抗菌藥合理應用.ppt

1 抗菌藥物的合理應用 優(yōu)化抗生素治療策略 Optimalantibiotictherapystrategies 2 磺胺類 百浪多息 20世紀30年代 磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn) 開創(chuàng)了化學治療的新紀元 使死亡率很高的細菌性傳染疾病得到控制 抗菌藥物的輝煌發(fā)展史 杜馬克 G Domagk1895 1964 3 1928年弗萊明發(fā)明青霉素 1941年上市 標志著人類進入抗生素時代 4 青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼 1944年鏈霉素問世 用于結核病治療 目前氨基苷類有10余個品種 1952年紅霉素問世 近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)展 60 70年代以來 內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應用 抗菌藥物 大爆發(fā) 目前投入市場超過200種 抗菌藥物 大爆發(fā) 5 6 抗生素 萬用靈藥 隨著時間的流逝 青霉素似乎變得不再那么強大產(chǎn)生耐藥性 二重感染出現(xiàn)新的感染或已控制感染 死灰復燃 7 新出現(xiàn)或 卷土重來 的感染 HIV AIDS 新型肝炎 瘋牛病 肺結核 鼠疫 霍亂 黃熱病 登革熱 MRSA和MRSE 耐萬古霉素腸球菌 多重耐藥結核菌 肺炎鏈球菌 非典型性肺炎 馬爾堡病毒 美國因細菌耐藥增加醫(yī)療費用超過40億美元 8 抗菌藥物的濫用及耐藥問題 中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴重的國家之一 由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出 抗菌藥是國內(nèi)耗量最大的藥物 抗菌藥占門診處方量的24 以上 比例最大 住院患者79 應用了1種或1種以上抗菌藥 而根據(jù)藥敏實驗而選擇的只占14 住院患者的大處方79 含有抗菌藥 回扣高 醫(yī)生都搶著開 9 10 2008年度上海與國際藥品銷售比較 抗菌藥物所占全部藥物份額上海 超過總量的1 4 25 38 其中抗生素占3 4以上 頭孢菌素近一半 世界 以調脂藥 抗精神失常藥占多數(shù)頭孢菌素及抗菌復合物制劑僅占2 銷售額前10位藥物上海 有4種抗生素 多為頭孢類抗生素 且排名第一 二 四 五位世界 沒有抗菌藥 11 濫用誤區(qū) 抗菌藥 消炎退熱藥 抗菌藥預防所有感染 新 貴品種的療效優(yōu)于老 廉品種 一種抗菌藥物即可達到藥效的卻用2 3種 口服抗菌藥物可達到效果的卻用靜脈注射 耐藥性 Resultofantibioticabuse 濫用 二重感染 過敏反應 感染未有效控制 反而加重 我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用 12 13 細菌為什么會對抗藥藥物產(chǎn)生耐藥性 細菌產(chǎn)生抗生物質人類提取這種抗生物質制成抗生素細菌被抗生素誘導產(chǎn)生滅火酶或改變代謝途徑以求生存人類開發(fā)新抗生素細菌不斷受到選擇壓力抗生素與細菌不斷在新基礎上相互作用 細菌自我保護自然界抗生現(xiàn)象 抗生素治療細菌感染發(fā)揮抗菌作用細菌對所接觸抗生素產(chǎn)生耐藥性細菌不斷發(fā)生基因突變發(fā)展耐藥性細菌發(fā)展為高耐藥菌與多重耐藥菌 14 細菌耐藥機制 1細菌產(chǎn)生滅活酶滅活抗生素2細菌降低外膜通透性阻止或減少抗生素進入菌體3細菌增強主動外排系統(tǒng)把進入菌體的抗生素泵出菌體外4細菌改變靶位蛋白 如產(chǎn)生親和力極低的青霉素結合蛋白 PBP 2a 不與抗生素結合 15 16 細菌耐藥的現(xiàn)狀 40年代純化獲得青霉素 60年代研制成第一代頭孢菌素 各種 內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應用于臨床 真菌或機會菌 特別是三代頭孢的廣泛應用 針對各種抗生素的耐藥菌顯著增多 幾十年來抗生素的進一步開發(fā) VRE MRSA AmpC ESBLs 17 PRSPMRSA E VREVRSAESBLs 超廣譜 內(nèi)酰胺酶 AmpC酶 高產(chǎn)頭孢菌素酶 金屬酶 90年代后面臨的耐藥性問題 耐青霉素肺炎鏈球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌多重耐藥G 桿菌第三代頭孢耐藥G 桿菌耐碳青酶烯類部分G 桿菌 18 信號和警示 抗生素時代 1941 1975 已經(jīng)結束 我們將回到 抗生素前時代 多重耐藥預示我們進入了 后抗生素時代 Post antibioticera 19 抗菌藥物合理應用的必然性 第二個新時代 尚未到來 可能需20 30年 感染性疾病面臨新局面 新出現(xiàn)的感染 已經(jīng)控制的感染 死灰復燃 細菌耐藥 宿主的變化 老年人 免疫抑制宿主增加 目前需要的是 優(yōu)化抗生素治療 20 優(yōu)化抗生素治療策略目標 清除致病菌 恢復機體應有的功能 是抗菌治療的首要目的防止和減少不良反應的發(fā)生減少和預防耐藥節(jié)約醫(yī)療費用 21 抗菌藥物治療性應用的基本原則 強調抗菌藥物的應用指征盡早查明感染病原 根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案應綜合患者病情 病原菌種類及抗菌藥物特點制訂強調綜合治療 提高機體抵抗力強調個體化給藥 優(yōu)化抗生素治療策略 一 強調抗菌藥物的應用指征 次要指征 由部分真菌 結核桿菌 支原體 衣原體 螺旋體 立克次體及部分原蟲等所致的感染 下列情況不是應用指癥 缺乏細菌及上述病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者 主要指征 細菌性感染 22 23 二 盡早查明感染病原 根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物 有條件的醫(yī)院 抗菌藥物品種的選用原則上應根據(jù)病原菌種類及藥敏結果而定 無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療 獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結果后 對療效不佳的患者調整給藥方案 24 三 按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥 藥效學 抗菌作用獨特 對患者安全 最好還能增強機體免疫能力藥動學 在感染部位藥物濃度足夠高 理想 品種 25 根據(jù)藥動學特點選擇抗菌藥 PK 根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥輕 中度感染 口服易吸收的抗菌藥嚴重的感染 宜選用靜脈給藥 以避免口服或肌注時各種因素對其吸收的影響 26 根據(jù)藥物的分布特點選藥不同的抗菌藥其分布特點不同 不同部位的感染應選擇相應部位藥物濃度高的抗菌藥 腦膜炎青霉素G SD 第三代頭孢骨克林 林可 磷 氧氟 依諾 環(huán)丙前列腺氟喹諾酮 紅 SMZ TMP 四膽汁大環(huán)內(nèi)酯 林可 利福 哌酮 曲松 慶大等 氨芐 哌拉西林胎兒循環(huán)氨基糖苷類 氯霉素 磺胺類 不用 27 根據(jù)藥物的排泄特點選藥 泌尿道感染 主要以原形從腎排泄的藥物 如青霉素類 頭孢菌素類 氨基糖苷類等 尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上 膽道感染 膽汁濃度較高的藥物 如大環(huán)內(nèi)酯類 林可 克林 氨芐 第三代頭孢等 可達血藥濃度的數(shù)倍以上 28 根據(jù)藥效學特點選擇抗菌藥 PD 抗菌活性 主要參數(shù) 最低抑菌濃度 MICs MinimalInhibitoryconcentrations 最低殺菌濃度 MBCs MinimalBactericidalConcentrations 優(yōu)點 評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性 29 A Dilutiontest 抗菌藥濃度 g ml 64 32 16 8 4 2 1 0 5 Novisiblegrowth B Agartest MIC 4 g ml Agarplate MBC 32 g ml 30 PAE 抗生素后效應 系指細菌與抗菌藥短暫接觸 當藥物濃度下降到低于最低抑菌濃度 MIC 或消除后 細菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應 PAE成為設計給藥方案新的參考依據(jù)之一首次接觸效應 firstexposureeffect FEE 即指細菌首次接觸氨基苷類抗生素時 能被迅速殺死 當未被殺死的細菌再次或多次接觸同種抗生素時 其殺菌作用明顯降低 此為氨基甙類抗生素所獨有的抗菌效應 根據(jù)抗菌活性及效應持續(xù)時間可將抗菌藥分為三類 MIC MBC的缺憾 不能說明殺菌活性的持續(xù)時間 也不能提供是否有抗生素接觸后產(chǎn)生的持續(xù)抑制作用 31 類 濃度依賴型 抗生素 代表藥 氨基糖苷類 喹諾酮類 兩性霉素B等 定義 殺菌作用取決于峰濃度 Cmax 與作用時間關系不密切 當血藥濃度超過MIC甚至達到8 10 MIC時 達到最大的殺菌效應 特點 有首次接觸效應 firstexposureeffect 有較長的抗生素后效應 32 用藥方案 通過提高Cmax來提高療效 給藥間隔時間也逐漸轉向一天一次 但因為藥物毒性與峰值濃度相關 應監(jiān)測血藥濃度 保證其安全性 33 類 時間依賴型 抗生素 代表藥 大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素 碳青霉烯類 糖肽類及肽類抗真菌藥等 定義 殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度 與同細菌接觸時間密切相關 而與Cmax關系較小 當4 MIC時 MIC和PAE已達最大值 即殺菌效應便達到了飽和的程度 特點 此類藥物無首次接觸效應 又有較強的PAE 用藥方案 關鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是Cmax T 超過MIC的時間 藥物的PAE時間 34 類 其它 時間依賴型 抗生素 代表藥 大部分 內(nèi)酰胺類 部分大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類等 定義 同II類 此類藥物其抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關 而與Cmax關系較小 特點 無首次接觸效應 并具極短的PAE者 用藥方案 持續(xù)靜脈給藥或多次給藥 維持較為穩(wěn)定的超過MIC的血藥濃度 T MIC至少在40 50 時 才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細菌耐藥性 35 在治療細菌性感染時 根據(jù)體內(nèi)殺菌活性合理用藥 時間依賴性抗菌藥 半衰期短者 需多次給藥 使給藥間隔時間 T MIC的時間延長 達到最佳療效 濃度依賴性抗菌藥 增加每次給藥劑量 使Cmax MIC達較高水平 易達到最大殺菌作用 36 四 抗菌藥物治療方案應綜合患者病情 病原菌種類及抗菌藥物特點制訂 根據(jù)病原菌 感染部位 感染嚴重程度和患者的生理 病理情況制訂抗菌藥物治療方案 包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥 37 給藥劑量 按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量 治療劑量范圍高限 重癥感染 如敗血癥 感染性心內(nèi)膜炎等 和抗菌藥物不易達到部位的感染 如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等 較小劑量 治療劑量范圍低限 單純性下尿路感染 由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠高于血藥濃度 上尿路感染或復雜尿路感染時 38 給藥途徑 輕癥感染應選用口服吸收完全的抗菌藥物 重癥感染 全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥 病情好轉應及早轉為口服給藥 抗菌藥物的局部應用宜盡量避免 皮膚黏膜局部應用抗菌藥物在感染部位不能達到有效濃度 反易引起過敏反應或導致耐藥菌產(chǎn)生 因此局部應用只限于少數(shù)情況 39 給藥次數(shù) 青霉素類 頭孢菌素類和其他 內(nèi)酰胺類 紅霉素 克林霉素等消除半衰期短者 應一日多次給藥 氟喹諾酮類 氨基糖苷類等可一日給藥一次 重癥感染者例外 40 療程 抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常 癥狀消退后72 96小時 特殊情況 妥善處理 敗血癥 感染性心內(nèi)膜炎 化膿性腦膜炎 傷寒 布魯菌病 骨髓炎 溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎 深部真菌病 結核病等需較長的療程方能徹底治愈 并防止復發(fā) 41 聯(lián)合應用 聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用 以增強療效 擴大抗菌范圍 延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生 降低毒副作用 但不合理的聯(lián)合用藥 不僅不能達到上述目的 反而增加不良反應的發(fā)生率 所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征 42 1 聯(lián)合用藥的指征 病因不明的嚴重感染 用單一藥物難于控制病情者 如敗血癥 亞急性細菌性心內(nèi)膜炎等 單一藥物不能控制的嚴重混合感染 如慢性尿路感染 腹膜炎 嚴重的創(chuàng)傷感染等 長期使用一種抗菌藥 細菌易產(chǎn)生耐藥者如治療結核病常用鏈霉素 異煙肼 43 抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時如 青霉素 SD治療流行性腦脊髓膜炎青霉素 克林霉素 喹諾酮類治療骨髓炎 單一抗菌藥不能有效控制的感染如 青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染 44 為了防止二重感染在使用廣譜抗生素的同時常加用抗霉菌藥物治療 以減少二重感染的機會 為了減少不良反應如 兩性霉素B 氟胞嘧啶聯(lián)合治療深部真菌感染時 可使前者用量減少 從而減少毒性反應 45 2 聯(lián)合用藥的注意事項 聯(lián)合用藥時應注意藥物之間的理化性質 藥效學 藥動學之間的配伍禁忌與相互作用 聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況 且一般二藥聯(lián)合即可 無需三藥或四藥聯(lián)合 聯(lián)合用藥應有明確的針對性 防止盲目的組合 46 聯(lián)合用藥應有明確的針對性 防止盲目的組合 抗菌藥物大致分為4大類 I類 繁殖期或速效殺菌劑 如 內(nèi)酰胺類 類 靜止期或慢效殺菌劑 如氨基糖苷類 類 速效抑菌劑 如四環(huán)素類 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素等 類 慢效抑菌劑 如磺胺類 47 協(xié)同作用 青 慶 類引起細胞壁缺損 有利于 類藥物進入細菌細胞內(nèi)作用于靶位 拮抗作用 青 紅或青 氯 類因快速抑制細菌細胞內(nèi)蛋白合成 使細菌處于靜止狀態(tài) 致使作用于細菌繁殖期的 類藥物殺菌作用減弱 而出現(xiàn)拮抗作用 48 注 1 抗菌譜一致的同一類藥物 一般不作聯(lián)用 如氨基糖苷類藥物之間 2 作用機制 靶點 相似的藥物不能合用 如氯霉素 大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類等出現(xiàn)競爭性拮抗 50S亞基 49 耐藥性 抗菌作用 致病作用 機體 抗菌藥 病原體 宿主 抗菌藥與病原體間的相互作用 抗病能力 體內(nèi)過程 防治作用與不良反應 五 強調綜合治療提高機體抵抗力 綜合治療措施注意飲食和休息 維持水 電解質和酸 堿平衡 改善微循環(huán) 補充血容量 治療原發(fā)病和局部病變等 50 六 強調個體化給藥 特殊生理狀態(tài)老年人新生兒兒童孕婦哺乳期特殊病理狀態(tài)肝功能不全腎功能不全 老人的病理生理特點 腎功能減退 半衰期延長 血濃度高肝解毒功能降低組織退化 防御功能低 胃 尿 膽汁中常有菌水量減少 藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少 游離藥物多 51 52 老人抗菌治療 宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM 特別用腎毒性藥物時 劑量低 分次 成人的3 4 注意全身狀態(tài) 心功能 水鹽平衡 53 小兒的病理生理特點 肝藥酶系統(tǒng)不成熟 血濃度偏高腎發(fā)育不全 藥物排泄減少胞外溶液量大 藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結合松 游離藥物多 54 小兒抗菌治療 劑量宜低 按體表面積或體重折算避免應用毒性明顯的藥物 氨基糖甙 多粘 磺胺 呋喃 喹諾酮避免肌注 55 我國每年約3萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾 其中95 以上由于應用氨基糖苷類藥物 56 57 孕婦的病理生理 血容積大 腎血流量大 分布容積大對藥物毒性敏感藥物通過胎盤 影響胎兒 58 妊娠期婦女抗菌藥物的用藥分類 FDA A類 對人類的胚胎發(fā)育無危險性 B類 動物實驗對胚胎發(fā)育未增加危險 但尚無人類研究資料 或動物實驗對胚胎發(fā)育有不良作用 但人類研究無危險性 C類 人類及動物均無足夠資料 或動物實驗對胚胎發(fā)育有不良作用 但人類研究無足夠資料 D類 已證實對人類胚胎發(fā)育的危險 但藥物的應用仍利大于弊 X類 對人類胚胎發(fā)育有害 且肯定弊大于利 59 B類C類D類X類青霉素類克拉霉素鏈霉素 利巴韋林 頭孢菌素類復方新諾明妥布霉素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素四環(huán)素類克林霉素氟喹諾酮類磷霉素萬古霉素甲硝唑異煙肼兩性霉素B利福平 60 妊娠期抗菌藥物的選用 甲硝唑 乙胺嘧啶 利福平 磺胺藥 氯霉素 四環(huán)素類 紅霉素酯化物 氨基糖苷類 喹諾酮類 異煙肼 磺胺藥 氨基糖苷類 異煙肼 氟胞嘧啶 氟康唑 去甲 萬古霉素 青霉素類 頭胞菌素類 其他 內(nèi)酰胺類 磷霉素 林可霉素類 最好不用任何藥物 妊娠早期避免應用妊娠后期避免應用妊娠全程避免應用權衡利弊謹慎應用妊娠全程可應用 61 哺乳期婦女抗菌藥物的應用 通常母乳中抗菌藥物不超過哺乳期患者每日用藥量的1 氟喹諾酮類 四環(huán)素類 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素 磺胺甲噁唑 甲氧芐啶 甲硝唑等在乳汁中分泌量較高 青霉素類 頭孢菌素類等 內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低 無論乳汁中藥物濃度如何 均存在對乳兒潛在的影響 并可能出現(xiàn)不良反應 因此治療哺乳期患者時應避免選用氨基糖苷類 喹諾酮類 四環(huán)素類 氯霉素 磺胺藥等 哺乳期患者應用任何抗菌藥物時 均宜暫停哺乳 62 慢性肝炎或肝硬化的患者 可用 內(nèi)酰胺類 多粘菌類 氨基糖苷類 磷霉素 萬古霉素類 但林可霉素 紅霉素 利福平 四環(huán)素等應慎用 肝功能不良時應用抗菌藥的原則 避免或慎用主要在肝內(nèi)代謝 具有肝腸循環(huán)及肝有損害的藥物 如 氯霉素 肝損傷 藥物濃度升高 造血系統(tǒng)毒性 新生兒及早產(chǎn)兒禁用 63 腎功能減退時應用抗菌藥的原則 盡量避免使用腎毒性藥物盡量選用經(jīng)腎排泄為主 低毒的品種應按腎功能減退程度減量 64 腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用 可選用 按原治療量或略減量紅霉素 利福平 多西環(huán)素 克林霉素 氨芐西林 阿莫 哌拉西林 美洛西林 苯唑西林 頭孢哌酮 頭孢曲松 頭孢噻肟 氯霉素 兩性霉素B 異煙肼 乙胺丁醇 甲硝唑 酮康唑可選用 劑量需中等度減少者青霉素 羧芐西林 阿洛西林 頭孢唑啉 頭孢噻吩 頭孢氨芐 頭孢拉定 頭孢孟多 頭孢西丁 頭孢呋辛 頭孢他啶 頭孢唑肟 拉氧頭孢 頭孢吡肟 氨曲南 亞胺培南 SMZ TMP 避免應用 確有指征應用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應用慶大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 卡那霉素 鏈霉素等氨基糖苷類 萬古霉素不宜用者四環(huán)素類 呋喃妥因 萘啶酸 在血藥濃度監(jiān)測條件下應用 除多西環(huán)素外 65 各種致病菌抗菌藥物選擇舉例 感染致病菌抗菌藥物選擇可供更換的抗菌藥 革蘭陽性球菌金黃色葡萄球菌耐酶青霉素 一代頭孢菌素 紅霉素 MSSA 苯唑西林新大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素鄰氯西林類 氨基糖苷類 碳青霉氟氯西林烯類 重癥 金黃色葡萄球菌糖肽類抗生素 新糖肽類抗生素或新抗陽性 MRSA 萬古霉素球菌抗菌藥物聯(lián)合以下一去甲萬古霉素種抗菌藥 利福平 呋西地酸替考拉寧莫西沙星 加替沙星肺炎鏈球菌 PSSP 青霉素 氨芐西林一代頭孢菌素 紅霉素新大環(huán)內(nèi)酯類 新喹諾酮類肺炎鏈球菌 PISP 青霉素 氨芐西林新氟喹諾酮類 重癥者用頭孢阿莫西林 克拉維酸噻肟或頭孢曲松頭孢呋辛注射劑肺炎鏈球菌 PRSP 頭孢噻肟頭孢呋辛 阿莫西林 克拉維酸頭孢曲松頭孢妥侖匹酯 頭孢噻肟或頭孢曲松 新氟喹諾酮類萬古霉素 去甲萬古霉素 替考拉寧 66 各種致病菌抗菌藥物選擇舉例2 感染致病菌抗菌藥物選擇可供更換的抗菌藥 革蘭陰性球菌腦膜炎奈瑟球菌青霉素或氨芐西林頭孢噻肟 頭孢曲松聯(lián)合氯霉素淋病奈瑟球菌頭孢曲松口服三代頭孢 頭孢泊肟酯頭孢妥侖匹酯 大觀霉素新氟喹諾酮類 革蘭陰性桿菌 腸桿菌科 大腸埃希菌一代 二代頭孢菌素一代 二代頭孢菌素 全身感染 三代頭孢菌素 頭孢他啶 替卡西林 克拉維酸四代頭孢菌素 頭孢吡肟 哌拉西林 他佐巴坦頭孢哌酮 舒巴坦氨基糖苷類碳青霉素類 重癥 腸桿菌 陰溝腸四代頭孢菌素頭孢吡肟美洛培南 亞胺培南 西司桿菌 產(chǎn)氣腸桿菌 危重者碳青霉烯類他丁氨基糖苷類 氟喹諾酮類 67 附表1各類致病菌抗菌藥物選擇舉例 續(xù) 感染致病菌抗菌藥物選擇可供更換的抗菌藥物 革蘭陰性非發(fā)酵桿菌銅綠假單胞菌 1 頭孢他啶單獨或 1 環(huán)丙沙星 阿洛西林 美洛聯(lián)合環(huán)丙沙星或西林或哌拉西林聯(lián)合氨基聯(lián)合氨基糖苷類糖苷類 2 碳青霉烯類 2 替卡西林 克拉維酸 3 哌拉西林 他佐巴坦 3 氨曲南 環(huán)丙沙星或氨基糖苷類 4 頭孢哌酮 舒巴坦 5 頭孢吡肟 四代 非典型致病菌肺炎支原體新大環(huán)內(nèi)酯類 阿奇霉素新氟喹諾酮類 左氧沙星 莫西肺炎衣原體克拉霉素 沙星 加替沙星 克那沙星 新大環(huán)內(nèi)酯類 羅紅霉素 多西環(huán)素軍團菌紅霉素單獨或與利副平阿奇霉素 克拉霉素 多西環(huán)素聯(lián)合或與新喹諾酮聯(lián)合復方磺胺甲噁唑 螺旋菌科幽門螺桿菌克拉霉素四環(huán)素 多西環(huán)素 新大環(huán)內(nèi)酯類新喹諾酮類 68 附表1各類致病菌抗菌藥物選擇舉例 續(xù)2 感染致病菌抗菌藥物選擇可供更換的抗菌藥物 革蘭陽性桿菌 需氧 炭疽桿菌青霉素 氨芐西林新氟喹諾酮類 左氧沙星 環(huán)丙沙星 氧氟沙星莫西沙星 加替沙星 革蘭陽性桿菌 厭氧 艱難梭狀芽孢桿菌甲硝唑 萬古霉素替硝唑 去甲萬古霉素頭霉素類 頭孢西丁 頭孢替坦 結核分枝桿菌四聯(lián)化療 抗結核基本藥 異煙肼 利副平 乙胺異煙肼 利副平 鏈霉素丁酮 吡嗪酰胺對氨基水楊酸 乙胺丁醇二聯(lián)化療 吡嗪酰胺 利福噴汀異煙肼 利副平丙硫異煙肼三聯(lián)化療 二聯(lián)化療為基礎可聯(lián)合吡嗪異煙肼 利副平 吡嗪酰胺或另一個以上基本藥可酰胺組成三聯(lián)化療 69 抗菌藥物預防性應用的基本原則 內(nèi) 兒科預防性應用 1 預防一種或兩種特定病原菌2 預防在一段時間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效3 患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者 預防用藥可能有效 4 不宜常規(guī)預防性應用抗菌藥的情況 普通感冒 麻疹 水痘等病毒性疾病 昏迷 休克 中毒 心力衰竭 腫瘤 應用腎上腺皮質激素等患者 70 外科預防用藥 一般不用藥 特定情況可用藥 污染機會多 重要臟器或異物植入術 高齡 免疫缺陷 清潔 污染手術污染手術 清潔手術針對切口感染 針對性規(guī)范用藥 手術部位感染或術后全身感染 71 外科預防用抗菌藥物的選擇及給藥方法 選藥為預防術后切口感染 應針對金葡菌選用藥物 預防手術部位感染或全身性感染 則依據(jù)手術野污染或可能的污染菌種類選用 如結腸或直腸手術前應選用對大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥物 給藥方法 清潔手術 術前0 5 2小時內(nèi)給藥 或麻醉開始時給藥 如果手術時間超過3小時 或失血量大 1500ml 可手術中給予第2劑 抗菌藥物的有效覆蓋時間應包括整個手術過程和手術結束后4小時 總的預防用藥時間不超過24小時 個別情況可延長至48小時 72 青霉素類 1 主要抗革蘭氏陽性菌的窄譜青霉素 注射用 青霉素G 口服用 青霉素V 菲奈西林 Phenethicillin 普匹西林 Propicillin 2 耐青霉素酶的青霉素 注射用 甲氧西林 Methicillin 口服用 苯唑西林 Oxacillin 氯唑西林 Cloxacillin 雙氯西林 Dechloxacillin 氟氯西林 Flucloxacillin 奈夫西林 Nafcillin 73 3 廣譜青霉素 原藥型 氨芐西林 Ampicillin 阿莫西林 Amoxacillin 環(huán)西林 Ciclacillin 酯型前藥 匹氨西林 Pivampicillin 酞氨西林 Talampicillin 巴氨西林 Bacampicillin 菱氨西林 Lenampicillin 胺型前藥 赫他西林 Hetacillin 74 4 對綠膿桿菌有效的廣譜青霉素 原藥型 羧芐西林 Carbenicillin 磺芐西林 Sulbenicillin 泰卡西林 Ticarcillin 天冬西林 Aspoxicillin 酯型前藥 羧印西林 Carindacillin 酰脲型 呋芐西林 Furbenicillin 阿洛西林 Azlocillin 美洛西林 Mezlocillin 阿帕西林 Apalcillin 哌拉西林 Piperacillin 75 76 青霉素類使用注意事項 肺炎鏈球菌對青霉素的敏感性仍然很高氨芐西林仍是治療腸球菌感染的有效藥物過敏反應青霉素鉀的使用鞘內(nèi)注射 77 頭孢菌素類 78 第一代頭孢菌素 79 第一代頭孢菌素特點 1 抑制細菌細胞壁合成 具有殺菌作用2 與青霉素類相比 特別對產(chǎn)青霉素酶的金葡菌 痢疾桿菌有較強活性3 抗溶血性鏈球菌 肺炎鏈球菌 腸球菌屬 流感嗜血桿菌的活性不如青霉素類4 對吲哚陽性變形桿菌 腸桿菌屬 銅綠假單胞菌 沙雷菌屬無效 80 第一代頭孢菌素特點 5 對青霉素酶穩(wěn)定 易被廣譜 內(nèi)酰胺酶分解6 品種個性 1 頭孢硫脒抗腸球菌屬活性較常用的頭孢菌素強 2 頭孢氨芐 頭孢唑林 頭孢拉定為常用藥物 3 頭孢噻啶有一定腎毒性 81 第二代頭孢菌素1 頭孢烯類化合物 82 2 頭霉素 7 甲氧基頭孢菌素 類 注射用 3種 頭孢西丁 cefoxitin 頭孢美唑 cefmetazole 頭孢替坦 cefoxitin 83 1 抗革蘭陽性菌活性與第一代相似或稍弱 2 抗革蘭陰性菌如流感嗜血桿菌 吲哚陽性變形桿菌 腸桿菌屬 枸櫞酸桿菌屬活性較第一代強 3 頭孢孟多 頭孢替安 頭孢克洛對青霉素酶穩(wěn)定 但可被廣譜 內(nèi)酰胺酶分解 頭孢呋辛對青霉素酶 廣譜 內(nèi)酰胺酶都穩(wěn)定 4 頭霉素類衍生物頭孢西丁 頭孢美唑 頭孢替坦對產(chǎn)ESBLs菌 厭氧菌等有強大的作用 第二代頭孢菌素特點 84 1 頭孢烯類化合物 第三代頭孢菌素 10種 85 第三代頭孢菌素 續(xù) 2 頭霉素類化合物頭孢米諾 cefiminox 頭孢拉腙 Cefbupirazone 3 氧頭孢烯類化合物拉氧頭孢 latamoxef 氟氧頭孢 flomoxef 86 第三代頭孢菌素特點 1 抗金葡菌等革蘭陽性菌活性不如第一 二代 但頭孢唑喃 氟氧頭孢除外 2 對革蘭陰性菌作用優(yōu)于第二代 抗革蘭陰性菌活性普遍增強 抗菌譜擴展到對吲哚陽性變形桿菌屬 腸桿菌屬 枸櫞酸桿菌屬 沙雷菌屬與擬桿菌屬 頭孢他啶 頭孢哌酮 頭孢咪唑 頭孢吡胺對綠膿假單胞菌有效 頭孢他啶活性最強 87 第三代頭孢菌素特點 3 多數(shù)品種對廣譜 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 但可被超廣譜 內(nèi)酰胺酶分解 4 若干品種個性 1 頭孢地嗪兼具免疫調節(jié)作用 2 頭孢哌酮 頭孢曲松 頭孢吡胺經(jīng)膽汁排泄多 3 頭孢噻肟 頭孢曲松向腦脊液移行好 4 頭孢曲松半衰期長 可一天一次給藥 5 結構中含有四唑基的頭孢可引起V K缺乏 如頭孢哌酮 6 頭霉素類和氧頭孢烯類對產(chǎn)ESBLs菌有強大活性 88 第四代頭孢菌素 89 第四代頭孢菌素特點 1 易穿過細菌外膜 擴散至周質 維持高濃度2 對青霉素結合蛋白 PBPs 親合力高3 低 內(nèi)酰胺酶親和性與誘導性4 抗菌譜廣 抗G 菌作用與第三代頭孢菌素相似增強 對弗勞地枸櫞酸桿菌 陰溝腸桿菌都有較強活性 抗綠膿桿菌活性與頭孢他啶匹敵 有明確的抗厭氧菌活性 90 第四代頭孢菌素特點5 與第三代頭孢菌素相比增強了抗G 菌活性 特別對鏈球菌屬 肺炎鏈球菌等有很強活性頭孢吡羅與頭孢唑蘭對一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌亦有較強作用 頭孢瑟利還有較強的抗MRSA活性 6 對染色體介導和部分質粒介導的AmpC酶穩(wěn)定 91 各代頭孢菌素的抗菌活性 92 各代頭孢菌素對 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 絲氨酸 內(nèi)酰胺酶 金屬 內(nèi)酰胺酶 93 非典型 內(nèi)酰胺類 內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑單環(huán)類 氨曲南 碳青霉烯類 如亞胺培南 94 三種酶抑制劑的比較 95 產(chǎn)ESBLs菌 1983年首先在德國分離的臭鼻克雷伯氏菌中檢出 是由質粒介導 系普通的b 內(nèi)酰胺酶基因 TEM 1 TEM 2和SHV 1等 突變而來 目前已達400種以上 其他類型如 ESBLs還包括PER型酶 CTX M型酶及K1 TOHO 1 MEN 1 VEB 1等型酶也相繼有報道 以青霉素類 頭孢菌素類 氨曲南等為底物 呈多重耐藥 主要產(chǎn)生菌 腸桿菌科細菌如肺炎克雷伯菌 產(chǎn)酸克雷伯菌 產(chǎn)氣克雷伯菌 大腸埃希菌等 分離率為10 40 易在院內(nèi)暴發(fā)流行 ESBLs編碼質粒常攜帶氨基糖苷類 磺胺類耐藥基因 故呈多重耐藥 96 產(chǎn)ESBLs菌藥物選擇 碳青霉烯類氧頭孢烯類頭霉素類b 內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑氨基糖苷類氟喹諾酮類體外敏感的第三 四代頭孢菌素可否用于治療產(chǎn)ESBLs細菌感染 目前尚有爭議 NCCLS規(guī)定 產(chǎn)ESBLs細菌即便體外表現(xiàn)對第三 四代頭孢菌素敏感 也應視為耐藥 有研究表明 如果體外試驗敏感 頭孢吡肟可有效治療產(chǎn)ESBLs細菌所致感染 97 產(chǎn)AmpC酶菌特征 主要產(chǎn)生菌 陰溝腸桿菌 枸櫞酸菌屬 沙雷氏菌屬 銅綠假單胞菌 吲哚 變形桿菌屬等 染色體上AmpC基因去阻遏活化 表達絲氨酸頭孢菌素酶 屬Bush J M分類1群 屬Ambler 1980 分類 C 類 近年有染色體編碼向質粒編碼轉移趨勢 水解底物范圍有擴大跡象 優(yōu)先底物為頭孢菌素類 對頭孢菌素類的水解能力要強于青霉素類 其他作用底物包括氧頭孢烯類 頭霉素類以及單環(huán)類抗生素 對頭孢菌素水解率不同酶抑制特性 不能被克拉維酸或EDTA抑制 但能被氯唑西林高效抑制 98 產(chǎn)AmpC酶細菌感染的抗生素選擇 第四代頭孢菌素碳青霉烯類抗生素非 內(nèi)酰胺類抗生素 99 ESBLs酶AmpC酶 基因位點質粒以染色體為主 部分在質粒主要產(chǎn)生菌大腸埃希菌陰溝腸桿菌 枸櫞酸桿菌屬 肺炎克雷伯菌綠膿桿菌屬 沙雷菌屬等水解底物青霉素類 頭孢菌素類 頭霉素類 氧頭孢烯類 藥物選擇碳青霉烯類 第四代頭孢菌素 內(nèi)酰胺酶抑制劑 頭霉素類 氧頭孢烯類 氨基糖苷類 氟喹諾酮類 基因位點質粒以染色體為主 部分在質粒主要產(chǎn)生菌大腸埃希菌陰溝腸桿菌 枸櫞酸桿菌屬 肺炎克雷伯菌綠膿桿菌屬 沙雷菌屬等水解底物青霉素類 頭孢菌素類 頭霉素類 氧頭孢烯類 藥物選擇碳青霉烯類 第四代頭孢菌素 內(nèi)酰胺酶抑制劑 頭霉素類 氧頭孢烯類 氨基糖苷類 氟喹諾酮類 100 碳青霉烯類抗生素 亞胺培南 西司他丁 帕尼培南 倍他米隆 美羅培南 比阿培南 第一代 第二代 101 碳青霉烯類抗生素1 為超廣譜B 內(nèi)酰胺類抗生素 對G 菌 G 菌 需氧菌 厭氧菌均有強大的抗菌活性 2 對細菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶 包括ESBLs AmpC酶 均非常穩(wěn)定 但對嗜麥芽窄食單胞菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生的含鋅B 內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 3體內(nèi)分布廣 在許多常見感染部位均能達到有效濃度 4可廣泛應用于各種嚴重細菌感染 5易產(chǎn)生菌群失調和二重感染 如真菌感染 6主要品種 泰能 亞胺培南與西司他丁復合制劑卡貝寧 帕尼培南與倍他米隆復合制劑美羅培南 美平 倍能 102 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類 1 結構分類代表性藥物外文名紅霉素erythromycin克拉霉素clarithromycin14元環(huán)紅霉素類羅紅霉素roxithromycin氟紅霉素flurithromycin地紅霉素dirithromycin15元環(huán)氮紅霉素類阿奇霉素azithromycin 103 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類 2 結構分類代表性藥物外文名白霉素類吉他霉素kitaxamycin羅他霉素rokitamycin交沙霉素類交沙霉素josamycin麥迪霉素類麥迪霉素midecamycin16元環(huán)醋酸麥迪霉素miocamycin螺旋霉素類螺旋霉素spiramycin乙酰螺旋霉素acetyspiramycin薔薇霉素類羅沙米星rosamycin 104 105 大環(huán)內(nèi)酯類的抗微生物譜 葡萄球菌屬 MSSA MSSE 鏈球菌屬 肺炎鏈球菌 化膿性鏈球菌 軍團菌屬流感嗜血桿菌幽門螺桿菌百日咳桿菌棒狀桿菌屬卡他莫拉菌淋球菌腦膜炎球菌支原體屬衣原體屬消化球菌消化鏈球菌脆弱類桿菌產(chǎn)氣莢膜桿菌弓形體蟲螺旋體非結核分支桿菌立克次體 106 藥代動力學特點 1 組織分布廣 組織和體液濃度高于血濃度 扁桃體 中耳 肺 痰液 胸腹水 骨組織等均可達到有效濃度 2 細胞內(nèi)濃度高3 主要經(jīng)膽道排泄4 對肝藥酶細胞色素P450抑制作用紅霉素因抑制肝藥酶 可使茶堿 卡馬西平 華法林等清除率降低 使地高辛還原減少 增加其生物利用度 107 注意事項 該類藥中14元環(huán)藥物因抑制肝微粒體細胞色素P450酶 故對其它經(jīng)肝代謝藥物 如茶堿類 卡馬西平 華法林等藥物清除率降低 與上述藥物合用時可能致其血藥濃度升高 而產(chǎn)生相應不良反應或中毒癥狀 108 氨基糖苷類 109 氨基糖苷類抗生素共同特點 1 水溶性好 性質穩(wěn)定 2 抗菌譜廣 對葡萄球菌屬 需氧G 菌均具良好抗菌活性 某些藥物對結核分支桿菌及其它分支桿菌屬亦有作用 3 其作用機制主要為抑制細菌合成蛋白質 4 細菌對不同品種之間有部分或完全性交叉耐藥 110 氨基糖苷類抗生素分類1 小單胞菌產(chǎn)生的藥品 鏈霉素慶大霉素類卡那霉素類2 鏈霉菌產(chǎn)生的藥品 西梭霉素類福提霉素 111 常見氨基糖苷類的藥代動力學 112 氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效 其抗菌譜廣 抗菌活性強 然而由于其耳 腎毒性較大 限制了其在臨床的廣泛應用 近年來PK PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步 開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應用前景 只要合理設計給藥方案 可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應用于臨床 氨基糖苷類藥物PK PD研究 113 適應性耐藥體外 動物及臨床試驗均顯示當革蘭陰性菌暴露于氨基糖苷類時 在給藥后2小時發(fā)生顯著的適應性耐藥 6 16小時耐藥性最高 24小時細菌的敏感性部分恢復 40小時左右完全恢復 人體攝取氨基糖苷類的飽和現(xiàn)象如在某一低濃度時耳蝸和腎近曲小管細胞攝取氨基糖苷類已達飽和 則此時提高藥物濃度不會再增加氨基糖苷類的攝取 以上兩點 為氨基糖苷類日劑量一次給藥提供了進一步的理論依據(jù) 114 氨基糖苷類日劑量單次給藥 1 提高抗菌活性氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素 氨基糖苷類Cmax MIC與臨床療效呈正相關 在日劑量不變的情況下 單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax 使Cmax MIC比值增大 從而明顯提高抗菌活性和臨床療效 但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量 2 降低耐藥性發(fā)生GouldIM MilneKandJasonC DrugExpClinRes 1990 16 621 8 3 降低腎毒性VerpootenGA GiulianoRA VerbistL etal ClinPharmacolTher1989 45 22 274 降低耳毒性FishmanDN KayeKM InfectDisClinNirthAm 2000 14 2 475 115 喹諾酮類抗生素 116 1 第一代 萘啶酸 62年上市 主要對G 桿菌有效 用于泌尿系和腸道感染 但ADR嚴重 CNS毒性 很快淘汰 2 第二代 吡哌酸 72年上市 比第一代ADR減少 對泌尿系和腸道感染作用增強 3 第三代 78年在母環(huán)引入氟原子后 相繼開發(fā)了一批抗菌譜廣 活性增強 全身分布廣泛的新品種 主要有諾氟沙星 氧氟沙星 環(huán)丙沙星等 117 第四代氟喹諾酮類藥物 洛美沙星 Lomefloxacin 1990托氟沙星 Tosufloxacin 1990蘆氟沙星 rufloxacin 1992氟羅沙星 F