肺癌合并腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展ppt課件.ppt

NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展 河南省腫瘤醫(yī)院楊成梁 大約40 的非小細(xì)胞肺癌的患者在其疾病過(guò)程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移 EGFR突變陽(yáng)性患者比EGFR野生的患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移 腦轉(zhuǎn)移患者的自然病程不超過(guò)3個(gè)月 LuoDetal TumourBiol2014 35 3 2437 44BrowerJVetal ExpertOpinPharmacother 2016 17 7 1013 21WelshJWetal JClinOncol 2013 31 25 3165 6 ShiYetal JThoracOncol 2014 9 2 154 62 目錄 研究背景 探討基于不同生物等效劑量 BED 的分次立體定向放療 FSRT 在合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC中的作用 研究納入自2005年3月至2009年3月299名NSCLC患者 合并1 5個(gè)轉(zhuǎn)移灶 共573病灶 分割次數(shù)因人而異 照射劑量為外周80Gy 中位分割次數(shù)3次 2 10次 中位外周BED10劑量為83 2Gy 19 1 89 6Gy MatsuyamaT KogoK OyaN ClinicalOutcomesofBiologicalEffectiveDose BasedFractionatedStereotacticRadiationTherapyforMetastaticBrainTumorsFromNon SmallCellLungCancer IntJRadiatOncolBiolPhys 2013Mar15 85 4 984 90 所有患者6個(gè)月和12個(gè)月的局控率分別為96 3 94 5 局控率亞組分析 BED10 80GyVS 80Gy者 患者1 y局控率96 6 VS89 7 p 0 0012 GTV 10mm 10 20mm及 20mm者的1 y局控率分別為96 9 100 85 2 GTV 20mmVS 20mm者p 0 0007 單因素分析結(jié)果顯示外周BED10是局部控制率的預(yù)測(cè)因素 p 0 0012 多因素分析結(jié)果顯示腫瘤體積是局控率的唯一影響因素 p 0 001 中位生存時(shí)間17 1月 6個(gè)月的OS為78 5 12個(gè)月的OS為63 3 中位局部無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間14 9個(gè)月 6個(gè)月LPFS74 3 12個(gè)月57 8 中位顱內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間4 4月 6個(gè)月顱內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)生存率41 12個(gè)月21 8 上表7 8 10 11四個(gè)研究行FSRT后1 y局控率分別為81 76 83 89 和69 外周BED10分別為66 59 5 76 2 85 4Gy 66Gy 結(jié)論 對(duì)于合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 基于BED10高的FSRT臨床獲益 毒副反應(yīng)可以接受 腫瘤體積和外周BED10是局部控制率的影響因素 最佳的分割劑量還需要進(jìn)一步的研究 研究背景 WBRT是顱腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法之一 SRS可以針對(duì)病灶給予較高劑量 在WBRT基礎(chǔ)上添加SRS的效果尚不明確 本META分析著重解決此問(wèn)題 PatilCG PricolaK SarmientoJM GargSKetal Wholebrainradiationtherapy WBRT aloneversusWBRTandradiosurgeryforthetreatmentofbrainmetastases CochraneDatabaseSystRev 2012 9 CD006121 納入標(biāo)準(zhǔn) 搜索各大數(shù)據(jù)庫(kù)自1966 2012年間的相關(guān)文獻(xiàn) 新診斷的腦轉(zhuǎn)移瘤 單個(gè)或者多發(fā) 原發(fā)腫瘤不限 僅僅納入隨機(jī)對(duì)照研究 RCT WBRT SRS對(duì)比WBRT 適合文獻(xiàn) 僅2篇RCT適合納入本研究 共358例患者 對(duì)于總OS SRS WBRT對(duì)比WBRT無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 HR 0 82 95 CI0 65 1 02 p 0 077 然而 對(duì)于僅單個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤的患者 中位生存期SRS WBRT 6 5月 對(duì)比WBRT 4 9月 P 0 04 對(duì)于局控率 SRS WBRT對(duì)比WBRT有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 HR 0 27 95 CI0 14 0 52 p 0 05 進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示SRS WBRT可以改善患者體力狀況及減少類(lèi)固醇激素的用量 治療后6月 患者體力狀況改善情況 SRS WBRT組為43 WBRT組僅為28 p 0 03 結(jié)論 PatilCG PricolaK SarmientoJM GargSKetal Wholebrainradiationtherapy WBRT aloneversusWBRTandradiosurgeryforthetreatmentofbrainmetastases CochraneDatabaseSystRev 2012 9 CD006121 SRS WBRT對(duì)比WBRT 并未明顯取得生存獲益 SRS WBRT治療可以明顯改善患者的一般狀況及顱腦病灶的局控率 亞組分析顯示 在RPA分級(jí) recursivepartitioninganalysis I級(jí)或者單個(gè)顱腦轉(zhuǎn)移瘤的患者 SRS WBRT可以取得明顯的生存獲益 因此 推薦單個(gè)不可切除腦轉(zhuǎn)移瘤及RPAI級(jí)患者行SRS WBRT 合并2 4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者行SRS WBRT時(shí)應(yīng)當(dāng)綜合考慮以獲得較好的局部控制率 功能恢復(fù)及不增加類(lèi)固醇激素的用量 研究背景 本META分析研究WBRT在顱腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤中的效果及毒副反應(yīng) TsaoMN LloydN WongRK etal Wholebrainradiotherapyforthetreatmentofnewlydiagnosedmultiplebrainmetastases CochraneDatabaseSystRev 2012Apr18 4 CD003869 納入標(biāo)準(zhǔn) 搜索各大數(shù)據(jù)庫(kù)截止2011年間的相關(guān)文獻(xiàn) 新診斷的腦轉(zhuǎn)移瘤 多發(fā) 原發(fā)腫瘤不限 僅僅納入含有單獨(dú)WBRT或者對(duì)比其他治療方案的研究 適合文獻(xiàn) 共39篇RCT適合納入本研究 共10835例患者 所有納入研究WBRT均含有3000cGy 10f或者2000cGy 5f 故將此放療劑量 分割模式定義為標(biāo)準(zhǔn)治療劑量分割模式 關(guān)于OS 低劑量 分割模式VS標(biāo)準(zhǔn) 劑量分割模式 30Gy 10f 結(jié)果示標(biāo)準(zhǔn)劑量分割模式更優(yōu) p 0 013 關(guān)于OS 高劑量 分割模式VS標(biāo)準(zhǔn) 劑量分割模式 30Gy 10f 結(jié)果示兩組無(wú)明顯差異 p 0 65 4000cGy 20f BID對(duì)比2000cGy 4 5f并未取得生存獲益 hazardratio HR 1 18 95 CI 0 89to1 56 P 0 25 在對(duì)神經(jīng)功能的提高上 低劑量 分割模式VS標(biāo)準(zhǔn) 劑量分割模式 30Gy 10f 結(jié)果示標(biāo)準(zhǔn)劑量分割模式更優(yōu) p 0 027 在對(duì)神經(jīng)功能的提高上 高劑量 分割模式VS標(biāo)準(zhǔn) 劑量分割模式 30Gy 10f 結(jié)果示兩組無(wú)明顯差異 p 0 23 在對(duì)OS的提高上 SRS WBRT對(duì)比WBRT 結(jié)果示兩者OS無(wú)明顯差異 p 0 24 在對(duì)局控率的提高上 SRS WBRT對(duì)比WBRT 結(jié)果示SRS WBRT更優(yōu) p 0 05 在對(duì)OS的提高上 SRS WBRT對(duì)比SRS 結(jié)果示兩者OS無(wú)明顯差異 p 0 88 在對(duì)局控率的提高上 SRS WBRT對(duì)比SRS 結(jié)果示SRS WBRT更優(yōu) p 0 05 在對(duì)腦內(nèi)遠(yuǎn)處控制率的提高上 SRS WBRT對(duì)比SRS 結(jié)果示SRS WBRT更優(yōu) p 0 05 結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)劑量 分割模式 30Gy 10f或20Gy 4 5f 比較 其他劑量 分割模式 30Gy及 30Gy 在OS和神經(jīng)系統(tǒng)功能方面無(wú)明顯獲益 WBRT聯(lián)合放療增敏劑對(duì)比單純WBRT 未表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì) 因此 不推薦應(yīng)用放療增敏劑 SRS WBRT可以提高部分患者 KPS 70 4個(gè)轉(zhuǎn)移灶且不超過(guò)4cm 的顱腦病灶局控率 SRS WBRT并未增加患者的OS 單用SRS對(duì)比WBRT SRS 兩者之間OS無(wú)明顯差異 單用SRS局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯增加 但在神經(jīng)認(rèn)知功能損傷方面 單純SRS患者優(yōu)于WBRT SRS患者 研究背景 Wholebrainradiotherapy WBRT 聯(lián)合地塞米松廣泛應(yīng)用于合并腦轉(zhuǎn)移NSCLC的治療 但缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照研究支持這一治療手段 而且病人即使接受了WBRT 預(yù)后仍然很差 本研究為探討WBRT能否有效的地提高此類(lèi)患者的生存率和生活質(zhì)量 MulvennaP etal Lancet 2016Oct22 388 10055 2004 2014 該3期臨床研究納入69個(gè)英國(guó)和3個(gè)澳大利亞研究中心數(shù)據(jù) 所有納入患者為合并腦轉(zhuǎn)移的不可手術(shù)或SRS的NSCLC患者 全腦放療 20Gy 最佳支持治療 包括應(yīng)用地塞米松 兩組患者基線數(shù)據(jù)無(wú)明顯差異 首要研究終點(diǎn)是生活質(zhì)量調(diào)整后生存時(shí)間quality adjustedlife years QALYs 兩組患者的OS相似 HR1 06 95 CI0 90 1 26 p 0 8084 全腦放療組患者平均QALY為46 4天 最佳支持治療組患者為41 7天 進(jìn)一步分析 年齡是一個(gè)顯著的影響因素 p 0 0062 年輕患者 尤其是60歲以下患者采用WBRT提高了生存率 兩組患者之間重度不良反應(yīng)無(wú)明顯差異 常見(jiàn)重度不良反應(yīng)為感染 神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)癥狀 在臨床基線資料相似的情況下 年輕的患者 60歲 可以從WBRT取得生存獲益 對(duì)于年齡較大患者僅采用最佳支持治療 而不行WBRT 對(duì)生存和生活質(zhì)量并沒(méi)有顯著的影響 結(jié)論 MulvennaP etal Lancet 2016Oct22 388 10055 2004 2014 目錄 JThoracOncol 201611 7 946 63 對(duì)于數(shù)目少 體積小的腦轉(zhuǎn)移病灶 如果技術(shù)可行 SRS比WBRT更常被選擇 SRS能導(dǎo)致更少的神經(jīng)后遺癥 對(duì)于數(shù)目少 體積小 無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移灶 雖然缺少放療可能導(dǎo)致顱內(nèi)病灶控制力度不足 但還是常考慮優(yōu)先TKI 研究背景 在合并顱腦轉(zhuǎn)移和EGFR突變NSCLC患者 探討先行顱腦放療再行TKI能否能夠提高患者的顱腦疾病控制率和生存率 SoonYY LeongCN KohWY ThamIW EGFRtyrosinekinaseinhibitorsversuscranialradiationtherapyforEGFRmutantnon smallcelllungcancerwithbrainmetastases asystematicreviewandmeta analysis RadiotherOncol 2015Feb 114 2 167 72 查閱自2008 2014年間相關(guān)文獻(xiàn) 共納入12篇合適的研究 n 363 患者首先接受顱腦放療 僅行TKI治療 比較顱腦病灶的ORR 4個(gè)月的PFS 2年的OS及神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng) ORR overallresponserate TKIVScranialRT 在各個(gè)治療組之間進(jìn)行比較 并無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 relativerisk RR 0 93 95 confidenceinterval CI 0 82 1 06 p 0 53 顱內(nèi)病灶4個(gè)月PFS 序貫治療先行顱腦WBRT組相比單藥TKI組改善了4個(gè)月的PFS relativerisk RR 1 05 95 CI0 98 1 12 p 0 03 同步治療顱腦WBRT組相比單藥TKI組未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 顱內(nèi)病灶2年OS 先行顱腦RT組相比單藥TKI組改善了2年OS WBRT 60 SRS 93 TKIalone 45 RR1 33 p 0 05 合并顱腦轉(zhuǎn)移和EGFR突變的NSCLC患者 先行顱腦病灶放療相比單藥TKI 可以提高患者顱腦病灶的控制率和生存率 但導(dǎo)致了更高的神經(jīng)系統(tǒng)毒 結(jié)論 SoonYY LeongCN KohWY ThamIW EGFRtyrosinekinaseinhibitorsversuscranialradiationtherapyforEGFRmutantnon smallcelllungcancerwithbrainmetastases asystematicreviewandmeta analysis RadiotherOncol 2015Feb 114 2 167 72 GeH 2016Astrooralscientificsessions297 196EGFRmutantlungadernocarcinomapatientswithBM 44receivedTKIbeforediagnosisofBM 2failtocompletebrainradiation 4withexon18 exon20orcompoundmutations 67TKIcombinedwithbrainradiation 13censored 66TKIalone GeH 2016Astrooralscientificsessions297 兩組一般資料分布均衡 單因素分析 TKI RT組較單獨(dú)TKI組LPFS和OS長(zhǎng) 此外 KPFS 70 和無(wú)顱外轉(zhuǎn)移灶組有更長(zhǎng)的OS 多因素分析中 TKI RT P 0 012 和無(wú)顱外轉(zhuǎn)移 P 0 037 差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 而KPS 70 與 70組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 亞組分析對(duì)于21外顯子突變 女性 KPS 70 腦轉(zhuǎn)移數(shù)目 3 合并腦外轉(zhuǎn)移的患者 TKI RT組中位PFS優(yōu)于單純TKI組 對(duì)于21外顯子突變 女性 KPS 70 合并腦外轉(zhuǎn)移的患者 TKI RT中位OS優(yōu)于單純TKI組 對(duì)于21外顯子突變患者 TKI RT優(yōu)于單獨(dú)TKI無(wú)論LPFS 14vs9 5月 p 0 001 和OS 22vs13 5月 p 0 004 OSinexon21mutationsubgroupLPFSinexon21deletionsubgroup 對(duì)于19外顯子突變患者 TKI RT不優(yōu)于單獨(dú)TKI無(wú)論LPFS 16 0vs16 0月 P 0 652 和 20 5vs18 5月 P 0 742 OSinexon19deletionsubgroupLPFSinexon19deletionsubgroup 研究背景 六個(gè)中心 共納入351個(gè)EGFR突變陽(yáng)性的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者 患者分為三組 先SRS后TKI SRS TKI 100人 先WBRT后TKI WBRT TKI 120人 先TKI后WBRT SRS TKI WBRT SRS 131人 排除標(biāo)準(zhǔn) 1 既往使用TKI 2 EGFR耐藥突變 3 在WBRT SRS后沒(méi)有接受TKI患者 4 在TKI后沒(méi)有接受WBRT SRS的患者 5 數(shù)據(jù)不完整 隨訪 6個(gè)月 亞組分析OS 亞組分析 多因素分析 SRS TKI組在OS優(yōu)于TKI WBRT SRS組 HR 0 39 95 CI 0 26 0 58 P 0 001 WBRT TKI組在OS優(yōu)于TKI WBRT SRS組 HR 0 70 95 CI50 98 P 0 039 亞組分析PFS 亞組分析 多因素分析 SRS TKI組在iPFS于TKI WBRT SRS組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 HR 0 92 95 CI 0 66 1 29 P 0 640 WBRT TKI組在PFS于TKI WBRT SRS組也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 HR 0 73 95 CI 0 52 1 02 P 0 062 結(jié)論對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者 優(yōu)先放療 SRS WBRT 可以提高患者的OS為了避免WBRT潛在的神經(jīng)后遺癥 對(duì)于轉(zhuǎn)移數(shù)目少 小于4cm的腫瘤可以優(yōu)先SRS 建議開(kāi)展前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究SRS TKIvsTKI SRS 研究背景 本研究探討ALK重排的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者的生存及預(yù)后因素 JohungKL YehN DesaiNBetal ExtendedSurvivalandPrognosticFactorsforPatientsWithALK RearrangedNon Small CellLungCancerandBrainMetastasis JClinOncol 2016Jan10 34 2 123 9 6個(gè)中心共收集90例ALK重排的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者 84例接受過(guò)SRS或WBRT 86例接受過(guò)TKI 基線特征 圖A 中位OS為49 5月 1 y及2 yOS分別為72 66 圖B 顱內(nèi)中位PFS為11 9月 95 CI 10 1to18 2月 亞組分析 圖A 僅腦轉(zhuǎn)移者VS顱外轉(zhuǎn)移者的OS p 0 003 圖B KPS 90 70 80 及 70 者 中位OS分別為54 8月 27 8月和3 5月 p 0 001 診斷腦轉(zhuǎn)移之前給予TKIVS之后給予 中位OS28 4v54 8月 P 0 001 診斷腦轉(zhuǎn)移之前給予TKIVS之后給予 顱內(nèi)中位PFS 11 7v11 9月 P 0 978 多因素分析結(jié)果示 之前未接受ALK抑制劑 僅有顱腦轉(zhuǎn)移 KPS 90分者是OS的獨(dú)立影響因素 對(duì)于ALK重排的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移者的采用放療 SRSand orWBRT 及TKI可以延長(zhǎng)生存期 這也表明了對(duì)于顱腦轉(zhuǎn)移病灶控制的重要性 推薦對(duì)KPS 90分 僅合并顱腦轉(zhuǎn)移 初治的患者采用上述治療 優(yōu)先推薦SRS而非WBRT控制腦轉(zhuǎn)移病灶 結(jié)論 JohungKL etal ExtendedSurvivalandPrognosticFactorsforPatientsWithALK RearrangedNon Small CellLungCancerandBrainMetastasis JClinOncol 2016Jan10 34 2 123 9 目錄 GondiV PughSL TomeWA etal PreservationofMemoryWithConformalAvoidanceoftheHippocampalNeuralStem CellCompartmentDuringWhole BrainRadiotherapyforBrainMetastases RTOG0933 APhaseIIMulti InstitutionalTrial JClinOncol 2014Dec1 32 34 3810 6 研究背景 WBRT時(shí) 海馬神經(jīng)細(xì)胞損傷可導(dǎo)致記憶功能減退 RTOG0933是一項(xiàng)二期臨床研究 探討海馬保護(hù)下的全腦放療 HA WBRT 在減輕患者神經(jīng)功能損傷中的作用 基線特征 放療 30Gy 10f認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評(píng)估 第2 4 6月首要終點(diǎn) 采用霍普金斯言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn) 修訂版評(píng)價(jià)4個(gè)月時(shí)的延遲回憶功能 HA WBRT后霍普金斯言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)下降情況 在4個(gè)月時(shí) 海馬保護(hù)組平均相對(duì)下降程度為7 95 CI 4 7 to18 7 明顯低于普通全腦放療組 p 0 001 海馬周?chē)D(zhuǎn)移圖片 強(qiáng)化T1加權(quán)相示海馬部位5mm內(nèi)合并轉(zhuǎn)移 綠色區(qū)域代表海馬 紅色區(qū)域代表海馬保護(hù)部位 結(jié)論 全腦放療時(shí)給予海馬保護(hù)相比普通全腦放療 可以有效保護(hù)記憶功能并提高生活質(zhì)量 GondiV PughSL TomeWA etal PreservationofMemoryWithConformalAvoidanceoftheHippocampalNeuralStem CellCompartmentDuringWhole BrainRadiotherapyforBrainMetastases RTOG0933 APhaseIIMulti InstitutionalTrial JClinOncol 2014Dec1 32 34 3810 6 目錄 研究背景 該II期臨床研究為探討PD 1抑制劑帕母單抗在合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC或者惡性黑色素瘤中的作用 NCT02085070 GoldbergSB GettingerSN MahajanAetal Pembrolizumabforpatientsw