腫瘤學(xué)第ppt課件.ppt

第二章腫瘤多因素多步驟發(fā)病機(jī)理制概述 第一節(jié) 化學(xué)致癌第二節(jié) 物理致癌第三節(jié) 致瘤病毒第四節(jié) 遺傳因素第五節(jié) 腫瘤發(fā)病的多階段第六節(jié) 問(wèn)題與方向 第一節(jié)化學(xué)致癌1975年P(guān)ercivallpott發(fā)現(xiàn)童年時(shí)當(dāng)過(guò)煙囪清掃工的男性易患腫瘤 100年后 Volkman和Bell觀察到長(zhǎng)期與石蠟和焦油接觸的工人易患皮膚癌 德國(guó)的科學(xué)家Rehn報(bào)道接觸苯胺的工人發(fā)生膀胱腫瘤 這些早期發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了化學(xué)誘癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 化學(xué)致癌物 目前認(rèn)為凡接觸引起人或動(dòng)物形成腫瘤的化學(xué)物質(zhì) 稱(chēng)為化學(xué)致癌物 chemicalcarcinogen 目前發(fā)現(xiàn)對(duì)動(dòng)物有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)已達(dá)2000余種 其中有些可能和人類(lèi)腫瘤的形成有關(guān) 一 化學(xué)致癌物的分類(lèi) 根據(jù)作用方式分為 直接致癌物 間接致癌物 促癌物 根據(jù)致癌物與腫瘤的關(guān)系分為 肯定致癌物 definedcarcinogen 可疑致癌物 suspectedcarcinogen 潛在致癌物 potentialcarcinogen 肯定致癌物 definedcarcinogen 可疑致癌物 suspectedcarcinogen 潛在致癌物 potentialcarcinogen 根據(jù)化學(xué)致癌物與人類(lèi)腫瘤的關(guān)系 1 直接致癌物 進(jìn)入機(jī)體后與細(xì)胞直接作用 誘導(dǎo)細(xì)胞癌變的化學(xué)物質(zhì) 2 間接致癌物 進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)微粒體氧化酶活化 變成具有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)3 促癌物 能促進(jìn)其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成的化學(xué)物質(zhì)4 肯定致癌物 definedcarcinogen 經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查確定 臨床醫(yī)師和科學(xué)工作者都承認(rèn)對(duì)人和動(dòng)物有致癌作用 其致癌作用具有劑量反應(yīng)關(guān)系的化學(xué)致癌物 5 可疑致癌物 suspectedcarcinogen 具有體外轉(zhuǎn)化能力 而且接觸時(shí)間和發(fā)病率相關(guān) 動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性 結(jié)果不恒定 且缺乏流行病學(xué)方面的證據(jù) 6 潛在致癌物 potentialcarcinogen 是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可獲得某些陽(yáng)性結(jié)果 但在人群中尚無(wú)資料證明對(duì)人具有致癌性的物質(zhì) 二 化學(xué)致癌物的代謝活化 一 概念1 前致癌物 precarcinogen 未經(jīng)代謝活化的不活潑的間接致癌物稱(chēng)為前致癌物 2 近致癌物 proximatecarcinogen 經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑 壽命極短的致癌物稱(chēng)為近致癌物 3 終致癌物 ultimatecarcinogen 與DNA RNA 蛋白質(zhì)等生物大分子共價(jià)結(jié)合導(dǎo)致它們損傷 引起細(xì)胞癌變的致癌物稱(chēng)為終致癌物 是由近致癌物轉(zhuǎn)變而來(lái)的帶正電的親電子物質(zhì) 二 酶的作用 最重要的活化酶是混合功能氧化酶系統(tǒng) 包括細(xì)胞色素P450和P448 細(xì)胞色素P450超基因家族 至少分為十個(gè)家族 包括100多個(gè)基因 是外源性化學(xué)物質(zhì)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最主要的代謝酶 存在部位 以?xún)?nèi)分泌組織 平滑肌 肝 腎 肺 腦及脂肪組織中的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上為主 細(xì)胞色素p450基因的多態(tài)性是腫瘤易感性的一個(gè)重要方面 作用 對(duì)化學(xué)致癌物的代謝具有雙重性 通過(guò)對(duì)致癌物的環(huán)氧化 羥化 脫烷基化 氧化 還原 結(jié)合以及水解 從而使致癌物活化或代謝成水解產(chǎn)物排出體外 就雙重性而言 同一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過(guò)不同的轉(zhuǎn)化過(guò)程可以代謝為有致癌性或無(wú)致癌性 三 DNA加合物的形成致癌物經(jīng)過(guò)酶活化最終形成帶有親電子基團(tuán)的終致癌物后 可與細(xì)胞的生物大分子結(jié)合 其中DNA是終致癌物攻擊的主要目標(biāo) 終致癌物與DNA結(jié)合導(dǎo)致DNA的化學(xué)修飾 chemicalmodification 形成致癌物 DNA加合物 一 致癌物與DNA的結(jié)合方式共價(jià)結(jié)合與非共價(jià)結(jié)合 二 DNA加合物的作用 1 堿基替代 缺失 插入 顛換 2 甲基硝基亞硝基胍 MNNG 可導(dǎo)致堿基烷化3 雙功能烷化劑可導(dǎo)致DNA交聯(lián)4 亞硝胺類(lèi)致癌物可引起DNA單鏈 雙鏈斷裂 三 DNA加合物的作用結(jié)果 1 造成移碼突變 點(diǎn)突變 DNA復(fù)制發(fā)生堿基配對(duì)錯(cuò)誤2 DNA單鏈或雙鏈的斷裂及交聯(lián)損傷則影響DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄 從而形成體細(xì)胞惡變的分子基礎(chǔ) 前致癌物 未活化 代謝酶類(lèi) 近致癌物 分解 終致癌物 帶正電 結(jié)合RNA 結(jié)合蛋白質(zhì) 結(jié)合DNA 致癌物 DNA加合物 DNA損傷 細(xì)胞惡變 四 應(yīng)用 從細(xì)胞或體液中檢測(cè)加合物的水平可作為人體暴露致癌物的標(biāo)志 如應(yīng)用免疫親和純化聯(lián)用高效液相色譜測(cè)定尿液中黃曲霉毒素B1的鳥(niǎo)嘌呤加合物從而對(duì)人體接觸黃曲霉毒素的狀況可以進(jìn)行評(píng)估 四 遺傳因素影響對(duì)致癌物的敏感性 1 遺傳因素影響酶體系活性影響致癌物的代謝活化終致癌物形成2 遺傳素質(zhì)的差異影響宿主對(duì)致癌物的敏感性3 致癌物的多樣性及代謝體系的差異最終又決定了機(jī)體對(duì)某一類(lèi)的致癌物高度易感和對(duì)另一類(lèi)的致癌物的相對(duì)抗性 五 化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤與特定的基因改變有關(guān) 化學(xué)致癌物的作用點(diǎn) 為細(xì)胞的癌基因和抑癌基因 作用 使癌基因激活 抑癌基因失活 化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤常表現(xiàn)為特定的基因位點(diǎn)改變?nèi)?結(jié)腸癌P53突變?yōu)镚T K Ras基因突變?yōu)镚A 六 化學(xué)致癌物的累積和協(xié)同效應(yīng) 累積作用 summationeffect 是指兩種或多種致癌物同時(shí)或相繼作用于機(jī)體 其復(fù)合效應(yīng)等于單獨(dú)作用之和 協(xié)同作用 synergistiiceffect 機(jī)體同時(shí)暴露于幾種致癌物中其致癌作用高于個(gè)單獨(dú)致癌物作用之和 七 常見(jiàn)的化學(xué)致癌物多環(huán)芳烴類(lèi)芳香胺與偶氮染料亞硝胺類(lèi) 一 多環(huán)芳烴類(lèi) 含苯環(huán)的化學(xué)致癌物 致癌作用強(qiáng) 二 芳香胺與偶氮染料 含苯環(huán)和氮原子的化學(xué)致癌物 致癌作用較強(qiáng) 亞硝酰胺亞硝胺 三 亞硝胺類(lèi) 1 亞硝酰胺 為直接致癌物 2 亞硝胺 為間接致癌物 需經(jīng)體內(nèi)代謝后才有致癌性特點(diǎn) 1 廣泛存在 2 環(huán)境中有大量的前身物質(zhì) 第二節(jié)物理性致癌 電離輻射是最主要的物理性致癌因素 包括 短波和高頻為特征的電磁波電子質(zhì)子中子 粒子 損傷機(jī)制 形成自由基 破壞正常分子結(jié)構(gòu) 對(duì)DNA的損傷主要是單鏈斷裂和堿基結(jié)構(gòu)改變 放射性同位素 紫外線 第三節(jié)致瘤病毒概述 現(xiàn)已知道有上百種病毒可引起從兩棲類(lèi)到靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的腫瘤 其中1 3為DNA病毒 2 3為RNA病毒 與人類(lèi)腫瘤有關(guān)的病毒 一 乳頭狀瘤病毒與宮頸癌 HPV 二 乙型肝炎病毒與肝癌 HBV 三 EB病毒與鼻咽癌和Burkit肉瘤 EBV 四 HTLV與人類(lèi)T細(xì)胞白血病 HTLV 一 致瘤病毒分類(lèi) 致瘤性DNA病毒致瘤性RNA病毒 乳多空病毒類(lèi)腺病毒類(lèi)皰疹病毒類(lèi)乙型肝炎病毒類(lèi)痘病毒類(lèi) 是逆轉(zhuǎn)錄病毒以C型為主 其次為B型 一 致瘤性DNA病毒 共同特征 致癌作用發(fā)生在病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段 瘤基因整合在宿主DNA上 在宿主DNA上的定位具有選擇性 病毒DNA編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期 與抑癌基因相互作用 感染致瘤性DNA病毒后宿主細(xì)胞的分類(lèi) 允許性細(xì)胞 permissivecell DNA病毒感染宿主細(xì)胞后它能夠復(fù)制并最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡 允許性細(xì)胞的感染又稱(chēng)裂解性感染 lyticinfection 非允許性細(xì)胞 non permissivecell 指當(dāng)病毒感染與其無(wú)關(guān)的種屬細(xì)胞時(shí) 病毒復(fù)制的效率很低 甚至不能復(fù)制 非允許性細(xì)胞的感染又稱(chēng)流產(chǎn)性感染 abortiveinfection 二 致瘤性RNA病毒分類(lèi) 根據(jù)病毒形態(tài) 根據(jù)病毒基因組是否完整 A型B型C型D型 非缺陷型缺陷型 根據(jù)RNA病毒在動(dòng)物體內(nèi)的致瘤潛伏期和體外轉(zhuǎn)化能力 急性致瘤性RNA病毒慢性致瘤性RNA病毒 根據(jù)RNA病毒基因組結(jié)構(gòu)和致瘤機(jī)制不同 轉(zhuǎn)導(dǎo)型逆轉(zhuǎn)錄病毒 transducingretroviruses 順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒 cis activatingretroviruses 反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒 trans activatingretroviruses 非缺陷型肉瘤病毒 含src瘤基因 二 致瘤病毒致瘤分子機(jī)制 病毒編碼產(chǎn)物模擬細(xì)胞內(nèi)分子信號(hào) 病毒編碼產(chǎn)物激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑 病毒編碼產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞周期的干預(yù)調(diào)節(jié) 第四節(jié)遺傳因素種族分布差異家族聚集現(xiàn)象遺傳性缺陷易致腫瘤形成流行病學(xué)調(diào)查家系分析細(xì)胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué) 表明與遺傳因素有關(guān) 提供了科學(xué)證據(jù) 一 兩次突變學(xué)說(shuō) 年代初 由Knudson提出 主要內(nèi)容 遺傳性腫瘤第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞 第二次突變發(fā)生于體細(xì)胞 散發(fā)性腫瘤的兩次突變均發(fā)生于體細(xì)胞 二 常見(jiàn)的遺傳性腫瘤綜合征1 呈常染色體顯性遺傳的腫瘤 如 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 腎母細(xì)胞瘤 腎上腺或神經(jīng)結(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤 家族性多發(fā)性大腸息肉病 神經(jīng)纖維瘤病 2 呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用 三 基因多態(tài)性與腫瘤的遺傳易感 某些腫瘤的表型與cyclinD1的多態(tài)性具有相關(guān)性 cyclinD1存在單個(gè)堿基多態(tài)性 可產(chǎn)生兩種不同的轉(zhuǎn)錄本 兩者在不同腫瘤的發(fā)生 發(fā)展中可能具有不同的作用 胃癌的遺傳易感性與免疫相關(guān)基因多態(tài) 酶類(lèi)基因多態(tài) 癌基因和抑癌基因多態(tài)關(guān)系密切 四 易感基因與腫瘤的遺傳 家族性乳腺癌與遺傳易感基因的突變有密切關(guān)系 家族性乳腺癌的發(fā)生與 號(hào)染色體BRCA1和 號(hào)染色體長(zhǎng)臂BRCA2及 號(hào)染色體短臂上的基因缺失有關(guān) 家族性結(jié)腸癌涉及多種錯(cuò)配修復(fù)基因的改變 肺癌有家族聚集現(xiàn)象 其遺傳易感性與代謝酶CYP家族 GST家族 NAT家族的多態(tài)性有關(guān) 第五節(jié)腫瘤發(fā)病的多階段一 癌變的二階段學(xué)說(shuō) 第一階段 特異性激發(fā)階段第二階段 非特異性促進(jìn)階段激發(fā)過(guò)程 正常細(xì)胞潛伏性瘤細(xì)胞特點(diǎn) 短暫 不可逆 引起遺傳突變促進(jìn)過(guò)程 潛伏性瘤細(xì)胞癌細(xì)胞特點(diǎn) 早期可逆 激發(fā)癌細(xì)胞增殖 誘變物 促癌物 二 癌變多階段的分子基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生與發(fā)展的多階段過(guò)程包括 激發(fā)促進(jìn)進(jìn)展轉(zhuǎn)移等幾個(gè)階段 1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)致癌物與促癌物的協(xié)同作用2 人類(lèi)腫瘤 如結(jié)腸癌 發(fā)生過(guò)程中所經(jīng)歷的增生 良性腫瘤 原位癌 浸潤(rùn)癌等一系列序貫性變化為癌變的多階段性提供了證據(jù) 腫瘤分子生物學(xué)的進(jìn)展從分子水平上闡明了這種多階段性發(fā)展的本質(zhì) 一 細(xì)胞永生化是細(xì)胞癌變過(guò)程中的重要階段 細(xì)胞永生化 immortalization 定義 正常細(xì)胞在一些因素的作用下 逃避了老化期和危機(jī)期兩個(gè)限制點(diǎn)的束縛后 獲得了體外無(wú)限增殖的能力 兩個(gè)限制點(diǎn)A 老化期 senescence 體外培養(yǎng)細(xì)胞經(jīng)過(guò)若干次傳代后 細(xì)胞停止生長(zhǎng)并不可逆地進(jìn)入一個(gè)增殖靜止階段 即老化期 B 危機(jī)期 crisis 轉(zhuǎn)化細(xì)胞能表達(dá)致瘤基因產(chǎn)物并持續(xù)增殖 培養(yǎng)一段時(shí)間后 細(xì)胞仍再次脫離細(xì)胞周期而停止生長(zhǎng) 這一階段稱(chēng)危機(jī)期 病毒編碼產(chǎn)物在細(xì)胞永生化過(guò)程中的意義 在體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞 建立各種細(xì)胞系 進(jìn)一步活化瘤基因或滅活抑瘤基因 促進(jìn)細(xì)胞惡變 細(xì)胞永生化過(guò)程中基因協(xié)同作用細(xì)胞永生化過(guò)程中發(fā)生細(xì)胞周期失調(diào) 端粒酶重新激活等分子事件 一系列基因 端粒酶活化 二 體外轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)中癌基因協(xié)同效應(yīng) 實(shí)驗(yàn)證明單個(gè)癌基因不足以使細(xì)胞轉(zhuǎn)化 三 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型提供了瘤基因協(xié)同效應(yīng)的體內(nèi)依據(jù) 1987年 用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型證實(shí)了癌基因在體內(nèi)的協(xié)同效應(yīng) 以小鼠乳腺腫瘤病毒MMTV作為調(diào)控序列 構(gòu)建MMTV cMyc轉(zhuǎn)基因 產(chǎn)生的轉(zhuǎn)基因小鼠在3