xxx原料藥工藝風險評估

XXXXX原料藥工藝風險評估（樣本）一、風險等級評估風險等級 嚴重性 可能性 可檢測性 對關鍵質量屬性有影響 操作范圍接近設計空間或注 風險發(fā)生及有 高 必須嚴格控制才能保證 冊范圍或參數范圍較窄，參 發(fā)生趨勢時可以 質量參數偏離范圍為關 數本身較難控制，正常情況 立即被發(fā)現。 鍵性偏差 。 下可能會偏離范圍。 對關鍵質量屬性可能有 操作范圍接近設計空間或注 發(fā)現發(fā)生后稍 中 影響，不嚴格控制會出 冊范圍或參數范圍較寬，參 后才能被發(fā)現 現質量大的偏差 數本身容易控制，異常情況 下才會偏離范圍。 對關鍵質量屬性影響很 操作范圍遠比設計空間或注 發(fā)現發(fā)生后很 低 小，參數偏離范圍為小 冊范圍窄或參數范圍比較寬，久后才能被發(fā)現 偏差或微偏差 緊急情況下才會偏離設計空 間二、風險評估矩陣1、風險等級矩陣 2、內在關鍵性矩陣 高 高 高 高 嚴 高 潛在 關鍵 關鍵 嚴 中 低 中 高 重 中 非關鍵 潛在 關鍵 重 低 低 低 中 性 低 非關鍵 非關鍵 潛在 性 低 低 中 高 低 中 高 可 能 性 可 能 性3、可檢測性和內在關鍵性矩陣 4、 評估相關性報告文件 最終關鍵性 序 名稱 描述可 高 非關鍵 非關鍵 關鍵 號 1 產品屬性評估表 影響工藝步驟評估檢 中 非關鍵 關鍵 關鍵 2 產品質量屬性評估表 影響工藝參數評估 3 產品質量屬性評估表 工藝參數關鍵性評估測 低 非關鍵 關鍵 關鍵 4 產品質量屬性評估表 工藝參數關鍵性評估性 非關鍵 潛在 關鍵 （采取控制措施后） 內 在 關 鍵 性三：產品工藝風險評估 1、風險評估小組 確定評估小組負責人，成員有研發(fā)專家、技術轉移人員、生產操 作人員、工程人員、項目人員、驗證人員、QA、QC、供應商（如必要）；2、 尋找產品質量屬性（CQA）和關鍵工藝參數（CPP）的必要前提條件： 1） 文件資源： A 保證評估前已具備所有必要的文件； B 詳細的文件資料能有效支持CQA和CPP風險評估的執(zhí)行，有資料需求單。 2） 良好培訓 A GMP知識培訓； B 質量風險管理（ICHQ9）； C 公司質量風險管理規(guī)程； D 產品工藝知識； E 產品質量屬性和關鍵工藝參數評估程序； F 產品質量屬性和關鍵工藝參數風險評估模板。 3） 評估會議 A 風險評估小組成員的資質和業(yè)務能力； B 風險評估的主題； C 細致的風險評估記錄。 4） 風險評估工具 失效模式分析（FMEA）。 3、名詞定義 1） 產品質量屬性和關鍵工藝參數：原料藥產品 原料藥關鍵質量屬性 潛在關鍵參數 關鍵參數 關鍵步驟 其他控制點 2） 產品質量屬性： 如鑒別、物化性質、外觀性狀、含量、純度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。 3） 關鍵工藝參數：工藝設計空間范圍或注冊參數范圍，范圍按寬、窄劃分 。 4） 操作參數：指生產過程中可直接控制的輸入變量或條件，通常這些參數是物理或化學參數，如溫度、加工時間、柱流速、柱清洗體積或濃度、緩沖液、pH對。也稱工藝參數。 5）關鍵操作參數：指一個輸入的工藝參數，應控制在有意義、較窄的操作范圍的以保證藥物成分的質量屬性符合要求。盡管較寬運行范圍的參數也可能影響產品質量，但一般這些參數比較容易控制，而不易出現影響產品質量偏離，所以有較低的風險。與關鍵工藝參數為同義詞。 6） 非關鍵操作參數：關鍵運行參數以外所有輸入工藝參數，非關鍵操作參數分為關鍵操作步驟和非關鍵操作步驟。 7） 重要操作參數：應謹慎的控制在狹窄的范圍內是工藝性能必不可少的輸入工藝參數，關鍵操作參數不會影響產品質量關鍵產品屬性，如果超過規(guī)定范圍則可能影響工藝（如收率、持續(xù)時間等），但不會影響到產品質量。8） 非重要操作參數：經過證明的容易控制或有較寬接受限度的輸入工藝參數。如果超出非關鍵操作參數的運行范圍，可能對藥物成分的質量或工藝性能有影響。9） 設定點：一個操作參數的目標值，設定點范圍通常需要在生產規(guī)程或批記錄中確定。10） 操作單元：一個在生產工藝中獨立的步驟或操作，工藝和操作參與被定義以實現一個特殊的工藝目標。也稱操作步驟。 4、產品質量屬性的判定 表1 產品質量屬性（CQA）判定矩陣 關鍵或 工藝控制或 屬性 測試 非關鍵 GMP控制鑒別 所有鑒別 關鍵 GMP控制物化性質 pH、熔點、折光率等 可能是關鍵也可能 工藝控制或GMP 不關鍵，基于原料 控制，基于藥品 藥的物化性質和 物化性質 計劃用途 性狀 物理狀態(tài)，如液體、固體 關鍵 GMP控制或工藝控制 （工藝條件可能影響 物理狀態(tài)） 有機成分（HVLC），無機 成分（硫酸化、灰分、熾灼 關鍵 工藝控制 純度 殘渣）殘留溶媒、重金屬、 平行雜質（平行分析旋光度）含量 含量測試 關鍵 工藝控制粒度 粒度、相對密度 非關鍵 工藝控制晶型 晶型測試 非關鍵 工藝控制微生物限度 微生物總數、內毒素、熱源 非關鍵。無菌原料 工藝控制或GMP控制 藥應是關鍵 如工藝用水質量、環(huán)境 控制等 注：如果工藝不能控制或是影響該屬性，也可能需要GMP控制。表2 關鍵工藝參數（CPP）判定矩陣 項目 窄范圍和/或難控制參數 寬范圍和/或易控制參數 關鍵的：工藝中一個可調節(jié)參數（可變數）， 非關鍵的：工藝中一個可調整 在窄的范圍內進行維護，以保證不影響關鍵 的參數（可變的）被證明是可 的產品質量， 在較寬范圍內很好地控制的， 雖然在極端條件下會影響產品 質 質量。 如 1、生物反應器的攪拌速度是影響溶氧水平 如 1、過濾溫度 ，導致藥物成分的氧化狀態(tài)降低性能； 2、分離柱清洗體積 2、分離柱洗膜過程的變異（緩沖液的梯度）， 導致更高的聚集，可增加蛋白質免疫原性風險。 量 3、分離柱操作溫度影響產品相關雜質清除。 重要的：工藝中一個可調節(jié)的參數，需要中窄 非重要的：工藝中一個可調整 工 的范圍內進行維護，以保證操作的一致性。 的參數，被證明是可在較寬范圍 內很好的控制，雖然在極端條件 會影響工藝性能。 藝 如：1、生物反應器溫度超出范圍導致產品收 如 1、過濾溫度 率降低，但未影響產品成分質量； 2、分離柱清洗流速 2、分離柱流速變化導致生產力損失，但對藥物 的質量或雜質的清除無影響。 表3 XXX原料藥關鍵工藝參數表 目標范圍 可接受范圍 關鍵工藝參數 工藝步驟 工藝參數 最小值 最大值 最小值 最大值 是 不是 備注 注明超出“目標 范圍”但在“可接 受范圍”或超出“可 接受范圍”時，對 產品質量和收率有 何影響 5. 1、產品質量屬性評估表：影響工藝步驟評估 質量屬性 工藝步驟對質量屬性有無影響 影響因素 原料 提取 合成 分離 濃縮 精制 干燥 混合 粉碎 內包 外包 處理 性狀 人員 有 有 有 有 有 有 有 無 有 無 無 鑒別 設備 有 有 有 有 有 有 無 無 無 無 無 檢查 物料 有 有 有 有 有 有 有 無 無 無 無 含量 工藝相關 有 有 有 有 有 有 有 無 無 無 無 雜質 操作 SOP 有 有 有 有 有 有 有 無 無 無 無 晶型 SMP 有 有 有 有 無 有 無 無 有 無 無 微生物限度 環(huán)境因素 有 有 有 有 有 有 有 有 有 有 無 結論 有 有 有 有 有 有 有 有 有 有 無 2、影響工藝參數評估表步驟 工藝 工藝 質量指標 編號 步驟 參數 性狀 鑒別 檢查 含量 雜質 晶型 微生物 影響 1.1 原料來源 供應商 無 高 高 高 無 無 無 高1.2 原料處理 方法 高 高 高 高 高 高 無 高2.1 原料提取 處方投料量 無 無 高 高 高 無 無 高2.2 合成反應 組分配比 低 高 高 高 高 無 無 高2.3 合成反應 壓力、溫度 高 高 高 高 高 高 無 高 2.4 合成反應 攪拌速度時間 中 低 低 高 高 高 無 高 3.1 分離 柱流速、溫度 低 高 高 高 高 無 無 高 3.2 分離 柱洗脫液梯度 低 高 高 高 高 無 無 高3.3 濃縮 溫度、密度 中 中 無 高 中 無 無 高3.4 過濾 過濾溫度 無 無 無 中 中 無 無 中3.5 結晶 靜置溫度 高 中 高 高 高 高 無 高3.6 結晶 靜置時間 低 無 低 高 高 低 無 高3.7 離心 速度 無 無 中 高 中 無 無 高 3.8 粗品干燥 裝量溫度時間 低 無 中 高 中 無 無 高4.1 精制 溶媒配比 高 低 高 高 高 高 無 高4.2 溶解 溫度攪拌時間 中 中 中 低 無 無 無 中 4.3 脫色 脫色劑量 高 無 中 高 高 無 無 高4.4 過濾 過濾溫度 無 低 中 中 中 無 無 中4.5 濃縮 溫度 密度 中 無 無 中 中 中 無 中4.6 重結晶 溫度、時間 高 中 高 高 高 高 低 高5.1 溶媒回收 重復套用 無 無 中 中 高 低 無 高 6.1 成品干燥 溫度、時間 低 無 中 高 低 無 中 高 6.2 混合 轉速、時間 無 無 無 無 無 無 中 中 6.3 粉碎、過篩 粒度 中 無 無 無 無 中 中 中 6.4 內包裝 密封、完整 無 無 無 無 無 無 中 中 7.1 外包裝 標簽打印 無 無 無 無 無 無 無 無 3、工藝參數關鍵性評估 步驟 工藝 工藝參數 影響 內在關鍵性評估 最終關鍵性 備編號 步驟 參數 設定值 嚴重性 可能性 內在關鍵性可檢測性 最終關鍵性 注1.1 原料來源 供應商 合法 低 低 潛在關鍵 高 非關鍵1.2 原料處理 方法 符合工藝 高 中 關鍵 高 關鍵2.1 原料提取處方投料量 符合工藝 高 低 關鍵 高 關鍵2.2 合成反應 組分配比 批量處方 高 中 關鍵 中 關鍵2.3 合成反應 氣體壓力 XX Mpa 高 中 關鍵 低 關鍵 溫度 XXXX 高 中 關鍵 中 關鍵2.4 合成反應 攪拌速度 XX r/min 中 低 潛在關鍵 中 關鍵 時間 XX h 高 低 關鍵 高 關鍵3.1 分離 柱流速 XX ml/min 高 中 關鍵 中 關鍵 溫度 XXX 中 中 潛在關鍵 高 非關鍵 3.2 分離 柱洗脫梯度 工藝規(guī)定 高 中 關鍵 中 關鍵3.3. 濃縮 溫度 XXXX 高 中 潛在關鍵 中 關鍵 相對密度 工藝要求 中 中 潛在關鍵 高 非關鍵 3.4 過濾 過濾溫度 XXX 中 低 非關鍵 中 非關鍵3.5 結晶 靜置溫度 XXX 高 中 關鍵 高 關鍵3.6 結晶 靜置時間 XX h 高 中 關鍵 中 關鍵3.7 離心 速度 XXX r/mi 低 低 非關鍵 高 非關鍵 3.8 粗品干燥 每次裝量 工藝規(guī)定 中 中 非關鍵 高 非關鍵 溫度、 XXXX 高 中 潛在關鍵 中 關鍵 時間 XX h 低 低 非關鍵 高 非關鍵4.1 精制 溶媒配比 工藝規(guī)定 高 中 關鍵 中 關鍵4.2 溶解 溫度 XXXX 中 中 潛在關鍵 中 關鍵4.3 脫色 脫色劑量 工藝規(guī)定 中 中 潛在關鍵 中 關鍵 攪拌時間4.4 過濾 過濾溫度 XXX 中 低 非關鍵 高 非關鍵4.5 濃縮 密度 工藝規(guī)定 中 低 非關鍵 高 非關鍵4.6 重結晶 溫度 XXX 高 中 關鍵 中 關鍵 時間 XX h 中 低 關鍵 高 關鍵 5.1 溶媒回收 重復套用 重復次數 高 低 潛在關鍵 高 關鍵6.1 成品干燥 裝載量 工藝規(guī)定 中 中 潛在關鍵 中 關鍵 溫度 XXX 高 中 關鍵 高 關鍵、 時間 XX h 中 中 潛在關鍵 中 非關鍵6.2 混合 裝載量 XXkg/次 高 中 關鍵 中 關鍵 轉速 XX r/min 中 低 非關鍵 高 非關鍵 時間 XX h 高 中 潛在關鍵 高 關鍵6.3 粉碎過篩 粒度 XX 目 中 低 非關鍵 中 非關鍵6.4 內包裝 密封完整 工藝要求 中中關鍵中關鍵 7.1 外包裝 標簽打印 符合工藝 中 低 非關鍵 高 非關鍵 4、工藝參數關鍵性評估（采取管理或控制措施后） 步 工藝參數 管理措施或控制 影響 內在關鍵（措施后） 驟 參數 設定參數 措施 嚴重性可能性內在關鍵 可檢測性最終關鍵1.1 原料來源 供應商 加強供應商審計 中 低 潛在關鍵 高 非關鍵1.2 原料處理 方法 驗證、檢查、檢測 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵 2.1 原料提取 處方投 加強SOP培訓檢查 料量 衡器，雙人復核 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵2,2合成反應 組分配比工藝培訓、雙人復核 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵2.3合成反應 氣體壓力 設備操作 SOP 溫度 及工藝培訓 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵2.4 合成反應 攪拌速度 操作SOP和工藝 時間 培訓 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵3.1 分離 柱流速 加強工藝和操作參 溫度 數培訓， 中 低 潛在關鍵 高 非關鍵3.2 分離 柱洗脫梯度工藝和SOP培訓 中 低 潛在關鍵 高 非關鍵3.3 濃縮 溫度、相 強化工藝和 對密度 SOP培訓 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵 3.4 過濾 過濾溫度 工藝和SOP培訓 中 低 非關鍵 高 非關鍵3.5 結晶 靜置溫度工藝培訓QA確認 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵 3.6 結晶 靜置時間工藝培訓QA確認 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵3.7 離心 速度 工藝和SOP培訓 低 低 非關鍵 高 非關鍵3.8粗品干燥 每次裝量 工藝和SOP培訓， 溫度時間 QA監(jiān)督檢查 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵 4.1精制 溶媒配比 工藝培訓QA確認 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵 4.2溶解 溫度 工藝和SOP培訓 中 低 潛在關鍵 高 非關鍵4.3脫色 脫色劑量 工藝和SOP培訓 中 低 潛在關鍵 高 非關鍵 攪拌時間4.4 過濾 過濾溫度工藝和SOP培訓 中 低 非關鍵 高 非關鍵4.5 濃縮 密度 工藝和SOP培訓 中 低 非關鍵 高 非關鍵 4.6 重結晶 溫度時間 工藝培訓QA監(jiān)督 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵5.1 溶媒回收 重復套用GMP培訓QA監(jiān)督 高 低 潛在關鍵 高 非關鍵6.1 成品干燥 裝載量、 工藝、設備SOP 溫度時間 培訓，QA檢查， 中 低 潛在關鍵 高 非關鍵 6.2 混合 裝載量 注重設備SOP和 高 低 非關鍵 高 非關鍵 轉速時間質量標準QA監(jiān)督6.3 粉碎過篩 粒度 設備SOP和質量 低 低 非關鍵 高 非關鍵 6.4 內包裝 密封完整設備SOP工藝培訓 低 低 非關鍵 高 非關鍵 7.1 外包裝 標簽打印 設備SOP培訓 QA監(jiān)督檢查 低 低 非關鍵 高 非關鍵 四：風險評估填表說明 1、產品質量屬性：根據產品的質量指標填寫，外觀、溶解度、鑒別、含量、雜質、水分等。 2、工藝步驟：填寫工藝步驟編號和相應的步驟名稱。3、 對質量屬性有無影響的填寫：有或無人、機、物、法、環(huán)的任何一項或以上對質量有影響結論欄中均填寫“有”，均無一項的結論欄中填寫“無”。4、 質量關鍵屬性（質量指標）：該欄填寫對應的工藝參數發(fā)生偏差時可能產生的影響，分高、中、低、無四個等級。高：運行很大，主要決定因素；中：異常時有影響，運行一般；低：有影響但很小；無：無一項。5、 影響：按該參數對各個關鍵質量屬性各項中最嚴重程度