巨噬細胞活化綜合征.ppt

巨噬細胞活化綜合征 巨噬細胞活化綜合征 MAS 是一種嚴重的有潛在生命危險的風濕性疾病的并發(fā)癥 容易并發(fā)在幼年特發(fā)性關節(jié)炎全身型 SOJIA 臨床表現(xiàn)主要以發(fā)熱 肝睥淋巴結(jié)增大 全血細胞減少 肝功能急劇惡化 凝血功能異常以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為特征 實驗室檢查血沉降低 血清鐵蛋白增高 骨髓穿刺活檢可見吞噬血細胞 MAS可以突然急性發(fā)病 進展迅速 如未及時 有效治療 死亡率極高 是風濕科及ICU遇到的急重癥之一 上世紀90年代之后國外較廣泛認識到MAS 國內(nèi)對該病的認識則更少 一 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查 MAS主要并發(fā)于SOJIA 但也可以并發(fā)于其他全身炎癥性自身免疫性疾病 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE 皮肌炎 DM 川崎病 KD 等 并發(fā)于SOJIA的MAS 起病常常急驟 有時毫無預兆突然發(fā)生 迅速進展 常常并發(fā)在疾病的活動期 但也可以在疾病的靜止期 個別病例甚至是作為SOJIA的首發(fā)癥狀 臨床表現(xiàn) 不可緩解的高熱 往往持續(xù)不退 有的表現(xiàn)為SOJIA時的弛張熱 但多為稽留熱 持續(xù)高熱常常是MAS的首發(fā)癥狀 肝脾增大 淋巴結(jié)增大 增大程度具體病例不同 肝功能急劇惡化 可以表現(xiàn)為惡心 嘔吐 黃疸及肝酶在短期內(nèi)迅速增高 程度可達數(shù)千甚至過萬國際單位每升 并可以出現(xiàn)肝臟其他代謝功能紊亂 皮膚黏膜易出血現(xiàn)象 可以表現(xiàn)為紫癜 易損傷 黏膜出血 消化道出血 也可能出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血 DIC 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙 可以有嗜睡 煩躁 定向力障礙 頭痛 抽搐 昏迷 偶有腎臟 肺臟及心臟受累 本病的臨床特征類似于膿毒敗血癥 或原發(fā)病的復發(fā) 所以需要鑒別 實驗室檢查 末梢血細胞減低 可以是白細胞減低 貧血 血小板減低 一系或三系減低 血清肝酶增高 ALT AST GGT等增高 可有血膽紅素增高 凝血功能異常 可有PT APTT延長 纖維蛋白原降低 FDP增加 D 二聚體增高 血液生化的改變 有甘油三酯 LDH增高 LDH可以迅速增高而且程度較高 其他肌酶可以增高 鈉離子 白蛋白減低 ESR降低 由于血液纖維蛋白原降低所致 血清鐵蛋白增高 是本病特點之一 增高程度往往達數(shù)千甚至上萬 可以作為檢查MAS病情變化的指標 組織病理學特征可以在骨髓穿刺活檢 淋巴結(jié)活檢或肝脾活檢時發(fā)現(xiàn)分化完好的極度活躍增生的吞噬了血細胞的吞噬細胞 但并不是所有患者均可以發(fā)現(xiàn) 尤其在疾病早期 但如果發(fā)現(xiàn)吞噬細胞 則對診斷有非常重要的意義 該病的臨床表現(xiàn)的程度變化非常大 可以非常嚴重 由于腦功能 心臟功能 呼吸功能和腎臟功能衰竭而入ICU 也可以僅表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱 不伴有明顯的器官增大 血象相對降低 輕微的凝血功能障礙 二 發(fā)病情況及誘因 MAS在兒童全身性炎癥性疾病中的發(fā)病率并不十分清楚 以往認為是一種罕見的并發(fā)癥 但目前來看 MAS的實際發(fā)病情況可能更高 雖然也有其他風濕性疾病并發(fā)MAS的報道 但與SOJIA相比少得多 引起MAS的原因并不十分清楚 可能與患者本身免疫細胞功能紊亂有關 發(fā)生MAS有時有誘因 如 疾病的復發(fā) 應用阿司匹林等NSAID藥物 應用金制劑 柳氮磺胺吡啶 甲氨蝶呤 MTX 及D 青霉胺等 病毒感染 常見的有單純皰疹病毒 EB病毒等 22 但也可以毫無誘因 毫無預兆 三 發(fā)病機理與HLH的關系 MAS的確切機理并不完全清楚 由于MAS與HLH在臨床表現(xiàn)上非常相似 所以目前大部分有關MAS的發(fā)病機理的假說都源自HLH 近年來有關SOJIA和MAS的研究也得出了相似的結(jié)論 根據(jù)美國血液病學協(xié)會的分類 HLH分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類 原發(fā)性是指家族性等與遺傳相關的免疫缺陷狀態(tài) 繼發(fā)性則是后天獲得所致 T淋巴細胞和分化完好的巨噬細胞的增生和過度活化是HLH和MAS發(fā)病的基礎 持續(xù)的過度增生可以造成細胞因子 如TNF L 1 L 6在短期內(nèi)的瀑布樣釋放 導致了上述的臨床特征和實驗室改變 如 持續(xù)發(fā)熱 肝功異常 全血細胞降低 肺 腎 腦等臟器損傷和凝血功能異常以及骨髓的改變 已有研究證明TNF 水平增加與凝血功能紊亂有非常大的相關性 四 診斷與鑒別診斷 MAS是一種威脅生命的并發(fā)癥 所以早期診斷及快速和有效的治療是搶救生命的關鍵 MAS并沒有定論的和普遍接受的診斷標準 以前臨床借用HLH的診斷標準 但存在一定的問題 因為MAS與HLH的原發(fā)病不同 出現(xiàn)的臨表現(xiàn)及實驗室指標也不完全相同 MAS的早期 部分患者可能在骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)不了吞噬血細胞 由于原發(fā)病的末梢血象白細胞及血小板較高 纖維蛋白原較高 所以末梢血象及凝血功能的變化將達不到HLH的標準 如果完全套用 將會延誤許多早期MAS患者 另外活動性SOJIA患者本身的血清鐵蛋白已經(jīng)非常高 所以發(fā)生MAS時 血清鐵蛋白會較HLH時高十倍左右 該標準也不適用于MAS 可以參考Ravelli2002年和2005年的初步診療方案 從上述診斷標準中可見 MAS的標準與HLH不同 有些指標異常變化的程度較輕 這與其原發(fā)病的改變有關 也是為了能夠早期診斷 在臨床中密切觀察病情的動態(tài)變化 可能更有意義 在診斷中尚需要鑒別診斷 如 疾病的活動和復發(fā) 繼發(fā)感染及藥物副作用 五 治療與預后 MAS是一個重癥 有報道死亡率達20 60 早期診斷積極治療可以極大的改善預后 目前常用的治療方法為 1 腎上腺皮質(zhì)激素 靜脈應用腎上腺皮質(zhì)激素是治療MAS的首選治療方法 常常需要大劑量甲潑尼龍沖擊治療 2 環(huán)孢素A 激素耐藥者要應用環(huán)孢素A治療 已有報道治療重癥MAS 有的患者在12 24h出現(xiàn)明顯的臨床及實驗室改善 常用劑量為2 8mg kg d 急性期靜脈用藥為佳 病情控制后改為口服治療 應用本藥需要監(jiān)測血藥濃度 3 生物制劑 22 35237 治療MAS的生物制劑為細胞因子拮抗劑 依那西普 Etanercept 是TNF受體拮抗劑 阿那白滯素 Anakinra 是L 1拮抗劑 有報道應用這些藥物有很好的治療作用 尤其是Anakinra對MAS和難治性SOJIA都有較好效果 另一類細胞因子拮