1 1 。 表1 1 幾種氨基酸的特殊藥用價值 t l b l e1 1s d e c i a lm e d i c i n a lv a l u eo fs e v e r a l 鋤i n oa c i d s 氨基酸藥用價值 門冬氨酸 谷氨酸 纈氨酸 亮氨酸 異亮氨酸 精氨酸 賴氨酸 色氨酸 與細胞親和力強，有助于鉀進入細胞內(nèi)，其鉀鹽可用于糾正細胞內(nèi)缺鉀。 與血液中氨結合生成無毒的谷氨酰胺而運出腦外，降低血氨濃度，可用于防治肝 性昏迷。 三種支鏈氨基酸在肝外分解代謝，補充支鏈氨基酸，可糾正嚴重肝病時氨基酸的 紊亂，用于慢性肝硬化。 參與鳥氨酸循環(huán)，促進尿素生成，可用于血氨增高引起的肝性腦?。?影響多種激素的分泌，對糖尿病的防治有重要意義： 是精子蛋白重要組成成分，也游離存在于精子中，可用于治療由于缺精少精所致 的男性不孕癥： 具有降壓作用，抗動脈粥樣硬化和對胃潰瘍保護治療的作用。 具有促進腦組織新陳代謝的作用，可用于顱腦損傷綜合癥、腦血管病、老年性腦 萎縮及記憶衰退等。 其代謝物具有平衡心態(tài)和提高睡眠質(zhì)量的作用，可用于抑郁、焦慮、失眠等癥。 1 5 2 2 氨基酸類藥物研究現(xiàn)狀 由于氨基酸類藥物重要的藥用價值，對它的研究也引起了化學工作者廣泛的興 趣。這里主要以本文研究的三谷氨酰胺為例，簡要敘述目前氨基酸類藥物的研究現(xiàn) 狀。 谷氨酰胺是谷氨酸) ，氨基?；囊环N氨基酸，作為2 0 種構成蛋白質(zhì)的基本氨 冠瞪卟啉光物理性質(zhì)及與氬基酸類藥物分f 相互作用的研究 基酸之一，谷氨酰胺占全部游離氨基酸一半以上，是機體含量最豐富的氨基酸【引】，在 生命活動中起非常重要的作用。目前對于三谷氨酰胺的研究主要集中在以下幾個方 面： ( 1 ) 研究其對人體的生理作用 谷氨酰胺在骨骼肌中合成，在全血所有氨基酸中濃度最高，能夠在運動中起著各 種各樣的作用，因此，在實踐中可以通過適當補充谷氨酰胺來改善運動員的運動能力、 免疫功能、情緒狀況、運動技能的學習等【8 2 1 。 ( 2 ) 研究其合成制備方法 目前合成法制備谷氨酰胺主要有兩種方法【8 3 1 ：一種是由上谷氨酰胺甲酯經(jīng)縮合、 加成、成鹽、水解、經(jīng)活性炭脫色、重結晶得成品；另一種方法是采用上谷氨酸合 成甲酯后，與水合阱反應得酰阱，再用黜m e y 鎳將其還原為谷氨酰胺。 近年來谷氨酰胺生產(chǎn)廣泛采用的方法還包括發(fā)酵法，選擇合適的菌種，控制培養(yǎng) 基成分及濃度給微生物以最佳的生活環(huán)境，利用微生物的新陳代謝，可以大幅度提高 三谷氨酰胺的產(chǎn)量【8 4 1 。現(xiàn)在工業(yè)生產(chǎn)多采用這種方式。 表1 2 谷氨酰胺的分析測定方法 1 a b l e1 2m e t h o d so fq 啪t i t a t i v ed e t e n n i n a t i o n0 f 三一g l u t 鋤i n e l o 濟南大學碩士學位論文 ( 3 ) 研究其含量分析方法 谷氨酰胺的分析方法很多，常用的有紙層析法、熒光法、生物傳感器【8 5 】和高效液 相色譜法【8 6 1 等。吳健等【8 7 】采用毛細管電泳法建立了適用于發(fā)酵液、微生物酶法氨基 酸轉(zhuǎn)化液、食品及血液樣品中谷氨酰胺和谷氨酸分離分析的方法，實現(xiàn)了兩種氨基酸 良好的分離和分析。汪世華等【8 8 】分別采用紙層析法和熒光法定量測定了發(fā)酵液中三 谷氨酰胺的含量。陳奎發(fā)等【8 9 1 使用生物傳感器，首先驗證了谷氨酰胺酸水解產(chǎn)生谷氨 酸的特性，并以此確立了分析發(fā)酵液體系中谷氨酰胺濃度的方法，即酸解酶膜聯(lián)用 法。將目前報道三谷氨酰胺的含量測定方法列于表1 2 。 1 6 本論文研究內(nèi)容及創(chuàng)新性 1 6 1 本論文的主要研究內(nèi)容 ( 1 ) 采用經(jīng)典的a l d e r 合成法合成對稱型的冠醚卟啉化合物四( 苯并1 5 冠5 ) 卟啉及其 鋅金屬配合物四( 苯并1 5 冠5 ) 鋅卟啉，分別采用紅外光譜、核磁共振、紫外一可見 吸收光譜和熒光光譜的方法對產(chǎn)物進行了表征，證明得到了目標產(chǎn)物；比較四( 苯 并一1 5 一冠5 ) 卟啉與其鋅金屬配合物的光譜行為差別。 ( 2 ) 系統(tǒng)研究所合成的四( 苯并1 5 冠5 ) 卟啉在有機溶劑及在不同種類溶液中的光物 理行為。采用紫外可見吸收光譜、熒光光譜和共振光散射光譜作為分析手段。 ( 3 ) 著重研究四( 苯并1