xxx原料藥工藝風險評估

XXXXX原料藥工藝風險評估（樣本）一、風險等級評估風險等級 嚴重性 可能性 可檢測性 對關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響 操作范圍接近設(shè)計空間或注 風險發(fā)生及有 高 必須嚴格控制才能保證 冊范圍或參數(shù)范圍較窄，參 發(fā)生趨勢時可以 質(zhì)量參數(shù)偏離范圍為關(guān) 數(shù)本身較難控制，正常情況 立即被發(fā)現(xiàn)。 鍵性偏差 。 下可能會偏離范圍。 對關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能有 操作范圍接近設(shè)計空間或注 發(fā)現(xiàn)發(fā)生后稍 中 影響，不嚴格控制會出 冊范圍或參數(shù)范圍較寬，參 后才能被發(fā)現(xiàn) 現(xiàn)質(zhì)量大的偏差 數(shù)本身容易控制，異常情況 下才會偏離范圍。 對關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響很 操作范圍遠比設(shè)計空間或注 發(fā)現(xiàn)發(fā)生后很 低 小，參數(shù)偏離范圍為小 冊范圍窄或參數(shù)范圍比較寬，久后才能被發(fā)現(xiàn) 偏差或微偏差 緊急情況下才會偏離設(shè)計空 間二、風險評估矩陣1、風險等級矩陣 2、內(nèi)在關(guān)鍵性矩陣 高 高 高 高 嚴 高 潛在 關(guān)鍵 關(guān)鍵 嚴 中 低 中 高 重 中 非關(guān)鍵 潛在 關(guān)鍵 重 低 低 低 中 性 低 非關(guān)鍵 非關(guān)鍵 潛在 性 低 低 中 高 低 中 高 可 能 性 可 能 性3、可檢測性和內(nèi)在關(guān)鍵性矩陣 4、 評估相關(guān)性報告文件 最終關(guān)鍵性 序 名稱 描述可 高 非關(guān)鍵 非關(guān)鍵 關(guān)鍵 號 1 產(chǎn)品屬性評估表 影響工藝步驟評估檢 中 非關(guān)鍵 關(guān)鍵 關(guān)鍵 2 產(chǎn)品質(zhì)量屬性評估表 影響工藝參數(shù)評估 3 產(chǎn)品質(zhì)量屬性評估表 工藝參數(shù)關(guān)鍵性評估測 低 非關(guān)鍵 關(guān)鍵 關(guān)鍵 4 產(chǎn)品質(zhì)量屬性評估表 工藝參數(shù)關(guān)鍵性評估性 非關(guān)鍵 潛在 關(guān)鍵 （采取控制措施后） 內(nèi) 在 關(guān) 鍵 性三：產(chǎn)品工藝風險評估 1、風險評估小組 確定評估小組負責人，成員有研發(fā)專家、技術(shù)轉(zhuǎn)移人員、生產(chǎn)操 作人員、工程人員、項目人員、驗證人員、QA、QC、供應(yīng)商（如必要）；2、 尋找產(chǎn)品質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的必要前提條件： 1） 文件資源： A 保證評估前已具備所有必要的文件； B 詳細的文件資料能有效支持CQA和CPP風險評估的執(zhí)行，有資料需求單。 2） 良好培訓(xùn) A GMP知識培訓(xùn)； B 質(zhì)量風險管理（ICHQ9）； C 公司質(zhì)量風險管理規(guī)程； D 產(chǎn)品工藝知識； E 產(chǎn)品質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)評估程序； F 產(chǎn)品質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)風險評估模板。 3） 評估會議 A 風險評估小組成員的資質(zhì)和業(yè)務(wù)能力； B 風險評估的主題； C 細致的風險評估記錄。 4） 風險評估工具 失效模式分析（FMEA）。 3、名詞定義 1） 產(chǎn)品質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)：原料藥產(chǎn)品 原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性 潛在關(guān)鍵參數(shù) 關(guān)鍵參數(shù) 關(guān)鍵步驟 其他控制點 2） 產(chǎn)品質(zhì)量屬性： 如鑒別、物化性質(zhì)、外觀性狀、含量、純度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。 3） 關(guān)鍵工藝參數(shù)：工藝設(shè)計空間范圍或注冊參數(shù)范圍，范圍按寬、窄劃分 。 4） 操作參數(shù)：指生產(chǎn)過程中可直接控制的輸入變量或條件，通常這些參數(shù)是物理或化學參數(shù)，如溫度、加工時間、柱流速、柱清洗體積或濃度、緩沖液、pH對。也稱工藝參數(shù)。 5）關(guān)鍵操作參數(shù)：指一個輸入的工藝參數(shù)，應(yīng)控制在有意義、較窄的操作范圍的以保證藥物成分的質(zhì)量屬性符合要求。盡管較寬運行范圍的參數(shù)也可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，但一般這些參數(shù)比較容易控制，而不易出現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量偏離，所以有較低的風險。與關(guān)鍵工藝參數(shù)為同義詞。 6） 非關(guān)鍵操作參數(shù)：關(guān)鍵運行參數(shù)以外所有輸入工藝參數(shù)，非關(guān)鍵操作參數(shù)分為關(guān)鍵操作步驟和非關(guān)鍵操作步驟。 7） 重要操作參數(shù)：應(yīng)謹慎的控制在狹窄的范圍內(nèi)是工藝性能必不可少的輸入工藝參數(shù)，關(guān)鍵操作參數(shù)不會影響產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵產(chǎn)品屬性，如果超過規(guī)定范圍則可能影響工藝（如收率、持續(xù)時間等），但不會影響到產(chǎn)品質(zhì)量。8） 非重要操作參數(shù)：經(jīng)過證明的容易控制或有較寬接受限度的輸入工藝參數(shù)。如果超出非關(guān)鍵操作參數(shù)的運行范圍，可能對藥物成分的質(zhì)量或工藝性能有影響。9） 設(shè)定點：一個操作參數(shù)的目標值，設(shè)定點范圍通常需要在生產(chǎn)規(guī)程或批記錄中確定。10） 操作單元：一個在生產(chǎn)工藝中獨立的步驟或操作，工藝和操作參與被定義以實現(xiàn)一個特殊的工藝目標。也稱操作步驟。 4、產(chǎn)品質(zhì)量屬性的判定 表1 產(chǎn)品質(zhì)量屬性（CQA）判定矩陣 關(guān)鍵或 工藝控制或 屬性 測試 非關(guān)鍵 GMP控制鑒別 所有鑒別 關(guān)鍵 GMP控制物化性質(zhì) pH、熔點、折光率等 可能是關(guān)鍵也可能 工藝控制或GMP 不關(guān)鍵，基于原料 控制，基于藥品 藥的物化性質(zhì)和 物化性質(zhì) 計劃用途 性狀 物理狀態(tài)，如液體、固體 關(guān)鍵 GMP控制或工藝控制 （工藝條件可能影響 物理狀態(tài)） 有機成分（HVLC），無機 成分（硫酸化、灰分、熾灼 關(guān)鍵 工藝控制 純度 殘渣）殘留溶媒、重金屬、 平行雜質(zhì)（平行分析旋光度）含量 含量測試 關(guān)鍵 工藝控制粒度 粒度、相對密度 非關(guān)鍵 工藝控制晶型 晶型測試 非關(guān)鍵 工藝控制微生物限度 微生物總數(shù)、內(nèi)毒素、熱源 非關(guān)鍵。無菌原料 工藝控制或GMP控制 藥應(yīng)是關(guān)鍵 如工藝用水質(zhì)量、環(huán)境 控制等 注：如果工藝不能控制或是影響該屬性，也可能需要GMP控制。表2 關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）判定矩陣 項目 窄范圍和/或難控制參數(shù) 寬范圍和/或易控制參數(shù) 關(guān)鍵的：工藝中一個可調(diào)節(jié)參數(shù)（可變數(shù)）， 非關(guān)鍵的：工藝中一個可調(diào)整 在窄的范圍內(nèi)進行維護，以保證不影響關(guān)鍵 的參數(shù)（可變的）被證明是可 的產(chǎn)品質(zhì)量， 在較寬范圍內(nèi)很好地控制的， 雖然在極端條件下會影響產(chǎn)品 質(zhì) 質(zhì)量。 如 1、生物反應(yīng)器的攪拌速度是影響溶氧水平 如 1、過濾溫度 ，導(dǎo)致藥物成分的氧化狀態(tài)降低性能； 2、分離柱清洗體積 2、分離柱洗膜過程的變異（緩沖液的梯度）， 導(dǎo)致更高的聚集，可增加蛋白質(zhì)免疫原性風險。 量 3、分離柱操作溫度影響產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)清除。 重要的：工藝中一個可調(diào)節(jié)的參數(shù)，需要中窄 非重要的：工藝中一個可調(diào)整 工 的范圍內(nèi)進行維護，以保證操作的一致性。 的參數(shù)，被證明是可在較寬范圍 內(nèi)很好的控制，雖然在極端條件 會影響工藝性能。 藝 如：1、生物反應(yīng)器溫度超出范圍導(dǎo)致產(chǎn)品收 如 1、過濾溫度 率降低，但未影響產(chǎn)品成分質(zhì)量； 2、分離柱清洗流速 2、分離柱流速變化導(dǎo)致生產(chǎn)力損失，但對藥物 的質(zhì)量或雜質(zhì)的清除無影響。 表3 XXX原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù)表 目標范圍 可接受范圍 關(guān)鍵工藝參數(shù) 工藝步驟 工藝參數(shù) 最小值 最大值 最小值 最大值 是 不是 備注 注明超出“目標 范圍”但在“可接 受范圍”或超出“可 接受范圍”時，對 產(chǎn)品質(zhì)量和收率有 何影響 5. 1、產(chǎn)品質(zhì)量屬性評估表：影響工藝步驟評估 質(zhì)量屬性 工藝步驟對質(zhì)量屬性有無影響 影響因素 原料 提取 合成 分離 濃縮 精制 干燥 混合 粉碎 內(nèi)包 外包 處理 性狀 人員 有 有 有 有 有 有 有 無 有 無 無 鑒別 設(shè)備 有 有 有 有 有 有 無 無 無 無 無 檢查 物料 有 有 有 有 有 有 有 無 無 無 無 含量 工藝相關(guān) 有 有 有 有 有 有 有 無 無 無 無 雜質(zhì) 操作 SOP 有 有 有 有 有 有 有 無 無 無 無 晶型 SMP 有 有 有 有 無 有 無 無 有 無 無 微生物限度 環(huán)境因素 有 有 有 有 有 有 有 有 有 有 無 結(jié)論 有 有 有 有 有 有 有 有 有 有 無 2、影響工藝參數(shù)評估表步驟 工藝 工藝 質(zhì)量指標 編號 步驟 參數(shù) 性狀 鑒別 檢查 含量 雜質(zhì) 晶型 微生物 影響 1.1 原料來源 供應(yīng)商 無 高 高 高 無 無 無 高1.2 原料處理 方法 高 高 高 高 高 高 無 高2.1 原料提取 處方投料量 無 無 高 高 高 無 無 高2.2 合成反應(yīng) 組分配比 低 高 高 高 高 無 無 高2.3 合成反應(yīng) 壓力、溫度 高 高 高 高 高 高 無 高 2.4 合成反應(yīng) 攪拌速度時間 中 低 低 高 高 高 無 高 3.1 分離 柱流速、溫度 低 高 高 高 高 無 無 高 3.2 分離 柱洗脫液梯度 低 高 高 高 高 無 無 高3.3 濃縮 溫度、密度 中 中 無 高 中 無 無 高3.4 過濾 過濾溫度 無 無 無 中 中 無 無 中3.5 結(jié)晶 靜置溫度 高 中 高 高 高 高 無 高3.6 結(jié)晶 靜置時間 低 無 低 高 高 低 無 高3.7 離心 速度 無 無 中 高 中 無 無 高 3.8 粗品干燥 裝量溫度時間 低 無 中 高 中 無 無 高4.1 精制 溶媒配比 高 低 高 高 高 高 無 高4.2 溶解 溫度攪拌時間 中 中 中 低 無 無 無 中 4.3 脫色 脫色劑量 高 無 中 高 高 無 無 高4.4 過濾 過濾溫度 無 低 中 中 中 無 無 中4.5 濃縮 溫度 密度 中 無 無 中 中 中 無 中4.6 重結(jié)晶 溫度、時間 高 中 高 高 高 高 低 高5.1 溶媒回收 重復(fù)套用 無 無 中 中 高 低 無 高 6.1 成品干燥 溫度、時間 低 無 中 高 低 無 中 高 6.2 混合 轉(zhuǎn)速、時間 無 無 無 無 無 無 中 中 6.3 粉碎、過篩 粒度 中 無 無 無 無 中 中 中 6.4 內(nèi)包裝 密封、完整 無 無 無 無 無 無 中 中 7.1 外包裝 標簽打印 無 無 無 無 無 無 無 無 3、工藝參數(shù)關(guān)鍵性評估 步驟 工藝 工藝參數(shù) 影響 內(nèi)在關(guān)鍵性評估 最終關(guān)鍵性 備編號 步驟 參數(shù) 設(shè)定值 嚴重性 可能性 內(nèi)在關(guān)鍵性可檢測性 最終關(guān)鍵性 注1.1 原料來源 供應(yīng)商 合法 低 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵1.2 原料處理 方法 符合工藝 高 中 關(guān)鍵 高 關(guān)鍵2.1 原料提取處方投料量 符合工藝 高 低 關(guān)鍵 高 關(guān)鍵2.2 合成反應(yīng) 組分配比 批量處方 高 中 關(guān)鍵 中 關(guān)鍵2.3 合成反應(yīng) 氣體壓力 XX Mpa 高 中 關(guān)鍵 低 關(guān)鍵 溫度 XXXX 高 中 關(guān)鍵 中 關(guān)鍵2.4 合成反應(yīng) 攪拌速度 XX r/min 中 低 潛在關(guān)鍵 中 關(guān)鍵 時間 XX h 高 低 關(guān)鍵 高 關(guān)鍵3.1 分離 柱流速 XX ml/min 高 中 關(guān)鍵 中 關(guān)鍵 溫度 XXX 中 中 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 3.2 分離 柱洗脫梯度 工藝規(guī)定 高 中 關(guān)鍵 中 關(guān)鍵3.3. 濃縮 溫度 XXXX 高 中 潛在關(guān)鍵 中 關(guān)鍵 相對密度 工藝要求 中 中 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 3.4 過濾 過濾溫度 XXX 中 低 非關(guān)鍵 中 非關(guān)鍵3.5 結(jié)晶 靜置溫度 XXX 高 中 關(guān)鍵 高 關(guān)鍵3.6 結(jié)晶 靜置時間 XX h 高 中 關(guān)鍵 中 關(guān)鍵3.7 離心 速度 XXX r/mi 低 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 3.8 粗品干燥 每次裝量 工藝規(guī)定 中 中 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 溫度、 XXXX 高 中 潛在關(guān)鍵 中 關(guān)鍵 時間 XX h 低 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵4.1 精制 溶媒配比 工藝規(guī)定 高 中 關(guān)鍵 中 關(guān)鍵4.2 溶解 溫度 XXXX 中 中 潛在關(guān)鍵 中 關(guān)鍵4.3 脫色 脫色劑量 工藝規(guī)定 中 中 潛在關(guān)鍵 中 關(guān)鍵 攪拌時間4.4 過濾 過濾溫度 XXX 中 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵4.5 濃縮 密度 工藝規(guī)定 中 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵4.6 重結(jié)晶 溫度 XXX 高 中 關(guān)鍵 中 關(guān)鍵 時間 XX h 中 低 關(guān)鍵 高 關(guān)鍵 5.1 溶媒回收 重復(fù)套用 重復(fù)次數(shù) 高 低 潛在關(guān)鍵 高 關(guān)鍵6.1 成品干燥 裝載量 工藝規(guī)定 中 中 潛在關(guān)鍵 中 關(guān)鍵 溫度 XXX 高 中 關(guān)鍵 高 關(guān)鍵、 時間 XX h 中 中 潛在關(guān)鍵 中 非關(guān)鍵6.2 混合 裝載量 XXkg/次 高 中 關(guān)鍵 中 關(guān)鍵 轉(zhuǎn)速 XX r/min 中 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 時間 XX h 高 中 潛在關(guān)鍵 高 關(guān)鍵6.3 粉碎過篩 粒度 XX 目 中 低 非關(guān)鍵 中 非關(guān)鍵6.4 內(nèi)包裝 密封完整 工藝要求 中中關(guān)鍵中關(guān)鍵 7.1 外包裝 標簽打印 符合工藝 中 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 4、工藝參數(shù)關(guān)鍵性評估（采取管理或控制措施后） 步 工藝參數(shù) 管理措施或控制 影響 內(nèi)在關(guān)鍵（措施后） 驟 參數(shù) 設(shè)定參數(shù) 措施 嚴重性可能性內(nèi)在關(guān)鍵 可檢測性最終關(guān)鍵1.1 原料來源 供應(yīng)商 加強供應(yīng)商審計 中 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵1.2 原料處理 方法 驗證、檢查、檢測 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 2.1 原料提取 處方投 加強SOP培訓(xùn)檢查 料量 衡器，雙人復(fù)核 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵2,2合成反應(yīng) 組分配比工藝培訓(xùn)、雙人復(fù)核 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵2.3合成反應(yīng) 氣體壓力 設(shè)備操作 SOP 溫度 及工藝培訓(xùn) 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵2.4 合成反應(yīng) 攪拌速度 操作SOP和工藝 時間 培訓(xùn) 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵3.1 分離 柱流速 加強工藝和操作參 溫度 數(shù)培訓(xùn)， 中 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵3.2 分離 柱洗脫梯度工藝和SOP培訓(xùn) 中 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵3.3 濃縮 溫度、相 強化工藝和 對密度 SOP培訓(xùn) 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 3.4 過濾 過濾溫度 工藝和SOP培訓(xùn) 中 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵3.5 結(jié)晶 靜置溫度工藝培訓(xùn)QA確認 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 3.6 結(jié)晶 靜置時間工藝培訓(xùn)QA確認 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵3.7 離心 速度 工藝和SOP培訓(xùn) 低 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵3.8粗品干燥 每次裝量 工藝和SOP培訓(xùn)， 溫度時間 QA監(jiān)督檢查 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 4.1精制 溶媒配比 工藝培訓(xùn)QA確認 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 4.2溶解 溫度 工藝和SOP培訓(xùn) 中 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵4.3脫色 脫色劑量 工藝和SOP培訓(xùn) 中 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 攪拌時間4.4 過濾 過濾溫度工藝和SOP培訓(xùn) 中 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵4.5 濃縮 密度 工藝和SOP培訓(xùn) 中 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 4.6 重結(jié)晶 溫度時間 工藝培訓(xùn)QA監(jiān)督 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵5.1 溶媒回收 重復(fù)套用GMP培訓(xùn)QA監(jiān)督 高 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵6.1 成品干燥 裝載量、 工藝、設(shè)備SOP 溫度時間 培訓(xùn)，QA檢查， 中 低 潛在關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 6.2 混合 裝載量 注重設(shè)備SOP和 高 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 轉(zhuǎn)速時間質(zhì)量標準QA監(jiān)督6.3 粉碎過篩 粒度 設(shè)備SOP和質(zhì)量 低 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 6.4 內(nèi)包裝 密封完整設(shè)備SOP工藝培訓(xùn) 低 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 7.1 外包裝 標簽打印 設(shè)備SOP培訓(xùn) QA監(jiān)督檢查 低 低 非關(guān)鍵 高 非關(guān)鍵 四：風險評估填表說明 1、產(chǎn)品質(zhì)量屬性：根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量指標填寫，外觀、溶解度、鑒別、含量、雜質(zhì)、水分等。 2、工藝步驟：填寫工藝步驟編號和相應(yīng)的步驟名稱。3、 對質(zhì)量屬性有無影響的填寫：有或無人、機、物、法、環(huán)的任何一項或以上對質(zhì)量有影響結(jié)論欄中均填寫“有”，均無一項的結(jié)論欄中填寫“無”。4、 質(zhì)量關(guān)鍵屬性（質(zhì)量指標）：該欄填寫對應(yīng)的工藝參數(shù)發(fā)生偏差時可能產(chǎn)生的影響，分高、中、低、無四個等級。高：運行很大，主要決定因素；中：異常時有影響，運行一般；低：有影響但很??；無：無一項。5、 影響：按該參數(shù)對各個關(guān)鍵質(zhì)量屬性各項中最嚴重程度