中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).ppt

第七章質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 一 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類 一 法定標(biāo)準(zhǔn)1 國家標(biāo)準(zhǔn) 包括 中華人民共和國藥典 和 中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) 國家標(biāo)準(zhǔn)的要求 具有國內(nèi)的先進(jìn)水平 真正具有可控性 2 地方標(biāo)準(zhǔn) 省市自治區(qū)藥品標(biāo)準(zhǔn) 新藥經(jīng)批準(zhǔn)后 其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為試行標(biāo)準(zhǔn) 批準(zhǔn)為試生產(chǎn)的新藥 其標(biāo)準(zhǔn)試行期為3年 其他新藥的標(biāo)準(zhǔn)試行期為2年 試行期過后 就能轉(zhuǎn)為部頒標(biāo)準(zhǔn) 二 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 特點(diǎn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 方法不夠成熟 能達(dá)到某種質(zhì)控作用 高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求 項(xiàng)目比國家標(biāo)準(zhǔn)多 限度比國家標(biāo)準(zhǔn)高 二 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性 1 權(quán)威性 2 科學(xué)性 3 進(jìn)展性 在新藥審批條例中規(guī)定臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn) 是為保證臨床用藥的質(zhì)量穩(wěn)定最起碼的標(biāo)準(zhǔn) 臨床試驗(yàn)至申請(qǐng)生產(chǎn)過程中均可不斷補(bǔ)充完善 在發(fā)給批文號(hào)后 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍有2 3年試行期 在轉(zhuǎn)為正式標(biāo)準(zhǔn)之前 仍允許補(bǔ)充完善 這是指標(biāo)準(zhǔn)專屬性可加強(qiáng) 檢驗(yàn)方法考查更加完善 內(nèi)在質(zhì)量評(píng)價(jià)更加嚴(yán)謹(jǐn) 限度制定更為合理 但處方原料 工藝絕不允許任何改動(dòng) 三 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提 安全 有效 是藥品所以成立的大前提 而制定標(biāo)準(zhǔn)則有以下三個(gè)先決條件 1 處方固定在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之前 必須要求處方固定 確實(shí)無誤 毫無保留 才可以進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 2 原料 藥材 飲片 穩(wěn)定藥材除藥用部位 產(chǎn)地 采收加工和加工涉及質(zhì)量優(yōu)劣外 重要的是藥材的真?zhèn)闻c地區(qū)習(xí)慣用藥品種的鑒別與應(yīng)用 3 制備工藝穩(wěn)定 四 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容 一 藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容1 名稱名稱 漢語拼音 藥材拉丁學(xué)名 2 來源包括原植 動(dòng) 物的科名 植 動(dòng) 物的中文名 拉丁學(xué)名 藥用部位 采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等 礦物藥包括該礦物的類 族 礦石名或巖石名 主要成分及產(chǎn)地加工 3 性狀 包括藥材的形態(tài) 大小 色澤 表面 質(zhì)地 斷面 氣味等特征 4 鑒別 1 經(jīng)驗(yàn)鑒別 2 顯微鑒別 3 一般理化鑒別 包括呈色反應(yīng) 沉淀反應(yīng) 熒光反應(yīng)等 4 色譜鑒別 主要包括薄層色譜 氣相色譜 液相色譜等方法 5 光譜鑒別 目前使用較多的紫外光譜法和紅外光譜法 少數(shù)使用核磁共振法和質(zhì)譜法 5 檢查 雜質(zhì)水份灰分酸不溶性灰分重金屬砷鹽農(nóng)藥殘留量有關(guān)的毒性成分浸出物測定 應(yīng)按藥典規(guī)定的方法進(jìn)行檢查 6 含量測定 測定指標(biāo)的選擇 藥材新藥一至五類 均要求進(jìn)行含量測定項(xiàng)目的研究 有效成分清楚的可進(jìn)行針對(duì)性定量 大類成分清楚的 可對(duì)總成分如總黃酮 總皂甙 總生物堿進(jìn)行測定 含揮發(fā)油成分的 可測定揮發(fā)油的含量 對(duì)成分不清楚 而在目前狀況難以闡明的 可測定浸出物的含量 如醚浸出物的含量 醇浸出物的含量 水浸出物的含量等 測定方法選擇 目前常用的有 容量法重量法分光光度法薄層層析 分光光度法薄層掃描法氣相色譜法高效液相色譜法高效毛細(xì)管電泳 方法學(xué)考察 提取 分離 純化條件的選定 測定條件的選定 檢測波長 色譜條件等線性關(guān)系 穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密度試驗(yàn) 重現(xiàn)性試驗(yàn) 回收率試驗(yàn) 代表性樣品的測定 臨床三批 生產(chǎn)10批 含量限 幅 度的制定 根據(jù)傳統(tǒng)鑒別經(jīng)驗(yàn) 結(jié)合十批以上不同產(chǎn)地或來源樣品的測定結(jié)果 確定含量的限度 7 功能主治 包括性味與歸經(jīng) 功能與主治等項(xiàng)目 8 用法 用量 一般不注明用法 均為水煎湯劑的用量 有特殊用法的 應(yīng)加以說明 如用法 用量不同 應(yīng)先寫內(nèi)服的用法 用量 后寫外用的用法 用量 用分號(hào)分開 9 注意事項(xiàng) 包括各種禁忌 孕婦 兒童及其他疾患和體質(zhì)的禁忌 飲食的禁忌等 10 炮制 按 中藥炮制手冊(cè) 進(jìn)行炮制和闡述 11 貯藏 二 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容 1 原料藥 藥材 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明原料藥 藥材 在國家標(biāo)準(zhǔn)或省 市 自治區(qū)標(biāo)準(zhǔn)有收載者 應(yīng)寫明其基源 藥用部位 主要產(chǎn)地及符合何種標(biāo)準(zhǔn)等 省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)還需附該藥材的第2 10 11項(xiàng)資料 標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)件 復(fù)印件 如在成藥中進(jìn)行含量測定的藥味 應(yīng)在原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載對(duì)應(yīng)的含量測定方法和含量限度 如無前述各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的 應(yīng)提供第2 4 5 6 10 13 15 16 20項(xiàng)資料 隨制劑同時(shí)申報(bào) 2 成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明 1 名稱 漢語拼音 拉丁名 2 處方 成方制劑應(yīng)列處方 保密品種不列處方 只列出處方中主要藥味和簡單的制法 處方中各藥名 應(yīng)以國家標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn) 無國標(biāo)有地標(biāo)的 以地標(biāo)為準(zhǔn) 處方各藥按君臣佐使順序?qū)?處方中藥材未注明炮制要求的 均指干品 但劇毒藥 必須加生字 如生草烏 生半夏等 炮制品在藥材名后括號(hào)內(nèi)加制法 處方中藥量一般固體制劑以1000片 袋計(jì) 液體制劑按1000ml計(jì) 3 制法 按資料四的制備工藝進(jìn)行簡要描述 4 性狀 制劑的性狀指成品的顏色 形狀 形態(tài) 氣味等 片劑 丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后片芯的顏色及氣味 硬膠囊劑應(yīng)寫明除去膠囊后內(nèi)容物的性狀 5 鑒別 鑒別對(duì)象的選擇 成藥一般藥味多 不可能逐一鑒別 應(yīng)選擇君藥或臣藥進(jìn)行鑒別 對(duì)藥味多 如20 30味 可分別選出君 臣 佐 使各類代表之一 設(shè)計(jì)鑒別試驗(yàn) 毒劇藥必須進(jìn)行鑒別和限量檢查 貴重藥 必須進(jìn)行鑒別 鑒別方法 顯微鑒別 以原粉入藥的藥味可采用顯微鑒別 一般理化鑒別 包括呈色反應(yīng) 沉淀反應(yīng) 熒光反應(yīng)等 色譜鑒別 主要包括薄層色譜 氣相色譜 液相色譜等方法 以薄層色譜鑒別使用較多 注意 要求有陰性和陽性對(duì)照 標(biāo)準(zhǔn)品或標(biāo)準(zhǔn)藥材 光譜法 包括紫外 紅外 核磁共振 質(zhì)譜等光譜方法 6 檢查 質(zhì)量參數(shù)類型 主要指專定的檢查要求 如大黃中檢查土大黃素 川烏 草烏檢查烏頭堿的限度等 制劑劑型要求的類型 各種制劑都有要求 應(yīng)按國家藥典規(guī)定進(jìn)行檢查 控制污染型 重金屬 砷鹽等 浸出物測定 7 含量測定 測定項(xiàng)目的選擇 一般要求對(duì)君藥中有效成分或指標(biāo)性成分 某類有效部位進(jìn)行含量測定 如因目前的研究基礎(chǔ)或技術(shù)限制 君藥不能進(jìn)行含量測定 可選擇臣藥進(jìn)行含量測定 但必須有詳細(xì)的研究資料 說明理由 劇毒藥材要有限量測定 測定方法 根據(jù)測定成分的性質(zhì) 采用容量法 重量法 分光光度法 薄層掃描法 氣相色譜法 高效液相色譜法等方法 方法學(xué)考察 a 提取 純化方法考察 b 檢測波長的選擇 c 測定條件選定 應(yīng)考察制劑 藥材 陰性對(duì)照的測定結(jié)果 藥材和制劑所測成分的分離度要達(dá)到藥典的要求 陰性應(yīng)無干擾 d 標(biāo)準(zhǔn)品純度考察 應(yīng)進(jìn)行進(jìn)樣量或點(diǎn)樣量10 g以上進(jìn)行考察 其純度達(dá)到98 以上 附純度考察圖譜 e 標(biāo)準(zhǔn)曲線制作 應(yīng)考察線性關(guān)系 是否通過原點(diǎn) 線性范圍 相關(guān)系數(shù)等 f 穩(wěn)定性試驗(yàn) 一般考察36小時(shí) g 精密度試驗(yàn) 取同一樣品 連續(xù)測定五次 相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD 不得大于3 h 重復(fù)性試驗(yàn) 同一批號(hào)樣品 按樣品測定方法操作 測定五份 相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD 不得大于3 i 加樣回收試驗(yàn) 一般回收率要求在95 105 操作復(fù)雜的特殊樣品要求在90 110 j 含量限幅度的制定 申報(bào)臨床 必須根據(jù)原料來源不同的三批以上樣品測定結(jié)果 確定含量范圍 申報(bào)生產(chǎn) 必須累積十批以上樣品的數(shù)據(jù) k 藥材含量與提取率考察 根據(jù)不同產(chǎn)地 不同來源藥材的含量測定結(jié)果 確定藥材中有效成分或指標(biāo)性成分的含量范圍 根據(jù)藥材含量和成品含量 計(jì)算提取率 一般要求提取率在60 以上 對(duì)于提取 純化工藝復(fù)雜的產(chǎn)品 要求提取率在50 以上 8 申報(bào)資料的書寫格式 原料 藥材 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明 成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 名稱 處方 制法 性狀 鑒別 檢查 含量測定 功能與主治 用法與用量 注意 規(guī)格 貯藏 起草說明 第二節(jié)穩(wěn)定性試驗(yàn) 一 臨床研究用藥品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一 新藥在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)需報(bào)送初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 待試樣品在臨床試驗(yàn)用包裝條件下 在包裝材料質(zhì)地和結(jié)構(gòu)上相當(dāng)于上市藥品的包裝 放置 并記錄室內(nèi)溫度和濕度 根據(jù)該制劑申報(bào)資料臨床研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 草案 所列性狀 鑒別 檢查 浸出物 含量測定等項(xiàng)要求進(jìn)行 但需注意檢測成分是否能說明該制劑的穩(wěn)定性 如含大黃制劑 不能單測總蒽醌 應(yīng)同時(shí)檢測游離蒽醌或結(jié)合蒽醌才能確實(shí)反映其成分的變化 于常溫下進(jìn)行考察 開始考察的時(shí)間應(yīng)在樣品制備后一個(gè)月內(nèi) 以開始考察的結(jié)果為0月結(jié)果 以后每月考察一次 不得少于三個(gè)月 如預(yù)測藥品遠(yuǎn)期穩(wěn)定性 也可在37 40 和相對(duì)濕度75 條件下保存 以開始考察的結(jié)果為0月結(jié)果 以后每月考察一次 連續(xù)三個(gè)月 如穩(wěn)定 相當(dāng)于樣品保存二年內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定 但穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 仍以常溫下考察為準(zhǔn) 考察樣品應(yīng)在三批以上 各批樣品應(yīng)達(dá)中試以上規(guī)模 不得將同一批樣品分成三份代表三批樣品 每批樣品均應(yīng)留有足夠在穩(wěn)定性試驗(yàn)中各次考核所需的數(shù)量 報(bào)送的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料應(yīng)說明各項(xiàng)檢測項(xiàng)目的試驗(yàn)方法 各次試驗(yàn)數(shù)據(jù)及原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值均應(yīng)列表寫明 實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)寫明實(shí)驗(yàn)者或負(fù)責(zé)人的姓名 單位 并附上有關(guān)的文獻(xiàn)資料 制劑初步穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告格式見表7 1 表7 1制劑初步穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告 二 藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)和該藥品使用期限的有關(guān)研究資料及文獻(xiàn)資料 在申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)需報(bào)穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 藥品在上市用包裝條件下 根據(jù)生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項(xiàng)目和方法的要求進(jìn)行考察 同時(shí)應(yīng)觀察直接與藥品接觸的包