骨形態(tài)發(fā)生蛋白在OPLL發(fā)病中的遺傳學(xué)機(jī)制.doc

骨形態(tài)發(fā)生蛋白在OPLL發(fā)病中的遺傳學(xué)機(jī)制后縱韌帶骨化癥(ossification of the posterior longitudinal ligament,OPLL)是指因后縱韌帶發(fā)生異位骨化，從而壓迫相應(yīng)的脊髓和（或）神經(jīng)根，產(chǎn)生肢體的感覺和運(yùn)動(dòng)障礙及內(nèi)臟自主神經(jīng)功能紊亂的一種疾病，OPLL是導(dǎo)致脊髓病的主要因素。第一例OPLL病例是在1839年，然而直到1960年，這種疾病才引起醫(yī)學(xué)界的注意，并被看做是致頸椎病的一個(gè)重要病因。日本學(xué)者首次報(bào)道了在年齡大于30歲人群中頸椎后縱韌帶骨化癥發(fā)病率為1.9%4.3%，而國人發(fā)病范圍0.44%8.92%，平均3.08%，男女比例約為2:1,該病在亞洲的發(fā)生率遠(yuǎn)高于歐美國家，目前認(rèn)為該病是由遺傳因素和非遺傳因素相互作用所致，既往的研究已經(jīng)表明遺傳因素是后縱韌帶骨化癥發(fā)病的主要原因，目前對OPLL遺傳因素的研究愈來愈熱，筆者將就近十年有關(guān)遺傳方面的報(bào)道進(jìn)行綜述，并重點(diǎn)論述BMP-2，BMP-4在OPLL的遺傳學(xué)機(jī)制。OPLL的遺傳學(xué)的起始：OPLL的遺傳或基因?qū)W研究是從在日本進(jìn)行的家系10和雙胞胎研究11開始的。根據(jù)日本全國范圍的系譜調(diào)查，通過對347個(gè)家庭，1030個(gè)OPLL患者的親戚調(diào)查，并進(jìn)行椎體X線攝片，發(fā)現(xiàn)患者的父母中有26.15%存在后縱韌帶骨化灶，其兄弟姐妹中有28.89%存在后縱韌帶骨化灶）,人類白細(xì)胞單膜標(biāo)本分析結(jié)果顯示12,：病態(tài)的人類白細(xì)胞抗原的存在促進(jìn)了OPLL的發(fā)展，而且這種遺傳素質(zhì)可能被多種原因所致，由于年邁和環(huán)境因素導(dǎo)致的退行性病變。這些數(shù)據(jù)都支持遺傳因素在該病發(fā)生發(fā)展過程中的重要性。.OPLL遺傳學(xué)的發(fā)展：膠原蛋白11A2(COL11A2)基因位于6號染色體的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC）的類基因區(qū)，主要編碼膠原蛋白的2鏈。研究顯示，COL11A2基因的6號內(nèi)含子內(nèi)一個(gè)單核苷酸多態(tài)性【即6號內(nèi)含子（4A）】與OPLL患者發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，通過觀察發(fā)現(xiàn)未分化的成骨細(xì)胞和非骨化的后縱韌帶細(xì)胞內(nèi)存在含有7號外顯子卻沒有6號外顯子的mRNA,推斷出保留該基因內(nèi)7號外顯子同時(shí)剪切掉位于6號內(nèi)含子內(nèi)部的6號外顯子可以防止異位骨化的形成。Ossification of the posterior longitudinal ligament (OPLL) of the spine is the leading cause of myelopathy in Japan. In earlier studies, we provided genetic linkage and allelic association evidence of distinct differences in the human collagen alpha2(XI) gene (COL11A2) that might constitute inherited predisposition to OPLL. In the present study, a strong allelic association with non-OPLL (p = 0.0003) was observed with an intron 6 polymorphism intron 6 (-4A), in which the intron 6 (-4A) allele is more frequently observed in non-OPLL subjects than in OPLL patients. In addition, a newly identified polymorphism in exon 6 exon 6 (+28A) was in linkage disequilibrium with the intron 6 (-4A). The functional impact of the polymorphisms was analyzed by comparing the differences in messenger RNA (mRNA) splicing by reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) analysis in cultured cells from the interspinous ligament and an in vitro exon trapping study. The intron 6 (-4A) allele resulted in skipping exon 6 and retaining exon 7, while the exon 6 (+28A) allele was not associated with alteration in mRNA splicing. Similar mRNA species were observed in undifferentiated osteoblast (Ob) cells and in cells from posterior longitudinal ligament of non-OPLL subjects. The region containing exons 6-8 is an acidic subdomain presumably exposed to the surface that could interact with molecules of the extracellular matrix. Accordingly, retaining exon 7 together with removal of exon 6 observed in intron 6 (-4A) could play a protective role in the ectopic ossification process because the same pattern was observed in undifferentiated Ob cells and nonossified posterior longitudinal ligament cells。膠原蛋白6A1(COL6A1)基因位于21號染色體長臂（21q）上，編碼膠原蛋白的1鏈。Kong13等研究發(fā)現(xiàn)，在中國人中，COL6A1基因多態(tài)性在OPLL和OLF患者具有較高的出現(xiàn)率,在被研究的4個(gè)單核苷酸多態(tài)性中，等位基因啟動(dòng)子（-572T）的單核苷酸多態(tài)性出現(xiàn)的頻率不僅與OPLL有關(guān)(P=2.65E-4)，也同樣與OLF有關(guān)（P=7.38E-4）.由啟動(dòng)子（-572），內(nèi)含子32（-29），和內(nèi)含子33（+20）的核苷酸多態(tài)性所組成的單倍體多態(tài)性的出現(xiàn)頻率既與Opll有關(guān)，又與OLF有關(guān)，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Tsukahara14等研究發(fā)現(xiàn)，COL6A1基因多態(tài)性與日本人彌漫性特發(fā)性骨肥厚癥的發(fā)病也有高度相關(guān)性。因此，在中國和韓國人中，COL6A1基因可能是與脊柱韌帶異位骨化高度相關(guān)的一個(gè)易感基因。Among 4 studied SNPs, allele frequency of promoter (-572T) SNP demonstrated the most significant difference not only between OPLL cases and controls (P = 2.65E-4), but also between OLF cases and controls (P =7.38E-4). Moreover, the overall frequency of haplotypes constructed from promoter (-572), intron 32 (-29), and intron 33 (+20) SNPs showed significant difference not only between the patients with OPLL and controls, but also between the patients with OLF and controls (P = 5.86E-3, P = 1.5E-8, respectively).CONCLUSION: This is the first report on SNPs of COL6A1 in OLF that suggests polymorphisms may be a risk factor for OLF. Our findings indicate that COL6A1 may be a common susceptibility gene for OLF and OPLL in Chinese Han population.Yan等對取樣于北京的420例Opll患者與年齡和性別匹配的506例健康對照著進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與骨質(zhì)疏松相關(guān)的位于染色體20p12的2個(gè)單核苷酸多態(tài)性分別為rs965291(G/A);rs1116867A/G)與Opll發(fā)生率和/或累及范圍。ttw鼠是一個(gè)自然變異的異位骨化動(dòng)物模型。它在6周時(shí)就會(huì)出現(xiàn)OPLL并且不斷進(jìn)展，直至出現(xiàn)嚴(yán)重的脊髓受壓癥狀。Yamazaka等對ttw鼠的OPLL的骨代謝研究和其脊柱韌帶的組織化學(xué)分析顯示其特性與opll患者非常相似，在焦磷酸核苷酸基因（nucleotide pyrophosphate gene,NPPS）的一個(gè)單堿基突變導(dǎo)致了ttw鼠的OPLL的產(chǎn)生，這一突變導(dǎo)致NPPS基因的1/3結(jié)構(gòu)丟失并由此導(dǎo)致該基因不能正常表達(dá)，而NPPS基因的表達(dá)產(chǎn)物為焦磷酸酶，后者能夠在生理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)正常骨組織的礦化和軟骨組織的鈣化過程。發(fā)生突變的ttw鼠其NPPS基因不能正常表達(dá)而導(dǎo)致焦磷酸水平下降，從而不能一直骨化和礦化過程產(chǎn)生異位骨化。NPPS的同工酶NPPS-1的基因已在人類中被發(fā)現(xiàn)，位于6號染色體，并且在軟骨和骨細(xì)胞中均有較高水平的表達(dá)，目前被認(rèn)為可能與OPLL有關(guān)。研究顯示，NPPS-1基因的內(nèi)含子中某單個(gè)堿基的缺失發(fā)生率在OPLL患者中明顯增多。骨形態(tài)發(fā)生蛋白在OPLL中的遺傳學(xué)機(jī)制：根據(jù)對OPLL眾多候選基因及限制性片段長度多態(tài)性的基因連鎖分析證明諸多因子與OPLL有關(guān)，如轉(zhuǎn)化生長因子-（TGF-）,骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）,骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4（BMP-4），纖維生長因子，胰島素生長因子-等。）OPLL并不是一個(gè)單基因疾病，更多相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)及相互作用的研究還有待進(jìn)一步深入開展。骨形態(tài)發(fā)生蛋白是一族獨(dú)特的糖蛋白，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一具有誘導(dǎo)IOPC（inducible osteogentic precursor cells）類細(xì)胞向成骨細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化的蛋白質(zhì)。已有的研究表明BMPs不僅對器官的發(fā)育起關(guān)鍵的作用，而且對骨質(zhì)的生長，神經(jīng)細(xì)胞的再生，窗口愈合以及神經(jīng)腫瘤的治療等均有明顯的促進(jìn)功能。骨形態(tài)發(fā)生蛋白由一個(gè)結(jié)構(gòu)和功能相似的多肽因子家族組成，除了BMP-1都屬于轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor,TGF-）超家族的成員。根據(jù)同源性可分為以下4個(gè)亞族：BMP-2/BMP-4BMP-3OP-1/BMP-7;GDF-5,6,7.。骨形態(tài)發(fā)生蛋白2具有高度保守的基因序列，編碼骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的基因位于染色體20p12,全長約12kb,包含了3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，其編碼序列包括全部的外顯子3序列和由第8個(gè)堿基開始的全部外顯子2序列，共1191個(gè)堿基序列，可編碼396個(gè)氨基酸，其中283396位氨基酸編碼成熟肽片段。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在韓國人中國人中，位于染色體20p12上的rs1116867(A/G)基因多態(tài)性（主要是AG基因型）與OPLL的發(fā)生率相關(guān)，但與骨化灶的強(qiáng)度范圍無關(guān)。其中等位基因G是OPLL遺傳易感性的重要高危因素；實(shí)驗(yàn)同時(shí)表明20p12染色體上的rs965291與OPLL發(fā)生發(fā)展嚴(yán)重程度有關(guān)，而與頸椎的OPLL的發(fā)生率無關(guān)，其中等位基因A促進(jìn)OPLL發(fā)生發(fā)展，而等位基因G能限制頸椎后縱韌帶的異位骨化，女性相比男性的表現(xiàn)更為明顯？骨形態(tài)發(fā)生蛋白2誘導(dǎo)成骨的細(xì)胞學(xué)機(jī)制：肝細(xì)胞研究理論認(rèn)為，骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（Bone Marrow Stromall,BMS）是一種多能干細(xì)胞，可分化為各種細(xì)胞的前體細(xì)胞?，F(xiàn)已證實(shí)，骨髓是唯一含有豐富的定向性骨原細(xì)胞（Determined Osteogenic Precursor Cell,DOPC）和誘導(dǎo)性骨原細(xì)胞的組織。其中定向性骨原細(xì)胞具有干細(xì)胞的特征，不需要外源性誘導(dǎo)物的作用而自動(dòng)分化成骨，僅見于骨髓中及骨表面，有骨髓基質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而成；誘導(dǎo)性骨原細(xì)胞是一種未分化的間葉細(xì)胞，存在于所有結(jié)締組織中（包括骨髓），它并不能自發(fā)地形成骨組織，必須在骨形態(tài)發(fā)生蛋白誘導(dǎo)物的作用下才能轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞系，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2即是通過誘導(dǎo)IOPC而成骨。經(jīng)放射學(xué)，組織學(xué)及生物力學(xué)的證實(shí)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白所誘導(dǎo)的骨在功能上與自體骨完全一致。BMP2誘導(dǎo)成骨的分子機(jī)制：骨形態(tài)發(fā)生蛋白是成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞核心結(jié)合因子1的重要調(diào)節(jié)因子，通過激活和誘導(dǎo)成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子成骨細(xì)胞核心結(jié)合因子1的功能和表達(dá)，進(jìn)而刺激成骨細(xì)胞分化。其信號傳遞是通過絲氨酸/蘇氨酸激酶受體介導(dǎo)的。骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體分為型和型兩種，型和型受體都是由3個(gè)部分組成的，含有1012半胱氨酸殘基短的細(xì)胞外區(qū)，跨膜區(qū)以及含有絲氨酸/蘇氨酸激酶的膜內(nèi)區(qū)，在型受體的跨膜區(qū)下游有一個(gè)特征性的SGSGS區(qū)（GS）盒，而型受體沒有GS盒，GS盒在信號傳遞中發(fā)揮重要的作用。借助GS盒存在與否，可區(qū)分型和型受體。目前人們對信號的傳遞還知道不多，但研究發(fā)現(xiàn)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體對信號的傳導(dǎo)似乎需要型和型受體間形成一種異側(cè)復(fù)合體，一旦這種復(fù)合體形成之后，型受體即磷酸化型受體GS盒內(nèi)的絲氨酸/蘇氨酸殘基，從而激活型受體的激酶，產(chǎn)生骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號。I型受體磷酸化是信號傳遞所必需的，型受體GS盒的絲氨酸/蘇氨酸殘基突變后可抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白介導(dǎo)的信號傳遞，這表明II型受體是配體的主要結(jié)合蛋白，而I型受體在信號傳遞中處于效應(yīng)器的地位。骨形態(tài)發(fā)生蛋白2有兩種抗原決定簇腕簇和指節(jié)簇，前者與骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體IA結(jié)合，后者與骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體II型結(jié)合。Satio等通過實(shí)驗(yàn)證明，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2指節(jié)簇的7392肽是其受體結(jié)合位點(diǎn)并刺激骨前提細(xì)胞誘導(dǎo)骨化。目前認(rèn)為Ia型受體激活后有兩種途徑參與了成骨信號傳導(dǎo)，Smad途徑和p38-MARK途徑，且兩者之間有協(xié)同作用。Smads在骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號從受體向細(xì)胞核內(nèi)的靶基因傳遞過程中起重要作用。Smad1,Smad5,Smad8是骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體的直接下游分子，可被I型受體磷酸化，這一磷酸化過程是配體依賴性的，在骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演著重要的角色;Smad2-Smad4 復(fù)合物轉(zhuǎn)入細(xì)胞核參與基因轉(zhuǎn)錄。研究表明，染色體20p12上的三個(gè)核苷酸多態(tài)性片段：rs996544(C/ T)，rs965291(G/A)和rs1116867(A/G)被發(fā)現(xiàn)是與骨質(zhì)疏松有關(guān)，增加了骨質(zhì)疏松發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)和骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，because abnormal bone metabolic features and strong genetic componentsof OPLL and osteoporosis have been reported,but with limited information about the extent of the overlap,OPLL could be widespread among individuals with osteporosis.To detect genetic determinants associated with OPLL, we performed an extensive nonparametric linkage study with 126 affected sib-pairs using markers for various candidate genes by distince analyses,SIBPAL and GENEHUNTER.Among these genes,BMP-4(NPL=2.23),CDH13(NPL=2.0),TGFb3(NPL=1.30),OPN(NPL=1.15),and PTHR1(NPL=1.00)showed evidence of linkage by GENEHUNTER.Only BMP-4 reached criteria of suggestive evidence of linkage.Because this gene is a well-known factor in osteogenetic function. BMPs家族迄今已發(fā)現(xiàn)20多種蛋白，人骨形態(tài)發(fā)生蛋白4是由408個(gè)氨基酸構(gòu)成的前提蛋白，由N末端的信號肽（第119位氨基酸），前導(dǎo)肽）（第20292位氨基酸）以及C末端的成熟肽（第293408位氨基酸）組成。合成的Hbmp4進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，去除信號肽和前導(dǎo)肽后釋放出116個(gè)氨基酸的成熟肽，經(jīng)糖基化和加工折疊后分泌到胞外其中BMP-4在體內(nèi)可誘導(dǎo)骨與軟骨形成，在頸椎后縱韌帶骨化癥患者的手術(shù)標(biāo)本及韌帶細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)了BMP-4受體。基因連鎖分析研究表明調(diào)節(jié)骨形成，骨量及其微觀結(jié)構(gòu)的基因定位于染色體14q12-23,其中BMP-基因位于14q22-23,其除了具有強(qiáng)大的誘導(dǎo)成骨能力外還通過BMP-Smads及MAPK的級聯(lián)激活途徑等廣泛參與包括心血管，胃腸，呼吸，泌尿，生殖及神經(jīng)系統(tǒng)的胚胎發(fā)育，生長和分化。其中rs17563是唯一位于編碼區(qū)域的SNP位點(diǎn)已有報(bào)道rs17563等位基因C突變?yōu)門,使產(chǎn)物蛋白質(zhì)分子152位置上的丙氨酸變?yōu)槔i氨酸，這種突變可以降低絕經(jīng)后婦女粗隆間和全髖關(guān)節(jié)的骨密度（P=0.012）?；蛐椭g的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了rs17563位點(diǎn)T基因的突變具有促使OPLL發(fā)病及增強(qiáng)骨化程度的作用。位點(diǎn)rs2855532同樣由于C-T基因的突變而促進(jìn)了OPLL的發(fā)病以及增加了骨化椎體的數(shù)量。2個(gè)位點(diǎn)等位基因的突變?nèi)绾螌?dǎo)致了OPLL的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚不清楚，但是這種突變可能增加了BMP-4在頸椎后縱韌帶的表達(dá)，從而主要通過Smads途徑起到調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄的作用。兩個(gè)BMP-4單體首先通過二硫健連接形成二聚體，然后與靶細(xì)胞膜上兩型不同的絲氨酸/蘇安酸酶受體BMP型和型受體和相結(jié)合成受體復(fù)合物，受體復(fù)合物隨后作用于包漿內(nèi)下游的Smads蛋白，激活的BR-Smads與Co-Smads結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物入核與各類共激活和/或抑制因子相結(jié)合從而發(fā)揮調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄的作用。選定4個(gè)SNP位點(diǎn)6007CT(17563),3564CT(rs2855532),IVS-160CT(2071047),-5826GA(rs1957860)分別位于BMP-4基因外顯子，內(nèi)含子，及轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)5端，其中rs17563是唯一位于編碼區(qū)域的SNP位點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了rs17563位點(diǎn)T基因的突變具有促使OPLL發(fā)病及增強(qiáng)骨化程度的作用。位點(diǎn)rs2855532同樣由于C-T基因的突變而促進(jìn)了OPLL的發(fā)病以及增加了骨化椎體的數(shù)量。已有報(bào)道rs17563等位基因C突變?yōu)門,使產(chǎn)物蛋白質(zhì)分子152位置上的丙氨酸變?yōu)槔i氨酸，這種突變可以降低絕經(jīng)后婦女粗隆間和全髖關(guān)節(jié)的骨密度（P=0.012），基因型之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（文獻(xiàn)沒讀？），本研究有以下局限：未完全覆蓋BMP-4上所有的SNPs位點(diǎn)；病例組僅入選頸椎后縱韌帶骨化癥患者，而BMP-4基因單核苷酸多態(tài)性很有可能對骨化范圍涉及胸腰段的患者有關(guān)聯(lián)；2個(gè)位點(diǎn)等位基因的突變?nèi)绾螌?dǎo)致了OPLL的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚不清楚，但是這種突變可能增加了BMP-4在頸椎后縱韌帶的表達(dá)，從而主要通過Smads途徑起到調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄的作用。兩個(gè)BMP-4單體首先通過二硫健連接形成二聚體，然后與靶細(xì)胞膜上兩型不同的絲氨酸/蘇安酸酶受體BMP型和型受體和相結(jié)合成受體復(fù)合物，受體復(fù)合物隨后作用于包漿內(nèi)下游的Smads蛋白，激活的BR-Smads與Co-Smads結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物入核與各類共激活和/或抑制因子相結(jié)合從而發(fā)揮調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄的作用。這些多態(tài)性僅占相關(guān)基因變異的一小部分，此外，通過對這些基因單核苷酸多態(tài)性所產(chǎn)生效應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)果是因隨研究的人群不同而有變化的，這表明了基因多態(tài)性和后縱韌帶骨化癥之間的關(guān)系與有不同的基因程度的基因變異和接觸的環(huán)境有關(guān)的人群而異。實(shí)驗(yàn)證明了：骨形態(tài)發(fā)生蛋白4基因的6007位點(diǎn)C基因突變?yōu)門基因，這會(huì)導(dǎo)致OPLL頸椎患者更當(dāng)把實(shí)驗(yàn)適當(dāng)調(diào)整針對性別研究時(shí)，結(jié)果表明6007位點(diǎn)的T等位基因和頸椎OPLL男性患者的發(fā)生率明顯相關(guān)，但與女性患者的發(fā)生率無關(guān)。關(guān)于OPLL的遺傳規(guī)律，目前尚不能肯定是常染色體顯性遺傳還是隱性遺傳。Matsunaga等對24例OPLL患者及其61例同胞兄弟姐妹進(jìn)行人類白細(xì)胞抗原(HLA)單體型分析，在攜有兩股HLA單體型的19例同胞中有10例（53%）出現(xiàn)OPLL，在攜有一股HLA單體型的21例同胞中有5例（24%）出現(xiàn)OPLL，而未攜有HLA單體型的21例同胞僅有1例出現(xiàn)OPLL。這一結(jié)果似乎表明OPLL可能為常染色體顯性遺傳。但也有證據(jù)表明OPLL為常染色體隱性遺傳。如Sakou等對33例OPLL患者的同胞兄弟姐妹進(jìn)行HLA單體型研究顯示，攜有兩股HLA單體型的18例同胞中有10例出現(xiàn)OPLL，而攜有1股HLA單體型的同胞均未出現(xiàn)To study the genetic background in ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine (OPLL), 1,030 relatives of probands with cervical OPLL in 347 families were investigated by observing their spinal x-ray films, and the following results were obtained. Ossification of the posterior longitudinal ligament was found in 26.15% of the parents of the probands and 28.89% of the siblings of the probands. These prevalences were significantly higher than in the general population. The segregation rate in the siblings corresponded neither with the hypothesis of autosomal dominant inheritance nor with that of autosomal recessive inheritance. The possibility of polygene inheritance was also ruled out, considering the risk of recurrence in the siblings of the probands. However, owing to the segregation rate in the siblings exceeding 0.25 and the high prevalence of OPLL in the parents, OPLL was suggested to be a disorder possibly controlled by autosomal dominant inheritance.1，T allele site 6007 of bone morhogenetic protein -4 gene increases genetic susceptibility to OPLL_-2，F(xiàn)unctional impact of human collagen alpha2(XI) gene polymorphism in pathogenesis of ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine.3，Chen J,Wang X,Wang C,et al.Rotational stress:COL6A1 polymorphisms associated with ossification of the ligamentum flavum and ossifi