地西他濱治療高危骨髓增生異常綜合征研究的最新資料以及療效相關(guān)預(yù)后因素的分析.doc

地西他濱治療高危骨髓增生異常綜合征研究的最新資料以及療效相關(guān)預(yù)后因素的分析背景 低甲基化藥物，例如地西他濱和5-氮雜胞苷治療骨髓增生異常綜合征（MDS）已取得可喜的療效。本文作者進一步更新了地西他濱治療MDS患者的實驗資料，以及分析了細胞遺傳學反應(yīng)模式和地西他濱治療相關(guān)的預(yù)后因素。方法 115例高危MDS患者接受地西他濱治療，前文已綜述。地西他濱每4周一療程，每療程100mg/m2，有三種不同用藥方案：（1）20mg/m2每天靜脈注射*5天；（2）20mg/m2每天皮下注射*5天；（3）10mg/m2每天靜脈注射*10天。地西他濱中位治療7療程（范圍為1-23療程）。結(jié)果 根據(jù)修訂的國際工作組標準（IWG），共80例（70%）患者產(chǎn)生療效：完全緩解（CR）為40例（35%）；部分緩解2例（2%）；骨髓CR伴或不伴有血液學改善（HI）26例（23%）；其它HI為12例（10%）；50%患者細胞減少好轉(zhuǎn)。中位緩解時間為20，中位生存為22月。6周死亡率為3%，3月死亡率為7%。多因素分析，對達到IWG CR的不良預(yù)后因素為：慢性粒單核細胞白血病、MDS病程長、早期曾有MDS治療。對于生存，其獨立的不良預(yù)后因素為：5號和或/7號染色體異常、老年、早期曾有MDS治療（除外生長因子）。結(jié)論 地西他濱治療MDS的長期療效是可喜的。治療前的預(yù)后因素或許可以預(yù)測地西他濱治療MDS的療效結(jié)果。關(guān)鍵詞：染色體異常， 國際預(yù)后積分系統(tǒng)，骨髓增生異常綜合征，地西他濱骨髓增生異常綜合征（MDS）是一類以骨髓增生活躍伴有病態(tài)造血和外周血細胞減少的疾病1,2。預(yù)后模型，包括國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS），說明了MDS的異質(zhì)性3-5。預(yù)后因素包括骨髓原始細胞比例、細胞遺傳學異常、外周血細胞數(shù)減少程度（IPSS已說明）和其它包括2微球蛋白6。高危MDS患者的骨髓原始細胞常5%或IPSS為中危至高危組，其生存差5,7，常應(yīng)用低甲基化藥物、高強度化療、異基因干細胞移植（SCT）和調(diào)查研究治療8-12。低甲基化藥物，例如地西他濱和5-氮雜胞苷對MDS和慢性粒單核細胞白血?。–MML）有效10-12。美國食品藥物管理部門已批準這些藥物用于治療MDS及CMML。這類藥物為低強度治療，其治療相關(guān)的骨髓抑制死亡率低。本文將進一步更新地西他濱治療115例MDS和CMML患者的實驗資料，詳細分析治療療效和細胞遺傳學的反應(yīng)模式，評估療效和生存相關(guān)的預(yù)后因素。材料和方法地西他濱研究組2003年11月至2006年7月期間，得克薩斯大學M. D.Anderson腫瘤中心應(yīng)用地西他濱治療成人MDS或CMML的研究，根據(jù)制度規(guī)定已取得患者的知情同意。入選標準包括：（1）年齡16歲；（2）MDS（IPSS中?；蚋呶＃唬?）器官功能正常，包括肌酐2mg/dL，膽紅素2mg/dL。曾接受過阿糖胞苷1g/m2高強度化療的患者不能入組。CMML主要根據(jù)典型的細胞形態(tài)學診斷，包括不能解釋的白細胞增多12*109/L，持續(xù)時間3個月，排除其它的骨髓增殖性疾病，且單核細胞1*109/L。患者隨機接受三種地西他濱方案中的一種：（1）20mg/m2每天靜脈注射超過1小時，共5天；（2）20mg/m2每天分兩次皮下注射，共5天；（3）10mg/m2每天靜脈注射超過1小時，共10天。所有患者每療程地西他濱的治療總量相同，100mg/m2。治療45例患者后優(yōu)先隨機選擇完全緩解（CR）率高的組。地西他濱每4周一療程，治療至少持續(xù)3個療程，不考慮外周血細胞計數(shù)，只要（1）沒有明顯的骨髓抑制，危及生命的副作用，例如肺炎、嚴重感染或出血、嚴重的器官功能損害；（2）仍有疾病存在依據(jù)。因此每療程前需行骨髓抽吸及活檢（如治療前有細胞遺傳學異常的也需行細胞遺傳學檢查）以判定是否進行下一個療程，當達到CR或已行3個療程化療，則每2-3個療程檢查骨髓。患者只有在接受3個療程治療后，才可以考慮停止治療，除非嚴重毒副作用、明確向急性髓細胞白血?。ˋML）進展或患者要求停止治療。因此，地西他濱每4周一療程（而不是以前研究報道的6-8周）定時循環(huán)治療至少三個療程，是本研究中地西他濱給藥方案的重要特征。不考慮增加劑量。當出現(xiàn)3或4級非骨髓抑制毒性作用、嚴重骨髓抑制相關(guān)并發(fā)癥（感染、出血）和骨髓抑制期延長（骨髓增生減低5%，開始治療后6周仍未發(fā)現(xiàn)疾病存在依據(jù)）的情況時，藥物減量25%-30%，大概15 mg/m2、10 mg/m2、7.5 mg/m2、5 mg/m2。出于患者安全方面考慮，當突發(fā)嚴重并發(fā)癥時也可調(diào)整劑量（如減少50%）。根據(jù)臨床情況可以使用促紅細胞生成素和粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。根據(jù)指南可以應(yīng)用抗生素防治感染性發(fā)熱。一般而言，如患者輸血依賴或血紅蛋白水平低于10g/dL時，可以每周一次使用促紅細胞生成素40000U皮下注射。如患者中性粒細胞小于1*109/L且有發(fā)熱或明顯感染灶、或患者雖然達到CR但中性粒細胞計數(shù)小于1*109/L并且需要行下一療程地西他濱化療時，可皮下注射粒細胞集落刺激生長因子300-480g。具體情況前文已有報道12。本研究共115例患者，具體情況見表1。表1 地西他濱組資料 特征 病例數(shù)（%） 病例數(shù)型 115 年齡 60歲 80(70) 中位年齡（范圍），歲 64(37-89) IPSS危險度 中位1 20(17) 中位2 34(30) 高危 16(14) 未分類 45(39) 治療前核型 5號/7號染色體異常 38(33) 二倍體 46(40) 其它 31(27) MDS病程 6月 42(37) 中位時間(范圍),月 3(0-102) 骨髓原始細胞比例 5-10 41(36) 11-19 43(37) 20-29 7(6) 中位(范圍),% 9(0-26) 血紅蛋白 10g/dL 87(76) 中位(范圍), g/dL 9.2(4.3-13.7) 血小板 50*109/L 54(47) 中位(范圍), *109/L 56(4.5-419) 中性粒細胞 5%但減少50%，余標準與CR相似。骨髓CR指的是骨髓原始細胞5%但外周血細胞計數(shù)沒有恢復(fù)正常16。血液學改善（HI）根據(jù)修訂的IWG標準：HI-E指的是血紅蛋白上升1.5g/dL或不依賴輸血；HI-P指血小板絕對計數(shù)從20*109/L，至少上升了100%，如治療前血小板20*109/L則絕對計數(shù)上升30*109/L；HI-N指中性粒細胞至少上升了100%，其絕對計數(shù)上升0.5*109/L。HIs要求至少持續(xù)2個月。CR患者中可以殘留病態(tài)造血16。細胞遺傳學療效先前已有報道16：完全細胞遺傳學緩解指異常的細胞遺傳學改變消失；部分細胞遺傳學緩解指異常細胞遺傳學改變減少50%。IWG定義的緩解持續(xù)時間指有證據(jù)表明達到緩解的第一天起直到疾病進展。生存期從開始治療的第一天算起。疾病轉(zhuǎn)化時間從治療第一天直到骨髓原始細胞30%。統(tǒng)計設(shè)計參照Berry的貝葉斯定理的隨機抽樣原則14，先前曾有報道12。最初共計劃入組95例患者，治療65例患者后，發(fā)現(xiàn)5天靜脈治療組療效好，剩余的30例都選用此方案治療。出于方案效應(yīng)考慮，入組患者增加到120例。根據(jù)國立癌癥研究所/常見毒性標準指南（第3版）對不良反應(yīng)分級。應(yīng)用Kaplan-Meier分析統(tǒng)計生存和療效持續(xù)時間。根據(jù)臨床分類各亞型的治療前特征和治療方法，比較各組CR率及生存的差異?？ǚ綑z驗比較CR率差異，log-rank檢驗比較生存差異17。單因素分析有統(tǒng)計學差異（P10%，47%-76%的患者存在不同程度的血細胞減少。60%的患者曾接受過治療。30%的患者為繼發(fā)MDS。因為部分患者為繼發(fā)MDS或CMML（n=35例），或CMML的白細胞計數(shù)12*109/L（n=10例），45/115例患者無法用IPSS危險度分類。值得注意的是最初的IPSS分析研究主要針對初診原發(fā)MDS。雖然在研究中有65/816例患者（8%）曾接受小劑量前期的治療，但這種與先前治療的聯(lián)系仍是不被允許的。根據(jù)修訂的IWG標準判斷地西他濱的總體有效率根據(jù)修訂的IWG標準判斷地西他濱的療效總結(jié)見表2。40例（35%）患者達到CR，80例（70%）患者可以觀察到療效。地西他濱方案治療的療效率見表2。65例患者治療后，應(yīng)用恰當?shù)碾S機抽樣設(shè)計方法14，選擇20mg/m2每天靜脈注射*5天作為最佳方案，因為此方案CR率高。上文已討論，也曾經(jīng)報道12。表2 根據(jù)國際工作組療效修訂標準判斷的地西他濱療效資料療效 病例數(shù)(%)療效 CR 40(35)PR 2(2)骨髓CR 12(10)骨髓CR和其它血液學改善 14(12)血液學改善 1系 8(7) 2系或3系 4(3)地西他濱方案:CRs數(shù)(%)20mg/m2每天靜脈用*5天(n=84例) 33(39)20mg/m2每天皮下用*5天(n=14例) 3(21) 10mg/m2每天靜脈用*10天(n=17例) 4(24)CR: 完全緩解地西他濱的中位隨訪時間14月（范圍1-32月），中位療程數(shù)7（范圍1-23療程）。74例入組時間6月的患者，中位療程數(shù)10（范圍2-23療程），其中只有兩例患者（3%）地西他濱治療少于三療程。中位生存為22個月，估計2年生存率為47%。向AML轉(zhuǎn)變的中位時間仍為達到（圖1）。老年患者（60歲）的2年生存率為40%，年輕患者為63%（圖2）。圖1 地西他濱治療患者的生存及向急性髓細胞白血?。ˋML）轉(zhuǎn)變的時間圖2 地西他濱治療年齡60歲和60歲的生存比較87例有輸血依賴或血紅蛋白水平10g/dL的患者，有40例（46%）提高血紅蛋白水平1g/dL或不再依賴輸血。血小板減少療效顯著。在83例治療前血小板100*109/L中，41例（49%）最終血小板100*109/L。特別注意的是其中5/19例（26%）治療前血小板100*109/L）中達88%，而在無血小板療效組中只有63%（P=0.001）。按照IWG療效標準，50/83例（60%）患者治療前血小板100*109/L達到HI-P，從20*109/L或至少上升100%（10/19；53%），或血小板絕對計數(shù)上升30*109/L（40/64例；62%），持續(xù)至少2個月。細胞遺傳學療效69/115例患者在接受地西他濱治療前存在細胞遺傳學異常(表3)。24/69例（35%）患者治療后達到完全細胞遺傳學緩解。其中包括14/21例患者達到形態(tài)學CR，8/28例達到其它緩解，2例患者沒有任何IWG規(guī)定的療效。此外有11例（16%）達到細胞遺傳學PR。最初達到形態(tài)學CR的21例患者中有11例仍然存在染色體異常；繼續(xù)應(yīng)用地西他濱治療，11例中有4例染色體異常消失（36%；或4/21例，19%）。不同染色體異?；颊叩募毎z傳學療效和生存估計見表3。按照IWG標準判斷的細胞形態(tài)學和細胞遺傳學療效見表4。表3 MDS患者的異常核型及地西他濱治療療效 病例數(shù)(%) 預(yù)期存活 形態(tài)學緩解(CR+PR+核型 細胞遺傳學CR 骨髓CR+HI):修訂IWG標準 中位(月) 1年(%) 18月(%)二倍體(n=46) - 19CR+12其它=31(67) NR 78 725號或7號染色體異常伴或不伴其它(n=13) 6(46) 6CR+4其它=10(77) 10.5 33 NA5號染色體異常伴或不伴其它(n=7) 5(71) 2CR+3其它=5(71) NR 100 547號染色體異常伴或不伴其它(n=18) 3(17) 2CR+9其它=11(61) 7.7 37 19三體8(伴或不伴1個其它異常) 4(40) 4CR+3其它=7(70) 18.3 77 6220q異常(伴或不伴1個其它異常) 1(33) 1CR+2其它=3(100) NR 100 100復(fù)雜(3種異常)(n=10)* 4(40) 3CR+5其它=8(80) 26.8 79 79其它(n=8) 1(13) 3CR+2其它=5(63) 20.5 75 50CR:完全緩解; PR:部分緩解; HI:血液學改善; IWG:國際工作組; NR:未達到中位生存; NA:未達到隨訪時間 *復(fù)雜核型異常: 3種異常(伴或不伴有三體8/或伴或不伴有20q異常)表4 細胞形態(tài)學療效和細胞遺傳學療效(治療前細胞遺傳學異?；颊遪=69) 細胞遺傳學療效國際工作組判定療效 CR PR 無CR(n=21) 14 6 1PR(n=0) 骨髓CR(n=11) 4 1 6骨髓CR和血液學改善(n=9) 2 1 6血液學改善(n=8) 2 3 38周內(nèi)死亡(n=2) NA NA NA疾病穩(wěn)定/進展(n=18) 2 1 15總數(shù)(n=69) 24 12 31(+2例死亡)CR: 完全緩解; PR: 部分緩解; NA: 無適用地西他濱療效和生存的預(yù)后因素為了研究經(jīng)選擇的患者是否優(yōu)先從地西他濱治療受益，我們應(yīng)用單因素（表5）和多因素（表6）分析與地西他濱治療的CR率和生存相關(guān)的預(yù)后因素。在IPSS中危-1患者中有更高的CR率，但是認為在這一小部分患者中的差異無顯著意義。正如所預(yù)期的，中?；颊叩纳孑^高?；颊吆茫▓D3）。在多因素分析中，對于IWG CR所選擇的、獨立的、差的預(yù)后因素需要優(yōu)先治療MDS（P=0.02），而不是CMML（P=0.02），和病程長的MDS（P=0.03）?；颊邲]有或只有1個不良預(yù)后因素，或2個、3個不良預(yù)后因素CR率分別為53%、16%、7%（表6）。表5 地西他濱治療達完全緩解和生存的預(yù)后因素 因素* 病例數(shù) CRs(%) P 估計MS,月/18月(%) P年齡 60歲 35 11(31) 0.62 NR/72 0.08 60歲 80 29(36) 18/52 血紅蛋白 8 g/dL 12 1(8) 0.09 9/24 0.018-10.9 g/dL 88 32(36) 21/6011 g/dL 15 7(47) NR/77血小板20*109/L 19 3(16) 0.09 9/38 0.0220-40*109/L 35 14(40) 22/6650-99*109/L 29 14(48) 16/48100*109/L 32 9(28) NR/70形態(tài)MDS 96 29(30) 0.02 22/59 0.89CMML 19 11(58) 19/58IPSS 中危1 20 10(50) 0.36 NR/74 0.04 中危2 34 9(26) 21/74 高危 16 5(31) 16/34 不適用 45 16(36) 14/46治療時核型異常 二倍體 46 19(41) 0.52 NR/72 3月) 0.03 -0.482MDS的早先治療,所有 0.02 -2.14不良因數(shù)的數(shù)目 0-1(n=62) 33(53) 2(n=38) 6(16) 0.00013(n=15) 1(7)生存的不良預(yù)后因素5號/7號染色體異常 0.01 1.35年齡70歲 0.04 0.332除了生長因子以外的早期MDS治療 0.03 0.719不良反應(yīng)數(shù)目 0 (n=41) 未達到/82 1(n=53) 20/50 0.0001 2-3(n=21) 11/33CR: 完全緩解; MS: 中位生存; MDS: 骨髓增生異常綜合征; CMML: 慢性粒單核細胞白血病圖3 根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）危險度分組統(tǒng)計地西他濱的生存。Int表示中危。多因素分析生存的預(yù)后因素所選擇的獨立的、差的預(yù)后因素如下：5號或7號染色體異常（P0.01）；老年（P=0.01）；先前接受除了生長因子以外的治療（P12*109/L的CMML患者。因此這種IPSS模型用本研究效能有限，因為本研究中的大多數(shù)患者曾接受過治療，并且30%為繼發(fā)MDS。修訂的IPSS模型用于說明MDS的病程，早期接受治療的程度和繼發(fā)MDS。并且有助于估計所有MDS患者在疾病過程中的任何方面的預(yù)后因素。地西他濱的毒性作用適當。髓外毒性不常見。骨髓抑制相關(guān)的不良反應(yīng)可以接受。發(fā)熱引起住院的發(fā)生率每療程為14%。每例患者住院的發(fā)生率隨著有效治療的循環(huán)而不斷增加。因此，中位療程7，66%的患者有過一次住院。5-氮雜胞苷嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生率據(jù)報道為60%（大多數(shù)為骨髓抑制相關(guān)），與本研究結(jié)果相似20?？傮w來講，本研究表明地西他濱作為治療高危MDS患者的低強度的低甲基化療法長期療效良好。也可以通過預(yù)測達到CR的風險和生存來鑒別預(yù)后因素。參考文獻1. 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