間變大細(xì)胞淋巴瘤ppt課件

間變大細(xì)胞淋巴瘤 1 ALCL1985年由Stein等首先報(bào)道因Ki 1 CD30單克隆抗體的問世而被認(rèn)識侵襲性較強(qiáng)的淋巴瘤瘤細(xì)胞CD30 60 80 ALK 間變大細(xì)胞淋巴瘤激酶蛋白 其中40 60 可檢測出t 2 5 p23 q35 易位 概述 2 常見類型 免疫表型 B細(xì)胞型 原發(fā)系統(tǒng)型ALCL 原發(fā)皮膚型ALCL 淋巴瘤樣丘疹病蕈樣霉菌病霍奇金淋巴瘤AIDS DLBCL REAL WHO 3 ALCL在NHL中少見 但在T NHL中最常見發(fā)病年齡呈雙峰60歲發(fā)病比例 成人NHL的2 8 兒童NHL的10 15 ALK ALCL占S ALCL50 60 30歲以下男多見 女 6 5 1 ALK ALCL多見老年人 61歲無性別差異 男 女 0 9 1 流行病學(xué) 4 S ALCL發(fā)病機(jī)制和易感因素尚不清CD30標(biāo)記陽性是診斷ALCL的重要依據(jù) 而CD30做為一種神經(jīng)生長因子受體能夠在多種活化的正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá) 因此ALCL被認(rèn)為是一種異質(zhì)性腫瘤 其病因和發(fā)病機(jī)制也各不相同 5 ALK NPM及NPM ALK分子結(jié)構(gòu)示意圖 SHP1mRNA 6 NPM ALK及其他ALK融合蛋白在細(xì)胞內(nèi)的分布模式圖 7 BCL 2增加過甲基化作用C MYC表達(dá) 其他遺傳學(xué)因素 8 EBV DNA陽性率32 67 亞洲ALK ALCL感染EBV18 6 ALK ALCL1 7 ALK ALCL感染EBV PTCL U感染EBV EBV感染 9 ALK 外周 腹部淋巴結(jié)腫大 就診時多處于 或 期常伴全身癥狀 發(fā)熱 75 結(jié)外受累 60 結(jié)外累及 依次為皮膚 骨骼 軟組織 肺 肝臟 消化道和中樞較少骨髓浸潤發(fā)生率 HE染色11 免疫組化30 ALK 老年人常見 外周 或腹腔多個淋巴結(jié)腫大 或 期以及結(jié)外受累少見霍奇金淋巴瘤樣ALCL多發(fā)生于年輕人 縱膈累及率高達(dá)60 多處于 期皮膚 骨骼累及少見 臨床表現(xiàn) 10 準(zhǔn)確診斷需要依靠病理免疫組化 同時結(jié)合分子遺傳學(xué)等多方面的指標(biāo) ALCL診斷 11 何謂間變細(xì)胞 由未分化細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤 稱為間變性腫瘤 anaplastictumor 間變愿意指 退性分化 也就是去分化 間變指的是惡性腫瘤細(xì)胞缺乏分化的狀態(tài) 異型性顯著 腫瘤細(xì)胞具有明顯的多形性 pleomorphism 即瘤細(xì)胞彼此大小和形狀上有很大變異 包括 腫瘤細(xì)胞的多形性 細(xì)胞核的多形性 12 間變大細(xì)胞淋巴瘤 鏡下形態(tài) 這類腫瘤顯示多形性大細(xì)胞增殖 細(xì)胞體積大 與RS細(xì)胞相當(dāng) 特有的副皮質(zhì)生長類型 局部壞死和顯著的竇狀隙彌散或形成巢狀結(jié)構(gòu)的病理學(xué)特征 在HE染色上呈灰藍(lán)色 胞漿豐富 細(xì)胞核多形性明顯 核大小不一 呈圓形或橢圓形 異形多樣 核仁明顯 常有多核巨細(xì)胞和R S樣細(xì)胞出現(xiàn)瘤細(xì)胞排列緊密 呈緊密黏著樣 低倍鏡下腫瘤組織主要特異性地聚集在淋巴結(jié)竇區(qū) 間質(zhì)可見纖維化 腫瘤細(xì)胞間混雜炎性成分 比較多見的是組織細(xì)胞和漿細(xì)胞 也可有嗜酸粒細(xì)胞和多形核白細(xì)胞 13 以多形性大細(xì)胞為主 核分裂象多見 14 腎形核 15 CD30 ALK 16 MUM 1 17 間變細(xì)胞型包括 ALK ALCL ALK ALCL 成人T細(xì)胞白血病 淋巴瘤 間變大細(xì)胞型 ATLL 腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤 EATL 原發(fā)皮膚CD30 T淋巴細(xì)胞增生性疾病 LPD 包括淋巴瘤樣丘疹病和原發(fā)皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤 推薦檢測CD30 CD15 PAX5 ALK EBV及其編碼的小RNA EBV EBER 鑒別之 免疫組化在成熟T細(xì)胞淋巴瘤鑒別診斷的應(yīng)用 18 T細(xì)胞抗原CD2 CD3 CD5 CD7陽性 且B細(xì)胞抗原陰性 免疫組化在成熟T細(xì)胞淋巴瘤鑒別診斷的應(yīng)用 19 20 21 CD30 CD30 是一種穿膜細(xì)胞因子受體 屬于腫瘤壞死因子受體家族 表達(dá)在腫瘤細(xì)胞的表面和高爾基復(fù)合體區(qū)域 是細(xì)胞活化的標(biāo)志 CD30最初發(fā)現(xiàn)于霍奇金淋巴瘤的霍奇金細(xì)胞和R S細(xì)胞 現(xiàn)已知可以在一些正常淋巴細(xì)胞 被激活的B細(xì)胞亞群和T細(xì)胞亞群中表達(dá) 也可以在非霍奇金淋巴瘤 包括間變性和非間變性B T以及非T非B 裸細(xì)胞性 淋巴瘤中表達(dá) 22 CD30 大約95 的T nullALCL表達(dá)CD30 又有相同的臨床 病理形態(tài) ALK基因激活及t 2 5 p23 q23 的遺傳學(xué)特點(diǎn) WHO淋巴瘤分類將其列為非霍奇金淋巴瘤的1個亞型 然而表達(dá)CD30的LBCL因?yàn)榕c普通的LBCL無實(shí)質(zhì)區(qū)別 所以不歸于ALCL 而作為DLBCL的一個變型 23 ALKP80 ALKP80是新近應(yīng)用于ALCL的特異抗體 可用于診斷 鑒別診斷及判斷預(yù)后 ALKP80是由于ALCL特異的染色體易位t 2 5 p23 q35 使得位于染色體2P23的ALK基因和位于染色體5q35的NPM nucleo phosmin 基因融合 產(chǎn)生的一種新的嵌合蛋白 24 ALKP80 ALK蛋白屬于胰島素受體家族 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 ALK蛋白除在極少部分彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)外 可在60 85 的系統(tǒng)性ALCL中表達(dá) 是ALCL相對特異的免疫表型特征 25 Pax 5 Pax基因是一個涉及哺乳動物發(fā)育調(diào)控基因家族編碼的核轉(zhuǎn)錄因子 Pax 5為Pax基因家族成員 是1990年由Barberis等確認(rèn)的一種新的B細(xì)胞核反式作用因子 經(jīng)確認(rèn)Pax 5在B細(xì)胞的發(fā)育和活化過程中是必需的轉(zhuǎn)錄因子之一 現(xiàn)已證實(shí) Pax 5對B細(xì)胞的發(fā)育 增殖和分化起著關(guān)鍵作用 因此 Pax 5在B細(xì)胞的分化 成熟過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用 是B細(xì)胞不可缺少的重要因子 可作為檢測B細(xì)胞的重要標(biāo)記物 表達(dá)于漿細(xì)胞前各個分化階段的B細(xì)胞 新近研究發(fā)現(xiàn) Pax 5不僅在B細(xì)胞上可以表達(dá) 在H RS細(xì)胞上也有表達(dá) 這對H RS細(xì)胞鑒定及起源研究有重要意義 但在T細(xì)胞性淋巴瘤不表達(dá) 26 CD15 CD15為單核細(xì)胞 粒細(xì)胞相關(guān)抗原CD15 LeuM 1 為粒細(xì)胞相關(guān)分化抗原的單克隆抗體 CD15在HL的R S細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)或核旁也表現(xiàn)為染色陽性 而在非霍奇金淋巴瘤和反應(yīng)性淋巴結(jié)炎的病例為陰性 因而CD15可用來協(xié)助診斷和鑒別診斷HL 27 T細(xì)胞抗原CD2 CD3 CD5 CD7陽性 且B細(xì)胞抗原陰性 免疫組化在成熟T細(xì)胞淋巴瘤鑒別診斷的應(yīng)用 28 HL ALCL的鑒別 ALCL與霍奇金病有許多相似之處 如R s樣細(xì)胞 反應(yīng)性的背景細(xì)胞 纖維化等 尤其是后者也出現(xiàn)CD30陽性 有時鑒別十分困難 鑒別要點(diǎn) ALCL 缺乏典型的R S細(xì)胞 瘤細(xì)胞的竇內(nèi)分布以及CD15陰性 Pax 5陰性 29 HL ALCL的鑒別 HL RS細(xì)胞Pax 5表達(dá)的陽性強(qiáng)度雖然稍弱于背景細(xì)胞 但表達(dá)率很高 RS細(xì)胞是診斷CHL的重要證據(jù)之一 尤其在細(xì)胞核和核仁著色時 而Pax 5陽性定位于細(xì)胞核 使著色后的細(xì)胞核和核仁的數(shù)目和大小更加清晰 因此 在石蠟切片上Pax 5標(biāo)記后的H RS細(xì)胞更容易尋找和辨別分型 30 31 霍奇金樣ALCL 霍奇金樣ALCL的歸類上有爭議 有學(xué)者認(rèn)為實(shí)際上大多數(shù)是結(jié)節(jié)硬化型霍奇金病II級 表達(dá)CD15 PAX 5等 少數(shù)表達(dá)ALK則傾向于歸為ALCL 極少數(shù)尚待確定 32 33 CD30陽性的B細(xì)胞LBCL Kiel分類為間變大B細(xì)胞淋巴瘤 CD30陽性的B細(xì)胞間變性大細(xì)胞淋巴瘤 anaplasticlargecelllymphoma ALCL 因其臨床 病理及遺傳學(xué)特征與普通的DLBCL無實(shí)質(zhì)區(qū)別 REAL和WHO淋巴瘤分類將其歸為非特殊類型的DLBCL的一種形態(tài)變異類型 組織學(xué)特征為大的圓形 卵圓形或多邊形細(xì)胞 可有畸形多形性類似R S樣細(xì)胞的核型 即所謂的間變核型 變型 有類似癌樣的黏附性生長和竇性生長的構(gòu)型 實(shí)際上 兼有竇性生長和CD30 較為少見 大多數(shù)間變核型 變型的大B細(xì)胞可表達(dá)CD30 偶爾非間變性大B細(xì)胞也可以表達(dá)CD30 免疫標(biāo)記上PAX 5陽性 34 35 ALK 和ALK 的S ALCL免疫表型特點(diǎn) 36 1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌或惡性黑色素瘤免疫組化ALCL LCA CD30 CK 轉(zhuǎn)移癌 CK LCA CD30 惡性黑色素瘤 S 100 HMB45 2 惡性組織細(xì)胞增生癥肝脾腫大 全血減少多見 淋巴結(jié)腫大較少腫瘤細(xì)胞為 異性組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CD30 3 結(jié)節(jié)硬化性霍奇金淋巴瘤 之前已述 4 DLBCL有B細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)5 炎癥性惡性纖維組織細(xì)胞瘤及其他CD30 的淋巴瘤 鑒別診斷 37 1 化療2 造血干細(xì)胞移植3 靶向治療4 基因治療5 復(fù)發(fā)難治的治療 ALCL治療 38 M D Anderson135例回顧性研究結(jié)論 以阿霉素 蒽環(huán)類 為主的聯(lián)合化療是目前公認(rèn)的主要治療手段克曉燕嘗試E CHOP BACOP BEACOP結(jié)論 含有VP 16的聯(lián)合化療方案療效較好化療方案 成人以CHOP為首選 兒童采用LBL或Burkitt的治療方案局部放療 早期S ALCL先化療 后病灶局部放療減少復(fù)發(fā)機(jī)會巨快病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯 給予局部或顱腦放療總體緩解率 70 90 5年OSALK 71 95 ALK 15 45 ALCL化療 39 法國 意大利化療達(dá)CR后行Auto HSCT 長期存活達(dá)90 IPI0 1 Auto HSCT不作為一線治療IPI 2 Auto HSCT 大劑量化療后給予干細(xì)胞支持治療復(fù)發(fā)ALCL Cho等報(bào)道1例Auto HSCT治療復(fù)發(fā)ALCL 患者生存期達(dá)60個月 造血干細(xì)胞移植 40 1 SGN 30 抗CD30的嵌合型單克隆抗體與CD30結(jié)合后可以激活NF kb 并通過生長調(diào)節(jié)因子P21蛋白及細(xì)胞粘附因子ICAM 1調(diào)節(jié)部分信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 使細(xì)胞阻滯在G1期 促使細(xì)胞凋亡 起到抗腫瘤作用 CD30僅表達(dá)于活化的T B細(xì)胞 選擇性的胸腺細(xì)胞 某些血管床 表達(dá)的局限性使其有望成為一個特異性的治療靶點(diǎn) 2 CD25作為免疫治療靶點(diǎn) 此項(xiàng)研究正在進(jìn)行中3 NPM ALK抑制劑4 誘導(dǎo)針對ALK蛋白的T細(xì)胞免疫應(yīng)答5 豆類提取物 大豆異黃酮 靶向治療 41 腺病毒介導(dǎo)