腫瘤化療藥物概述4.pptx

癌癥化療藥物概述 南京紫霄科技有限公司2012 10 10 癌癥化療藥物概述 1 化療抗癌作用機制2 化療藥物分類3 化療藥物使用原則4 腫瘤的耐藥5 藥物不良反應(yīng)及防范6 化療相關(guān)基因檢測 化療抗癌作用機制 化療藥物治療癌癥的目的在于阻止癌細胞的增殖 侵潤 轉(zhuǎn)移 直至最終殺滅癌組織 絕大部分化療藥物對正常細胞也有毒性 尤其是對代謝旺盛的細胞 如骨髓細胞 黏膜細胞 所以 選擇有效藥物 就是選擇明顯抑制或控制腫瘤細胞的生長 而對宿主毒性最小的藥物 目前的靶向藥物 其形式是小分子抑制劑或特異性抗體 目標是癌細胞內(nèi)或其微環(huán)境的特定靶點 對癌細胞的生長 侵潤 轉(zhuǎn)移有著重要作用 進行更有效的特異性選擇性控制腫瘤生長 是未來系統(tǒng)性抗癌藥物的主流 化療抗癌作用機制 藥物作用的幾個重點方向 1 生物大分子的合成與功能 2 胞質(zhì)結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 3 細胞膜和相關(guān)膜表面受體的合成 表達和功能 4 癌細胞的生長環(huán)境 化療抗癌作用機制 目前大部分化療藥物和分子靶向藥物的主要作用 是影響大分子 DNA RNA 蛋白質(zhì) 合成及功能 理想模型是 1 每次化療殺滅的癌細胞數(shù)量大于再增殖的數(shù)量 2 假設(shè)所有腫瘤細胞對藥物敏感性相同 藥物進入腫瘤的難易程度和細胞敏感性不受部位和局部因素的影響 如血供和纖維化影響 3 化療過程中敏感度不變 其實這三個假設(shè)都不成立 所以 很多病例化療初期敏感 后期效果下降 化療抗癌作用機制 腫瘤細胞在對數(shù)生長期時 化療效果最佳 尤其是抗代謝藥物 在腫瘤細胞數(shù)量增加后 對正常調(diào)控因子完全或部分喪失反應(yīng) 對藥物抗拒也會增加 體積較大時 血供和氧合能力下降 從而導(dǎo)致敏感度下降 如果在手術(shù)或放療 減少腫瘤負荷以后 殘留腫瘤細胞更多處于對數(shù)期 化療敏感度會上升 這一點在乳腺癌 大腸癌 腎母細胞瘤 卵巢癌 非小細胞肺癌 頭頸部腫瘤和骨肉瘤上 可以得到驗證 細胞生長周期 細胞周期 cellcycle 是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程 分為間期與分裂期兩個階段 間期又分為三期 即DNA合成前期 G1期 DNA合成期 S期 與DNA合成后期 G2期 G1期 S期 G2期 M期分裂間期是物質(zhì)準備和積累階段 完成染色質(zhì)中的DNA復(fù)制和相關(guān)蛋白質(zhì)的合成 G0期 暫時離開細胞周期 停止細胞分裂 去執(zhí)行一定生物學(xué)功能的細胞所處的時期 分裂期則是細胞增殖的實施過程 而分裂期通常分作分裂前期 Prophase 前中期 Prometaphase 中期 Metaphase 后期 Anaphase 和末期 Telophase 5個階段 在此期間進行細胞物質(zhì)的平均分配并形成兩個新的細胞 化療抗癌作用機制 細胞周期時相和細胞周期特異性 1 對于細胞周期特定時相作用最強的稱為時相特異性藥物 如G1期的門冬酰胺酶 氫化可的松 G1 S期 抗代謝藥Cladribine 默克克拉屈濱 S期的抗代謝類藥物阿糖胞苷 氟尿嘧啶 吉西他濱 嘧啶衍生物 甲氨蝶呤 葉酸類似物 硫鳥嘌呤 氟達拉濱 嘌呤類似物 拓撲替康 拓撲異構(gòu)酶抑制劑 羥基脲 替代尿素 G2期的博來霉素 依托泊苷 拓撲異構(gòu)酶II抑制劑 紫杉醇 微管聚合穩(wěn)定劑 M期的長春堿 長春新堿 長春地辛 長春瑞濱 有絲分裂抑制劑 Ixabepilone 施貴寶伊沙匹隆 與微管蛋白 tubulin結(jié)合的有絲分裂抑制劑 化療抗癌作用機制 時相特異性藥物的適應(yīng)證 1 單次殺滅細胞能力有限 增加劑量不能殺滅更多的細胞 2 延長給藥時間或多次重復(fù)給藥可以增加細胞生滅效應(yīng) 維持血液中甚至細胞中的藥物濃度 3 設(shè)法募集更多敏感時相細胞 提高殺滅效果 化療抗癌作用機制 細胞周期特異性藥物 只要細胞處于活化周期 藥物就能夠起作用 如烷化劑 苯丙酸氮芥 環(huán)磷酸銨 美法侖 白消安 磺酸鹽類烷化劑 達卡巴嗪 順鉑 卡鉑 金屬鹽 放線菌素D 柔紅霉素 多柔比星 伊達比星 去甲氧基柔紅霉素 其效價強度說柔紅霉素的8倍 阿霉素的4倍 細胞周期非特異性藥物 氮芥類 卡莫司汀 洛莫司汀 亞硝基脲類 化療藥物分類 按照藥物結(jié)構(gòu)和來源分類 1 烷化劑 化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有活潑的烷化基團 與生物大分子的不飽和基團發(fā)生烷化反應(yīng) 殺死腫瘤細胞 如環(huán)磷酸胺 亞硝脲類 2 抗代謝藥 化學(xué)結(jié)構(gòu)與代謝物類似 競爭性抑制細胞增殖 如氟尿嘧啶 阿糖胞苷 甲氨蝶呤 巰嘌呤 3 抗腫瘤抗生素 如放線菌素D 蒽環(huán)類 博來霉素 絲裂霉素和柔紅霉素等 4 植物堿類 如長春堿 三尖杉植物堿 紫杉醇 鬼臼毒素 抑制有絲分裂 5 激素類 影響體內(nèi)激素水平 抑制腫瘤增殖 如甲羥孕酮 他莫昔芬 6 雜類 鉑類 化療藥物使用原則 1 選擇單藥最適用給藥方案 發(fā)揮最大療效 如阿糖胞苷一般是每次2g 連用三天 2 序貫療法 根據(jù)細胞增殖動力學(xué)規(guī)律 對于生長比例較低的腫瘤 先用周期非特異性藥物 大量殺滅癌細胞 待G0期細胞進入增殖周期后 再用周期特異性藥物 3 聯(lián)合用藥 考慮到藥物作用的靶部位和不同腫瘤細胞的動力學(xué)特征 選擇作用于不同時期 機制不同 毒性盡可能不重復(fù)的藥物 對不同靶部位同時作用 以起到增效的效果 同時防止耐藥克隆的形成 化療藥物使用原則 聯(lián)合化療原則 1 盡量選擇選擇者毒性在性質(zhì)上和時間上不同的藥物 防止毒性的疊加 如需合用 需要評估預(yù)料中和預(yù)料外的毒性 如聯(lián)合使用甲曲妥珠單抗 赫塞汀 和多柔比星會增加心臟毒性 2 對于已有的雙藥方案 加用其他藥物時需要格外慎重 因為有可能出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng) 導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥 有可能由于劑量的調(diào)整 導(dǎo)致抗癌效果下降 腫瘤的耐藥 1 腫瘤的耐藥是指對某一特定藥物 某一特定腫瘤和某一特定宿主所表現(xiàn)出的綜合特征 該藥物無法有效控制腫瘤 2 腫瘤對藥物產(chǎn)生耐藥是腫瘤和藥物的相互選擇過程 3 這些現(xiàn)象是腫瘤細胞在進化過程中 復(fù)雜的遺傳學(xué)特征和癌細胞改變的結(jié)果 其耐藥有自然發(fā)生的 也有獲得性的 4 化療耐藥包括三種基本類型 細胞動力學(xué)原因 生化原因 藥理學(xué)原因 腫瘤的耐藥 克服細胞動力學(xué)導(dǎo)致耐藥的方法有 通過手術(shù)或化療 減輕腫瘤負荷 采用作用于G0細胞的聯(lián)合化療 合理安排給藥時間 加強時相性細胞的殺滅 生化因素導(dǎo)致耐藥 包括腫瘤組織不能轉(zhuǎn)化藥物為活性物質(zhì) 腫瘤的微環(huán)境存在一些規(guī)避藥物的底物 導(dǎo)致藥物攝入減少 細胞內(nèi)靶水平和結(jié)構(gòu)改變 DNA損傷修復(fù)等 這些都是與若干基因的表達水平相關(guān) 也就是我們做個體化化療方案的理論基礎(chǔ) 多藥耐藥 是指腫瘤不僅對相同類型的藥物耐藥 還對其他種類的藥物交叉耐藥 通常是由于藥物外排增加導(dǎo)致 常常反映為一些轉(zhuǎn)運蛋白過度表達 在不同的腫瘤中 有著不同的蛋白和表達水平 輔助以鈣通道阻滯劑 環(huán)孢素類 抗心律失常藥物 有些已經(jīng)獲得好的療效 腫瘤的耐藥 藥理學(xué)原因?qū)е碌哪退幇ㄒ韵聝煞N 藥物吸收不良或不穩(wěn)定 排泄 分解增加以及藥物的相互作用 導(dǎo)致血藥濃度偏低 從而導(dǎo)致腫瘤耐藥 這其實是個體遺傳背景和生理狀況所致藥物利用度差異 需要根據(jù)患者遺傳差異進行調(diào)整 這些通過檢測個體的藥理學(xué)差異而定 還有一類是由于 藥物不能運送到腫瘤細胞 如中樞神經(jīng)系統(tǒng) 其藥物需要具有脂溶性和低分子量的特征 需要選擇合適的劑型和藥物 藥物不良反應(yīng)及防范 1 藥物外滲 許多藥物對組織產(chǎn)生化學(xué)刺激 引起化學(xué)性炎癥 如紅腫 形成水皰 靜脈炎 甚至壞死 潰瘍 發(fā)皰劑為氮芥 放線菌素D 絲裂霉素 蒽環(huán)類 長春堿類 刺激劑常見是卡莫司汀 依托泊苷 替尼泊苷 達卡巴嗪等 2 預(yù)防及處理 靜脈注射盡量選擇近心側(cè)靜脈穿刺 避免手背及關(guān)節(jié)附近 或深靜脈插管 如果出現(xiàn)外滲 停止輸注 皮下注射生理鹽水稀釋 或以解毒劑注射 藥物不良反應(yīng)及防范 1 胃腸反應(yīng) 常表現(xiàn)為惡心 嘔吐 腹瀉 便秘及黏膜炎 2 嘔吐 順鉑 達卡巴嗪 放線菌素D 環(huán)磷酰胺 卡鉑 多柔比星 阿糖胞苷等可能引起較嚴重嘔吐 可以用5 HT受體拮抗劑昂丹司瓊類藥物 加以地塞米松 或甲氧氯普胺 胃復(fù)安 加地塞米松 此類藥物對乳腺癌病人禁忌 3 腹瀉與便秘 抗代謝藥伊立替康 氟尿嘧啶 阿糖胞苷 放線菌素D 甲氨蝶呤等常引起腹瀉 脫水 長春堿類常見便秘 嚴重者可以導(dǎo)致麻痹性腸梗阻 使用顛茄類 復(fù)方樟腦酊對癥治療 4 黏膜炎 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 放線菌素D等可能導(dǎo)致口腔炎 舌炎 食管炎 黏膜及胃腸道潰瘍 適當掌握劑量與時間 可使用利多卡因15ml進食前含漱 加服維生素 藥物不良反應(yīng)及防范 1 骨髓抑制 化療最常見的重要限制性毒副反應(yīng) 最先表現(xiàn)為白細胞下降 粒細胞生存期最短為6 8h 血小板下降出現(xiàn)較晚 紅細胞下降一般不明顯 2 氨芥類 鬼臼毒素類 蒽環(huán)類 甲氨蝶呤 阿糖胞苷 亞硝脲類 卡鉑等骨髓抑制較重 長春新堿 博來霉素 門冬酰胺酶 順鉑較輕 大多數(shù)病人骨髓抑制出現(xiàn)快 恢復(fù)也快 白細胞最低值出現(xiàn)在1 2W以后 約2 3W恢復(fù) 亞硝脲類 絲裂霉素 丙卡巴肼 白消安抑制慢 恢復(fù)也慢 3 通常白細胞 3 5x109 血小板 80 0 x109 不宜使用此類藥物 避免出現(xiàn)骨髓功能障礙 并需要加強抗感染和防止出血 藥物不良反應(yīng)及防范 1 肝臟毒性 抗癌藥物及其代謝物 可引起肝細胞損傷 變性甚至壞死 膽汁淤積等 多見于已有活動性肝炎者 表現(xiàn)為一過性血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高 谷草轉(zhuǎn)氨酶升高 或血清膽紅素升高 2 大劑量甲氨蝶呤 門冬酰胺酶 阿糖胞苷 環(huán)磷酰胺 多柔比星 依托泊苷等 易引起肝損傷 長期服用甲氨蝶呤 可引起肝纖維化 肝硬化 大劑量放療 化療 可能引起肝靜脈閉塞 3 全面了解患者肝病史 評估肝功能 正確選擇藥物及劑量 結(jié)合保肝藥物如葡萄糖 維生素 聯(lián)苯雙酯等 藥物不良反應(yīng)及防范 1 心臟毒性 主要急性表現(xiàn)為竇性心動過速 心律失常 傳導(dǎo)阻滯 ST段下降 T波低平 停藥以后一般可逆 遲發(fā)的心臟毒性 用藥后9 280D 中位數(shù)34 63D 表現(xiàn)為充血性心力衰竭 心肌纖維溶解 多柔比星的累計總劑量與心力衰竭有關(guān) 2 蒽環(huán)類如多柔比星 柔紅霉素 表柔比星 大劑量環(huán)磷酰胺都有心臟毒性 3 全面評估患者心臟功能 加強心電圖 盡早發(fā)現(xiàn)心臟損傷 正確掌握控制用藥總累積量 及時進行抗心律失常治療 藥物不良反應(yīng)及防范 1 肺毒性 常呈隱匿 緩慢發(fā)展 可有咳嗽 呼吸短促 小水泡音 晚期可出現(xiàn)不可逆肺纖維化 2 博來霉素 甲氨蝶呤可能發(fā)生急性肺毒性反應(yīng) 發(fā)熱 咳嗽 呼吸困難 肺彌漫性侵潤 博來霉素肺毒性與總劑量有關(guān) 總量不能超過300mg 甲氨蝶呤與用藥頻率有關(guān) 建議間歇用藥 環(huán)磷酰胺 絲裂霉素也會導(dǎo)致肺毒性 3 注意控制總劑量 密切觀察呼吸道癥狀 使用潑尼松等皮質(zhì)激素治療 藥物不良反應(yīng)及防范 1 腎及膀胱毒性 輕度損傷臨床上表現(xiàn)為無癥狀血清肌酐升高 或輕度蛋白尿 鏡下血尿 嚴重者出現(xiàn)尿少 無尿 腎衰竭 尿毒癥 2 順鉑的主要限制性毒性是腎毒性 主要損傷腎小管 甲氨蝶呤在酸性環(huán)境下 沉淀于腎小管 引起腎功能障礙 異環(huán)磷酸胺代謝產(chǎn)生4 羥基代謝物 主要是丙烯醛 損傷尿路上皮 尤其是膀胱黏膜上皮 3 全面評估腎功能 順鉑單次劑量超過40mg m2及大劑量甲氨蝶呤 需要充分水化 加以甘露醇及呋塞米利尿 使用環(huán)磷酰胺類 堿化尿道 加以泌尿道保護劑 注意藥物間相互作用 頭孢類 水楊酸類 磺胺類會降低腎臟排泄 而加強腎毒性 藥物