衛(wèi)生毒理學(xué)考試重點(diǎn).doc

.衛(wèi)生毒理學(xué)考試重點(diǎn)第一部分 毒理學(xué)原理 第一章 緒論 1、毒理學(xué):現(xiàn)代毒理學(xué)以發(fā)展為研究所有外源因素(如化學(xué)、物理和生物因素)對生物系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、安全性評價(jià)與危險(xiǎn)性分析的學(xué)科。 2、毒物:指較低的劑量進(jìn)入機(jī)體后能引起疾病或危及生命的物質(zhì)。 3、所有的物質(zhì)都是毒物，不存在任何非毒物質(zhì)，劑量決定了一種物質(zhì)是毒物還是藥物。 4、二巰基丙醇(BAL)可用于治療砷化物中毒，硝酸鹽和硫代硫酸鹽可用于治療氰化物中毒，解磷定(2PAM)可用于治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。 5、安全系數(shù)(SF): 6、毒理學(xué)替代法(又稱3R法):即優(yōu)化(refinement)試驗(yàn)方法和技術(shù)，減少(reduction)受試動物的數(shù)量和痛苦，取代(replacement)整體動物實(shí)驗(yàn)的方法。 7、根據(jù)化學(xué)物的結(jié)構(gòu)、理化特性和某些生物學(xué)活性，即SAR，則可初步預(yù)測其潛在的危害性或致癌性。 8、人類基因組計(jì)劃(HGP)是生命科學(xué)史上第一個大科學(xué)工程。 9、系統(tǒng)生物學(xué)是在分子水平上整體研究生物系統(tǒng)(細(xì)胞、組織、器官和整體)的一門學(xué)科。 10、系統(tǒng)毒理學(xué):是研究外源化學(xué)物和應(yīng)激因子對生物系統(tǒng)的干擾作用，檢測分子表達(dá)和毒理學(xué)參數(shù)的變化，反復(fù)整合各種數(shù)據(jù)和資料以描述生物體更能的一門學(xué)科。 第二章 毒理學(xué)基本概念 1、毒性:指化學(xué)物引起毒害作用的固有能力。毒效應(yīng):指化學(xué)物對機(jī)體健康引起的有害作用。二者是有區(qū)別的:毒性是化學(xué)物固有的生物學(xué)性質(zhì)，我們不能改變化學(xué)物的毒性，而毒效應(yīng)是化學(xué)物毒性在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件就可能影響毒效應(yīng)。 2、中毒:生物體收到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。途徑:消化道、呼吸道、皮膚、注射器等。特點(diǎn):各種更能障礙，應(yīng)激能力下降，維持集體穩(wěn)態(tài)能力下降，對環(huán)境中其他有害因素敏感性增高等。 3、任何一種化學(xué)物只要達(dá)到一定劑量，在一定條件下都有可能對機(jī)體產(chǎn)生有害作用?；瘜W(xué)物的毒效應(yīng)總是與一定的劑量聯(lián)系在一起的的。劑量是決定化學(xué)物毒性的根本指標(biāo) 4、毒物:在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理過程，引起暫時或永久性的生理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。 5、毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)本身或其代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分相互作用的結(jié)果。 6、按外源化學(xué)物的用途及分布范圍，將讀物分為:工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品中有毒成分、農(nóng)用化學(xué)物、嗜好品、生物性毒物和一用藥物等。 7、損害作用:是指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，更能紊亂或病理損害，或者降低對外界環(huán)境的應(yīng)激能力。有害效應(yīng)又稱為健康效應(yīng)。 8、外源化學(xué)物作用于生物體的毒作用譜，隨劑量增加可表現(xiàn)為:機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加，意義不明的生理或生化改變，亞臨床改變，臨床中毒，甚至死亡等。 9、毒作用的分類: (1)速發(fā)性或遲發(fā)性作用 (2)局部或全身作用 (3)可逆或不可逆作用 (4)超敏反應(yīng) (5)特異質(zhì)反應(yīng) 10、選擇性毒性:指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害，或?qū)C(jī)體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其他組織器官不具有毒性作用。選擇性毒性可發(fā)生在物種之間，個體內(nèi)(易感器官為靶器官)和群體內(nèi)(易感人群為高危人群)。 11、靶器官:外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。 12、個體對潛在的環(huán)境健康危害的“危險(xiǎn)性譜”由三個因素構(gòu)成:(1)暴露于環(huán)境有害因子，如化學(xué)物或微生物 (2)發(fā)生暴露特定的時間 (3)個體對韓晶有害因子的易感性 13、生物學(xué)標(biāo)志:指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)，可分為暴露標(biāo)志，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。 14、劑量是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素，分類如下: (1)給予劑量:又稱潛在劑量，是指機(jī)體實(shí)際攝入、吸收或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。 (2)應(yīng)用劑量:指直接與機(jī)體的吸收屏障接觸可供吸收的量 (3)內(nèi)劑量:又稱吸收計(jì)量，指已被吸收進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的量， (4)送達(dá)劑量:指內(nèi)劑量中能夠到達(dá)所關(guān)注器官組織的部分。 (5)生物有效劑量:又稱靶劑量，指送達(dá)劑量中到達(dá)毒作用部位的部分。 15、劑量效應(yīng)關(guān)系或計(jì)量反應(yīng)關(guān)系:隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對機(jī)體的毒效應(yīng)程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比例增加。 16、效應(yīng)是量反應(yīng)，表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后所引起的一個生物個體、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計(jì)量單位來表示。 17、反應(yīng)是質(zhì)反應(yīng)，指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占的比率，一般以百分率或比值表示。 18、毒物興奮性劑量反應(yīng)關(guān)系曲線:即在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)?shù)拇碳?興奮)反應(yīng)，而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。 19、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)可根據(jù)采用的方法不同分為體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)又稱為整體動物實(shí)驗(yàn)，體外實(shí)驗(yàn)是指利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器、生物模擬系統(tǒng)進(jìn)行毒理學(xué)研究。 20、半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50):指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。 21、觀察到有害作用的最低水平(LOAEL):在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動物)某種有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機(jī)體是可以區(qū)別的。 22、未觀察到有害作用水平(NOAEL):在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動物)可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。 23、閾值:為一種物質(zhì)使機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動物)開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時不發(fā)生效應(yīng)，而達(dá)到閾值時將發(fā)生效應(yīng)。 24、安全限值:指為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、土壤、食物和水等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和暴露時間的限制性量值，在低于此種濃度和暴露時間內(nèi)，不會觀察到任何直接和(或)間接的有害作用。安全限值可以是每日容許攝入量(ADI)、參考劑量(RfD)、最高容許濃度(MAC)、可耐受攝入量(TI)、參考濃度(RfC)等。 25、參考劑量(RfD):環(huán)境介質(zhì)或化學(xué)物質(zhì)的平均接觸劑量的估計(jì)值，主要用于非致癌物質(zhì)的安全性評價(jià)。 26、最高容許濃度(MAC):車間內(nèi)工人工作環(huán)境中空氣中所含某種物質(zhì)不可超越的限值。 27、急性毒作用帶(Zac):為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為Zac=LD50/LIMac。Zac越小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大;反之，則說明引起急性死亡的危險(xiǎn)性小。 28、慢性毒作用帶(Zch):為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為Zch= LIMac/LIMch。Zch越大，說明LIMac與LIMch之間的劑量范圍大，由輕微的慢性毒效應(yīng)到較為明顯的急性中毒之間的劑量范圍寬，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大;反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。 第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化 1、機(jī)體對外源化學(xué)物的處置包括吸收、分布、代謝和排泄四個過程(又稱ADME過程)，其中代謝稱為生物轉(zhuǎn)化，而其他三者合稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)。 2、毒物動力學(xué)分為毒物代謝動力學(xué)和毒物效應(yīng)動力學(xué)。 3、外源化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)與方式:(1)被動轉(zhuǎn)運(yùn):包括簡單擴(kuò)散和濾過 (2)特殊轉(zhuǎn)運(yùn):包括主動轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散和膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(分為胞吞、胞飲;胞吐、外排) 4、脂/水分配系數(shù):當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。 5、吸收是指外源化學(xué)物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜屏障進(jìn)入血液的過程，主要部位是胃腸道、呼吸道和皮膚等。 (1)經(jīng)胃腸道吸收:是外源化學(xué)物主要吸收途徑之一。外源化學(xué)物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，即使口腔和直腸也能吸收部分物質(zhì)，吸收的主要部位是小腸，其次是胃。主要吸收方式是簡單擴(kuò)散，此外還有主動轉(zhuǎn)運(yùn)、濾過、胞飲、吞噬等。 首過消除:經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過門靜脈系統(tǒng)首先到達(dá)肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過消除。首過消除可使經(jīng)體循環(huán)到靶器官的毒物原型數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應(yīng)的強(qiáng)度與性質(zhì)。 (2)經(jīng)呼吸道吸收:主要是氣態(tài)和氣溶膠狀態(tài)物質(zhì)的吸收途徑。氣態(tài)物質(zhì)和氣溶膠經(jīng)呼吸道吸收的情況不完全相同，區(qū)別如下: 氣體和蒸氣在呼吸道吸收與作用的部位主要取決于脂溶性和濃度，吸收的方式為簡單擴(kuò)散，主要影響因素如下:?氣體毒物的濃度，即毒物在所吸入空氣中的分壓(或稱張力)。濃度差越大，吸收速率越快，吸收先快后慢，達(dá)到平衡時不再吸收。 ?氣態(tài)毒物在血液中的溶解度，即血/氣分配系數(shù)。對某種特定氣態(tài)物質(zhì)而言，該系數(shù)是個常數(shù)，系數(shù)大的物質(zhì)在血液中的溶解度越高，越易被吸收，達(dá)到平衡的時間越長。 ?肺泡的通氣量和血流量。呼吸的頻率和深度影響血/氣分配系數(shù)大的物質(zhì)到達(dá)肺泡氣中的濃度，肺通氣量越大越有利于吸收;經(jīng)肺血流量決定血/氣分配系數(shù)小的物質(zhì)吸收后被移走的速度，該流量越大越有利于吸收。 氣溶膠中霧的吸收與氣態(tài)物質(zhì)相似，主要受脂溶性和吸入濃度的影響，煙和粉塵的顆粒直徑大小與其到達(dá)呼吸道的部位有密切關(guān)系:?直徑為5um或更大的顆粒物通常因慣性沖擊而沉積于鼻咽部。 ?直徑為2um-5um的顆粒物主要依靠重力沉降于氣管、支氣管區(qū)域，并通過呼吸道纖毛推動的黏液層逆向運(yùn)動至口腔，最終被咳出或吞咽如胃腸道吸收。 ?直徑在1um以下的顆粒物可以到達(dá)肺泡并吸收入血，或經(jīng)肺泡巨噬細(xì)胞吞噬后移行至細(xì)支氣管末端，通過粘液-纖毛系統(tǒng)清除，還可進(jìn)入淋巴系統(tǒng)并長期存留。 (3)經(jīng)皮膚吸收:分為穿透階段和吸收階段，穿透階段是外援化學(xué)物質(zhì)通過被動擴(kuò)散透過角質(zhì)層的過程，吸收階段是指外援化學(xué)物質(zhì)通過表皮深層和真皮層并經(jīng)靜脈或毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)的過程。 (4)經(jīng)其他途徑吸收:如靜脈、腹腔、皮下、肌肉注射等。 6、分布是指外源化學(xué)物吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身組織器官的過程。主要影響因素有?組織器官的血流量 ?毒物與組織器官的親和力。 7、蓄積:外源化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積。蓄積具有雙重毒理學(xué)意義:?如果蓄積部位不是靶器官，貯存庫可使到達(dá)毒作用部位的毒物數(shù)量減少，毒效應(yīng)強(qiáng)度降低，對于急性中毒有保護(hù)作用。?由于血液中游離型毒物與貯存庫中毒物存在動態(tài)平衡，這樣，貯存庫就成為了不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機(jī)體的作用時間延長，并可能引起毒性反應(yīng)，故認(rèn)為貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。在機(jī)體應(yīng)激的情況下，貯存庫中的毒物可大量釋放入血，引起明顯的毒作用。 8、機(jī)體內(nèi)主要的毒物貯存部位有血漿蛋白、肝臟、腎臟、脂肪組織和骨骼等。 9、機(jī)體的特殊屏障有血-腦屏障和胎盤屏障。 10、排泄是指外源化學(xué)物經(jīng)由不同途徑排除集體的過程。最重要的途徑是經(jīng)腎臟隨尿排出，其次是隨糞便排泄，經(jīng)肺排出的主要是氣態(tài)物質(zhì)。 腸肝循環(huán):葡萄糖醛酸結(jié)合物可被腸道菌群水解，脂溶性增強(qiáng)后可被重新吸收入肝，形成腸肝循環(huán)，致使毒物的生物半減期延長，對機(jī)體不利。 11、生物轉(zhuǎn)化又稱為代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。 12、生物轉(zhuǎn)化的大結(jié)局為代謝解毒或代謝活化。代謝解毒是指外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無毒的代謝物;代謝活化則是指一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致癌、致畸、致突變作用，這種現(xiàn)象稱為代謝活化。 13、生物轉(zhuǎn)化涉及兩大類反應(yīng):?相反應(yīng)和?相反應(yīng)。?相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)，?相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；?、甲基化、與谷胱甘肽結(jié)合及與氨基酸結(jié)合。 14、氧化反應(yīng)主要在微粒體內(nèi)進(jìn)行; 微粒體是組織經(jīng)細(xì)胞勻漿和差速離心后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的囊泡和碎片，而非獨(dú)立的細(xì)胞器;催化氧化反應(yīng)的主要酶包括細(xì)胞色素P450酶、黃素加單氧酶、醇脫氫酶、醛脫氫酶等;催化還原反應(yīng)的主要酶包括細(xì)胞色素P450酶和黃素蛋白酶，此外還有腸道菌群還原酶; 催化水解反應(yīng)的主要酶包括酯酶、酰胺酶、肽酶和環(huán)氧化物水化酶。 15、結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行，其次為腎臟，也可在肺、腸、脾、腦等組織器官中發(fā)生。主要包括以下六種:(1)葡萄糖醛酸結(jié)合:催化該反應(yīng)的酶是UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (2)硫酸結(jié)合，催化該反應(yīng)的主要酶為硫轉(zhuǎn)移酶 (3)谷胱甘肽結(jié)合:催化該反應(yīng)的主要酶是谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶 (4)甲基化反應(yīng):主要酶是甲基轉(zhuǎn)移酶 (5)乙?；磻?yīng):主要酶是N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 (6)氨基酸結(jié)合:主要酶有?；?CoA合成酶、N-?；D(zhuǎn)移酶。 16、遺傳多態(tài)性:指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式。 酶的誘導(dǎo):許多外源化學(xué)物可引起某些代謝酶的合成增加并伴有活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象 毒物代謝主要的誘導(dǎo)劑包括巴比妥類、多環(huán)芳烴類、醇/酮類、甾類和氯貝特類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑 毒物代謝酶的阻遏:是指對某些代謝酶誘導(dǎo)的同時可阻遏另一些代謝酶的合成，這種情況比較少見。 第五章 毒作用影響因素 1、毒作用影響因素概括起來主要有:?化學(xué)物因素 ?機(jī)體因素 ?環(huán)境因素 ?化學(xué)物的聯(lián)合作用。 2、化學(xué)物的聯(lián)合作用包括非交互作用和交互作用，其中非交互作用有一下兩種:(1)相加作用:指每一種化學(xué)物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅他們的效力不同。 (2)獨(dú)立作用:也稱為簡單的獨(dú)立作用、簡單的不同作用或反應(yīng)(或效應(yīng))相加作用，各種化學(xué)物相互不影響相互的毒性效應(yīng)，作用的模式或部位可能不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。 交互作用有以下三種:(1)協(xié)同作用 (2)加強(qiáng)作用 (3)拮抗作用 第六章 外源化學(xué)物的一般毒性作用 1、外源化學(xué)物的一般毒性作用包括急性毒性、重復(fù)劑量毒性、亞慢性毒性和慢性毒性作用。特殊毒性則包括致癌、致畸和致突變作用。 2、急性毒性:是指機(jī)體(實(shí)驗(yàn)動物或人)一次或24小時內(nèi)接觸多次一定量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。 3、毒性作用包括一般行為、體征改變、大體形態(tài)變化以及死亡。 4、急性毒性試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?(1)通過實(shí)驗(yàn)測定毒物的致死量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要的參數(shù)。 (2)初步評價(jià)毒物對機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。 (3)為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)研究以及其他毒理試驗(yàn)提供接觸劑量設(shè)計(jì)依據(jù)，并為選擇觀察指標(biāo)提出建議。 (4)提供毒理學(xué)研究機(jī)制的初步線索。 意義:(1)毒理學(xué)安全性評價(jià)第一步 (2)評價(jià)方法以哺乳動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)為主 (3)毒性效應(yīng)的快慢、劇烈程度與毒物的理化性質(zhì)和劑量的不同而異 5、急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn):(1)實(shí)驗(yàn)動物的選擇分組 (2)計(jì)量設(shè)計(jì)與分組 (3)染毒 (4)毒性作用觀察 6、急性毒性替代試驗(yàn)的三種方法:(1)固定劑量法 (2)急性毒性分級法 (3)上-下移動法(階梯法) 7、急性毒性試驗(yàn)的觀察和記錄內(nèi)容主要包括中毒體征及發(fā)生過程、體重和病理形態(tài)學(xué)變化、死亡情況和時間分布等。主要觀察癥狀:活動異常、不安、多動、抽搐、強(qiáng)直、后肢無力、管狀尾、易激惹、感覺遲鈍或過敏、反應(yīng)低下或過高、瞳孔散大或消失、流涎等。 8、半數(shù)致死劑量(LD50):指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動物半數(shù)死亡的劑量。LD50具有重要的毒理學(xué)意義，以新藥為例，LD50試驗(yàn)的意義在于:(1)LD50標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強(qiáng)度，評價(jià)藥物對機(jī)體毒作用強(qiáng)度的大小，比較不同藥物毒作用的大小。 (2)計(jì)算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離。 (3)為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的選擇提供參考。 (4)通過比較不同途