卵巢癌的早期診斷.doc

卵巢癌的早期診斷山西醫(yī)藥雜志 2000年第2期第29卷 綜述作者：杜曉綿單位：杜曉綿（山西省人民醫(yī)院030012）卵巢癌預(yù)后差，死亡率約30%，在婦科死亡原因中占首位。約70%的卵巢癌會擴散到盆腔外， 晚期卵巢癌5 a存活率只有5%15%1。臨床診斷確定時，約70%已屬晚期，大多腫 塊已固定，出現(xiàn)腹水或遠處轉(zhuǎn)移等晚期癥狀，延誤了治療機會。而期卵巢癌的5 a存活率 可高達75%以上1。因此，卵巢癌的早期診斷與早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。早期 診斷僅僅依靠盆腔檢查遠遠不能令人滿意，因為在疾病早期腫瘤僅局限于卵巢時難以診斷， 所以尋找有實用價值的腫瘤標志物成了近年來的重要課題。1卵巢癌相關(guān)抗原 Bast等2，3以卵巢上皮癌細胞株OVCA433作雜交瘤培養(yǎng)成功，獲得了單克隆抗體O C125。OC125所識別的抗原稱為CA125。為一種粘性糖蛋白，分子量400 000。免疫組化研究 顯示，CA125存在于下列組織中：間皮細胞組織，包括腹膜、胸膜及心包膜；苗勒管上 皮，包括輸卵管、子宮內(nèi)膜及宮頸內(nèi)膜；自間皮細胞及苗勒管衍生物所發(fā)生的腫瘤，包括 卵巢上皮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸腺癌及間皮細胞瘤等。測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，80%以上 的苗勒管腫瘤患者的CA125值升高，而正常婦女或良性婦科疾患僅有0.5%1%有升高現(xiàn)象。 國內(nèi)曾有研究報道，正常者CA125值均正常，卵巢上皮癌患者93%有升高4。80%非 粘液性上皮性卵巢癌患者血清CA125值高于35 U/mL。一項期、期卵巢癌患者CA125的分 析顯示出早期卵巢癌時CA125升高。一偶發(fā)病例證實卵巢癌診斷確立之前，血清CA125已升高 。11例臨床期及期的上皮性卵巢癌患者的CA125值，有8例升高。最近的一項回顧性研究 發(fā)現(xiàn)，大部分卵巢癌的婦女血CA125在發(fā)病數(shù)年以前升高。對于盆腔腫物于術(shù)前測定CA125有診斷價值。根據(jù)惡性腫瘤的危險性指標，配合CA125測定及 超聲波形態(tài)學檢查，綜合絕經(jīng)期狀態(tài)及其它癥狀，可于術(shù)前精確診斷卵巢癌。另外，CA125 水平在治療后升高，可通過臨床和放射線檢查跡象，提前12個月檢出復(fù)發(fā)病例，積極手術(shù)切 除癌腫和腹腔化療，可使這些病人有最長的無瘤存活期。對915名修女進行的研究證實，對50歲以上者定CA125值65 U/mL以下為正常，則特異性99.5 %，假陽性率0.8%。以CA125連續(xù)測定進行追蹤研究，對卵巢癌的診斷特異性幾乎達100%。 由此可見血清CA125測定對卵巢癌的早期診斷優(yōu)于其它方法。目前CA125已成為最重要的卵巢 癌相關(guān)抗原。雜交瘤克隆技術(shù)的發(fā)展，使得人們越來越多地利用單克隆抗體識別卵巢癌相關(guān)抗原。這些抗 原陸續(xù)用于卵巢癌的早期診斷，如CA15-3，CA19-9已成為常用的卵巢癌標記物。在研究能 補充CA125不足的新的腫瘤標記物的同時，出現(xiàn)了一些聯(lián)合檢測，即幾種標志物的聯(lián)合檢測 ，使診斷特異性提高。檢測卵巢癌患者和CA125陽性的婦女體內(nèi)各種腫瘤相關(guān)抗原CA15-3， TAG72.3，PLAP，HMFG1和2，NB/70K，發(fā)現(xiàn)CA15-3和TAG72.3時鑒別良惡性病變最有價值 。當CA125高于30 U/mL，同時CA15-3高于30 U/mL或TAG72.3高于10 U/mL時特異性最高(98 .9%)。腫瘤相關(guān)抗原OVXI的鑒定是一項重要的新進展。經(jīng)對46例期卵巢癌患者的冰凍血清作CA12 5，M-CSF(巨噬細胞集落刺激因子)和OVXI測定。其中39例為上皮性腫瘤，2例生殖細胞腫瘤 ，5例顆粒細胞瘤。在39例上皮性腫瘤中，8例是交界性腫瘤，31例為惡性腫瘤。對照組采用 237例良性盆腔包塊患者及204例45歲以上，隨訪1 a無卵巢癌發(fā)生的健康志愿者血清。CA125 、M-CSF和OVXI的測定閾值分別為30 U/mL，3.1 ng/mL和12.1 U/mL。結(jié)果在期卵巢癌 中98%的患者至少有一項血清標記物升高，說明對早期卵巢癌極高的敏感性。而204名健康者 中只有11%的人一項指標升高。應(yīng)用一組腫瘤標記物增加了敏感性卻降低了特異性。此法適 用于大面積普查，可以降低B超的假陽性率。2唾液酸(LSA)血清脂鏈唾液酸(LSA)是特異性糖蛋白，可用生化方法進行檢測5。在許多惡性腫 瘤中有升高現(xiàn)象6。對卵巢癌診斷的敏感性約80%，特別是對術(shù)后病程監(jiān)測準確性 達90%7。正常人血清LSA平均值為(17.82.0) mg/L，正常值上限為200 mg/L 5。卵巢上皮癌血清LSA陽性率可達83%。其結(jié)果僅次于CA125或與其相近。血清LS A與CA125兩者同時檢測評估的陽性率可達89.5%，故二者結(jié)合檢測效果更佳。3尿促性腺激素片段(UGF)人絨毛膜促性腺激素(HCG)是一種糖蛋白，由及亞單位非共價結(jié)合而成。正常情況下，H CG由妊娠滋養(yǎng)細胞分泌。在孕婦及滋養(yǎng)細胞腫瘤病人血、尿中可測出，并可測出游離形式的 HCG和亞單位。游離-亞單位血液清除率較HCG快1024倍，血清水平低于組織及尿液 ，故測定尿游離-亞單位做為腫瘤標記。為觀察HCG的臨床價值，Cole等檢測了非滋養(yǎng)細 胞癌患者的血、尿HCG及UGF水平。結(jié)果血清HCG陽性率18%，無一例UGF陽性。相反尿HCG陽性 率為32%，而尿UGF陽性率為74%。因血液代謝清除率快，UGF只能由尿中測出。尿UGF陽性率 隨病情進展而增加。在至期病例組分別為50%、62%、75%及84%。復(fù)發(fā)癌100%陽性。該項 研究說明UGF不僅可做早期癌的普查手段，也可做為治療及隨訪的監(jiān)測指標。是一種新的、 大有希望的婦科腫瘤標記物。4癌基因及其表達產(chǎn)物目前發(fā)現(xiàn)，與卵巢癌有關(guān)的癌基因有neu、myc、ras、fms等。已知ras癌基因參與人體和動 物腫瘤發(fā)生的早期階段。1986年Tamaka報道了卵巢癌的發(fā)生與C-ras擴增有關(guān)。目前認為ra s基因的改變是人類腫瘤中最常見的一種基因異常。ras基因編碼分子量為21 000的P21 蛋白。ras基因可通過12、13、61位密碼子的點突變或經(jīng)基因擴增的方式進行活化。經(jīng)研 究發(fā)現(xiàn)，在5%10%的上皮性卵巢癌組織中有ki-ras基因擴增7。國內(nèi)一小樣本 研究發(fā)現(xiàn)：C-N-ras、C-ki-ras在卵巢癌中的擴增率分別為44%、31%。期卵巢癌患者9 /9出現(xiàn)C-ki-ras，8/9出現(xiàn)C-N-ras的擴增；同時9例高分化的患者亦全部出現(xiàn)C-ki-ra s，89%出現(xiàn)C-N-ras的擴增8。提示ras基因的活化參與卵巢癌的早期階段。neu癌基因，又稱C-erbB2、Her-2及NGL屬src基因家族成員，是一種編碼生長因子膜受 體的原癌基因(proto-onc)。目前應(yīng)用酶聯(lián)免疫測定法已能在卵巢癌等腫瘤患者(甚至早期 無癥狀者)的血清中檢測出neu抗原。因此，neu抗原有可能作為腫瘤標記物用于卵巢癌的早 期診斷。在病情監(jiān)測中，血清neu可彌補癌抗原CA125的不足9。在二次探查術(shù)前 血CA125正常者，二探術(shù)中仍發(fā)現(xiàn)約56%的患者有明顯癌變存在，其中33%顯示癌組織中neu表 達明顯增強，另一些顯示neu輕、中度表達10。所以將CA125和neu癌基因檢測聯(lián) 合應(yīng)用，將能更準確地了解卵巢癌患者的病情和預(yù)后。P53抑癌基因又稱腫瘤抑制基因，基因全長約2020 000，定位于人的17號染色 體短臂(17 P13.1)或鼠的11號染色體，為一對等位基因。P53基因編碼-分子量為53 000的核 磷酸化蛋白，稱為P53蛋白。正常P53基因猶如“分子警察”，監(jiān)視著細胞基因組的完整性， 利于細胞的修復(fù)或凋亡，阻止有癌變傾向的突變細胞產(chǎn)生。當P53基因發(fā)生突變或缺失，則 抑癌活性喪失，而產(chǎn)生突變或癌變細胞。卵巢癌大多在P53基因擴增的同時伴有P53蛋白的過 度表達，檢測這種蛋白可用于卵巢癌的早期診斷11，但也有研究提示晚期卵巢癌 患者的P53基因改變較早期者明顯，故認為卵巢癌中P53基因的改變是一晚發(fā)事件，可作為腫 瘤進展和轉(zhuǎn)移的指標。隨著各種有極高敏感度的腫瘤標記物的出現(xiàn)，卵巢癌的早期診斷逐漸成為可能。用這些腫瘤 標記物作為基本篩查手段，配合B超檢查(特別是陰道B超)，可保持較高的特異性，這將是早 期診斷卵巢癌的方向。作者簡介：杜曉綿，女，1954年11月生，副主任醫(yī)師，山西省人民醫(yī)院，030012 參考文獻：1，Bonent MB.Screening,imaging and early diagnosis of ov arian cancer.Clin Obstet Gynecol,1994,37:3372，Bast RC.Reactivity of a monoclonal antibody with huma n ovarian carcinoma.J Clin Invest,1981,68:3313，Bast RC.A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer.N Engl J Med,1983,309:883-8 874，連利娟.卵巢單克隆抗體在診斷上的應(yīng)用.中華婦產(chǎn)科雜志， 1985，20(5)：2575，Katopodis N.Lipid-associated sialic acid test for th e detection of human cancer.Cancer Res,1982,42:52706，Shamberger RJ.Serum sialic acid normal and in cancer p atients.J Clin Biochem,1984,22:6477，Shchwartz PE.Circulating tumor markers in the monitori ng of gynecologic malignancies.Cancer,1987,60:3538，F(xiàn)ilmius J.A cell line from a human ovarian carcinoma w ith amplification of the k-ras gene.Cancer Res,1986,46:51799，卞美璐.原癌基因C-myc,C-N-ras,C-ki-ras,CerbB2在 卵巢癌組織中的擴增.中華婦產(chǎn)科雜志,19