2019間質(zhì)性肺病診治指南.doc

間質(zhì)性肺病診治指南疾病簡介：間質(zhì)性肺疾病(ILD)是以彌漫性肺實質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動性呼吸困難、X線胸片彌漫性浸潤陰影、限制性通氣障礙、彌散(DLCO)功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構成的臨床-病理實體的總稱。 ILD病譜的異質(zhì)性(heterogeneity)具有多層含義，即病因?qū)W的多源性;發(fā)生或發(fā)病學的異質(zhì)性;病種或表現(xiàn)型的多樣性以及臨床癥狀的異因同 效的相似性。從異質(zhì)角度的分類看，ILD病理組織學可呈肺泡炎、血管炎、肉芽腫、組織細胞或類淋巴細胞增殖。特發(fā)性肺纖維化(IPF)為肺泡炎，其病理異 質(zhì)性變化表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP)/呼吸性細支氣管炎間質(zhì)性肺病(RBILD)和非特異性間質(zhì)性肺炎/纖維化 (NSIP/fibrosis)。此分類是由Katzenstein等(1998年)在Liebow(1970年)UIP、DIP、雙側性間質(zhì)性肺炎 (BIP)、淋巴細胞間質(zhì)性肺炎(LIP)和巨細胞間質(zhì)性肺炎(GIP)分類基礎上經(jīng)修正后提出的新分類。Liebow原分類(1970年)中的BIP現(xiàn) 已公認即為閉塞性細支氣管炎并機化性肺炎(BOOP)。LIP與免疫缺陷有關，GIP與硬金屬有關，已不屬于IPF分類范疇。Katzenstein在新 分類中指出DIP命名不當而應采用RBILD。UIP屬IPF的原型，多見于老年人，激素療效不佳，而RBILD和NSIP患者年齡較低，對糖皮質(zhì)激素有 療效反應，預后良好。發(fā)病機制發(fā)病階段ILD確切的發(fā)病機制尚未完全闡明。假設ILD的演變過程可區(qū)分為三個階段，即啟動階段、進展階段和結局階段。啟動階段啟動ILD的致病因子通常是毒素和(或)抗原，已知的抗原吸入如無機粉塵與石棉肺、塵肺相關，有機粉塵與外源性過敏性肺泡炎相關等，而特發(fā)性肺纖維化(IPF)和結節(jié)病等的特異性抗原尚不清楚。進展階段 一旦暴露和接觸了最初的致病因子，則產(chǎn)生一個復雜的炎癥過程肺泡炎，這是ILD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，肺泡炎的性質(zhì)決定著肺損傷的類型、修復程度及纖維化 形成等。炎性及免疫細胞的活化，不僅釋放氧自由基等毒性物質(zhì)，直接損傷I型肺泡上皮細胞和毛細血管內(nèi)皮細胞，還釋放蛋白酶等直接損傷間質(zhì)、膠原組織和基底 膜等。同時釋放各種炎性介質(zhì)，已發(fā)現(xiàn)的包括單核因子(monokines)、白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)、白介素-2(IL-2)、 血小板衍化生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、纖維連接蛋白(fibronectin,FN)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、間葉生長因子(mesenchymal growth factor,MGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-(transforming growth factor，TGF-)及-干擾素(INF-)等，如研究發(fā)現(xiàn)，礦工塵肺(pneumoconiosis)支氣管肺泡灌洗中抗氧化酶、IL-1、 IL-6、 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、 TGF及FN等明顯增加，其脂質(zhì)過氧化水平增加，表明塵肺的發(fā)生和發(fā)展與氧化應激和細胞因子、生長介質(zhì)的上調(diào)有關。這些細胞因子在ILD發(fā)病中的生物活性 及作用尚未完全闡明，但其繼發(fā)性和(或)反饋性作用于炎性、免疫細胞，對肺泡炎癥反應的放大和減弱起調(diào)節(jié)作用。若肺泡炎屬自限性，或病變輕微且在肺實質(zhì)嚴 重破壞前得到有效治療，則肺泡炎能得到控制，肺泡及小氣道的結構可得以重建和恢復正常，肺功能免遭進一步損害和恢復。結局階段 研究發(fā)現(xiàn)，細胞粘合素(tenascin)表達于新發(fā)生損害局部，包括腔內(nèi)和疏松的纖維囊泡，分布于再生的型肺泡細胞之內(nèi)或其下，肌纖維母細胞細胞粘 合素mRNA表達比型肺泡細胞更強，在化生性支氣管上皮和肺泡巨噬細胞也存在弱的細胞粘合素 mRNA表達，表明細胞粘合素在早期纖維素性損害中合成活躍，肌纖維母細胞是引起纖維素合成的重要來源。若炎癥廣泛和損傷嚴重，肺泡壁中成纖維細胞聚集和增殖，膠原組織增生、修復紊亂并沉積，肺泡壁增厚，瘢痕和纖維化形成，這種受損的肺泡壁將難以修復和恢復。這個“致病因子-肺泡炎-纖維化”的假設過程，也類似于肺氣腫、急性肺損傷或ARDS的發(fā)病機制，但仍不清楚究竟是什么根本因素決定了一個致病因子導致最終結局性病種的取向。病理學兩個主要的病理過程 總體而言，ILD具有兩個主要的病理過程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎癥過程，二是肺間質(zhì)的瘢痕形成和纖維化過程，隨特定病因和病程長短不同，其炎癥和纖維 化的比重有所不同，但兩個過程在大部分ILD都會相繼和(或)同時出現(xiàn)。ILD的病理形態(tài)學改變也視病程的急性期、亞急性期和慢性期有所不同，急性期往往 以損傷和炎癥病變?yōu)橹?，慢性期往往以纖維化病變?yōu)橹鳌⑴c炎癥病變的細胞參與炎癥病變的細胞包括巨噬細胞、淋巴細 胞、中性粒細胞、嗜酸性細胞和漿細胞等，特定病因所致ILD的浸潤細胞可能以其中一種或多種細胞為優(yōu)勢并起主導作用?？蓞^(qū)分為兩種病理類型，中性粒細胞型 肺泡炎為巨噬細胞-淋巴細胞-中性粒細胞型，以中性粒細胞起主導作用，屬本型的病變包括IPF、膠原血管病伴肺部病變、石棉肺和組織細胞增多癥-X等非肉 芽腫性肺泡炎;淋巴細胞型肺泡炎為巨噬細胞-淋巴細胞型，以淋巴細胞起主導作用，屬本型病變的包括結節(jié)病、過敏性肺泡炎和鈹中毒等肉芽腫性肺泡炎。作為某些ILD特征性病理改變的肉芽腫，其實質(zhì)是上皮樣細胞(epithelioid histiocytes)的局部聚集，伴有T-淋巴細胞的浸潤和包繞，典型的肉芽腫內(nèi)或周圍可見多核巨細胞存在，這是由多個吞噬細胞融合形成的胞漿豐富且多核的單一大細胞。肺間質(zhì)纖維化 肺間質(zhì)纖維化是ILD一個結局性或終末期病理改變，以成纖維細胞的聚集和膠原沉積為特征，其纖維化的程度視特定病種和病程進展而不同。若病程較長且形成 顯著的肺間質(zhì)纖維化時，常喪失早期肺泡炎病變的某些特征，如肉芽腫性ILD的晚期常形成大量纖維化，此時難以鑒別其特定病因和病種。終末期肺表現(xiàn)為顯著的 肺部扭曲變形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所謂的蜂窩肺。作為病因未明ILD的代表性疾病IPF，對其病理學分類曾存在著爭論 和認識混亂，1998年Katzenstein提出了IPF的新4類分法：普通性間質(zhì)性肺炎(UIP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)、急性間質(zhì)性肺炎 (AIP)和非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)。最近美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)達成共識，認為IPF是與UIP相一致的病理類型或者 說IPF應特指UIP病例。其主要組織病理學特征包括主要累及胸膜下肺組織的不均勻且分布多變的間質(zhì)炎癥、纖維化及蜂窩樣改變，與正常肺組織呈交替分布。 間質(zhì)炎癥通常呈斑片狀，由淋巴細胞和漿細胞造成的肺泡間隔浸潤所組成，并伴有型上皮細胞的增生。纖維帶主要由稠密的膠原和散在的成纖維細胞灶組成。蜂窩 樣改變區(qū)域是由囊性纖維氣腔組成，常為支氣管內(nèi)皮細胞所劃線分離并充滿了黏蛋白。在纖維化和蜂窩樣改變區(qū)域內(nèi)可見平滑肌增生，疾病加重期可顯示UIP和彌 漫性肺泡損傷的混合性改變。免疫組化測定顯示UIP肺組織中中性粒細胞源性基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP)表達增加，MMP-9活性與BALF中中性粒細胞增加顯著相關，通過型膠原溶解活性促進肺結構重塑，與疾 病預后有關。各種ILD的病理形態(tài)學和病程急緩可有所不同，但病理生理學改變卻有相似之處，主要包括：1、肺順應性降低;2、肺容量減 少，主要測定指標為肺總量(TLC)，肺活量(VC)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)降低;3、彌散功能障礙，除病變引起彌散間距增加外，更主要 原因是交換界面的蛋白成分破壞和表面積減少;4、小氣道功能異常，主要是因為病變累及小氣道和(或)細支氣管腔致變形、狹窄，出現(xiàn)通氣-灌注(V/Q)比 例失調(diào);5、氣體交換紊亂，以低氧血癥為主，尤其是以運動負荷后加重為特征，而無CO2儲留或有低碳酸血癥;6、肺動脈高壓，其病理基礎是肺泡壁和肺血管 的炎癥和(或)纖維化損傷，低氧血癥和肺小血管管腔閉塞是主要促進因素。分類目前國際上將ILD/DPLD分為四類：已知病因的DPLD如藥物誘發(fā)性、職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)性(鈹、石棉)DPLD或膠原血管病的肺表現(xiàn)等;特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，P)，包括7種臨床病理類型：特發(fā)性肺纖維化(IPF)/尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)，非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，隱源性機 化性肺炎(COP)/機化性肺炎(OP)，急性間質(zhì)性肺炎(AIP)/彌漫性肺泡損傷(DAD)，呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病(RB-ILD)/呼吸 性細支氣管炎(RB)，脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)，淋巴細胞間質(zhì)性肺(LIP);肉芽腫性DPLD如結節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、Wegener肉芽腫等;其他少見的DPLD如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥、肺出血-腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥等。診斷病史、職業(yè)史ILD中約1/3致病原因已明確，其中以職業(yè)環(huán)境接觸外源性抗原占相當比重，所以病史、職業(yè)史可能提供重要的診斷線索，要詳細收集職業(yè)、愛好、用藥等過去史資料。臨床表現(xiàn)多為隱襲性發(fā)病，漸進性加重的勞力性呼吸困難是最常見癥狀，通常伴有干咳、易疲勞感。主要體征為淺快呼吸、以雙下肺為著的爆裂音、唇指紫紺及杵狀指(趾)，晚期可出現(xiàn)肺動脈高壓和右心室肥厚，常死于呼吸衰竭或(和)心力衰竭。胸部影像學檢查胸片的早期異常征象有磨玻璃樣陰影、肺紋理增多，常易被忽視。病變進一步發(fā)展，可出現(xiàn)廣泛網(wǎng)格影、網(wǎng)狀結節(jié)影、結節(jié)狀影等，晚期呈蜂窩肺樣改變，病變常累及兩側肺野。計算機體層掃描(CT)，尤其是高分辨率薄層CT(HRCT)有 助于分析肺部病變的性質(zhì)、分布及嚴重程度，還可顯示肺內(nèi)血管、支氣管、胸膜-肺界面的異常征象，主要征象分為四種類型：1、不規(guī)則線狀陰影，呈網(wǎng)狀、放 射狀;2、囊狀型，呈多個大小不一的薄壁囊腔，直徑范圍為250mm;3、結節(jié)型，結節(jié)直徑為110mm;4、磨玻璃樣改變。肺功能檢查特征性改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K和彌散功能障礙。如肺總量、肺活量和功能殘氣量減少，不伴有氣道阻力的增加，CO彌散量下降，輕癥患者于休息時可無低氧血癥，但運動負荷時或重癥患者通常存在低氧血癥，PCO2可正常或降低，終未期可出現(xiàn)型呼吸衰竭。支氣管肺泡灌洗液 對BAL收集的肺泡灌洗液進行細胞分類及上清液中纖維連結蛋白、白介素及其受體等的生化、免疫測定，對ILD的診斷、活動性判斷及療效評估有一定價值。 如活動期結節(jié)病的BAL液中，淋巴細胞所占百分率高，多超過24%，以輔助T淋巴細胞(CD4)為主，CD4/CD81.5。IPF的BAL液中 以中性粒細胞比值升高為主。鎵掃描活動性肺泡炎區(qū)域通常有鎵-67的濃集，對判斷病變的活動性有價值，為非創(chuàng)傷性檢查，安全度較高，但難以鑒別ILD的類型及與非ILD(如肺惡性腫瘤、細菌性肺炎、肺結核等)進行鑒別。肺組織活檢 經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB)創(chuàng)傷性小、對肉芽腫性病變尤其是結節(jié)病的陽性率可達6070%，如結合應用特殊組織病理技術或染色，對鑒別惡性疾病、感 染、過敏性肺泡炎、肺組織細胞增多癥-X等有一定價值。但因取材標本小(25mm)，尚不足以評估肺組織纖維化和炎癥的程度，其總體診斷率約為25%。開胸肺活檢(OLB)的取材理想，可進行光鏡、免疫熒光，免疫組化等組織學檢查，對明確ILD類型、致病因子及研究發(fā)病機制均有重要價值。但創(chuàng)傷大，醫(yī)療費用高，重癥ILD患者難以承受。電視輔助胸腔鏡手術(VATS)具有創(chuàng)傷小、合并癥輕的優(yōu)點，與OLB有相似的診斷價值，應成為今后ILD診斷的重要手段。鑒于目前肺組織活檢的開展極為有限，面對龐大的ILD病譜，尚無統(tǒng)一的診斷標準，應結合上述各項進行程序性逐步評估，最近ATS和ERS的聯(lián)合專家委員會達成共識，提出了IPF診斷依據(jù)，可供參考。 在尚未作外科肺活檢且診斷不能確定的免疫功能健全成人，如符合下列全部主要診斷標準及4項次要標準中的3項，其IPF的臨床診斷正確率明顯增加。主要診 斷標準：1、除外已知原因的ILD;2、肺功能異常呈限制性通氣功能障礙和(或)氣體交換障礙;3、HRCT見雙肺基底部網(wǎng)狀陰影，伴輕微磨玻璃樣改 變;4、TBLB和BAL無支持其它疾病的證據(jù)。次要診斷標準：1、年齡大于50歲;2、隱匿起病、不能解釋的運動后呼吸困難;3、病程在3個月以 上;4、雙側肺底部可聞及吸氣性爆裂音(velcro音)。在外科手術肺活檢呈現(xiàn)有UIP組織學改變且病因不明病例，如符合下列三方面 條件，可明確診斷IPF。1、除外其他已知病因的ILD;2、肺功能異常包括：限制性通氣功能障礙(VC伴FEV1/FVC)和(或)氣體交換障礙 (PA-aO2或DLCO);3、胸片及HRCT異常：胸片示肺周圍區(qū)域的網(wǎng)狀陰影，主要是雙肺基底部及不對稱分布并伴有肺容積降低。HRCT主要表 現(xiàn)為斑片狀陰影，伴較為局限的不同程度磨玻璃樣陰影，嚴重病變區(qū)?？梢姞坷灾夤軘U張和(或)胸膜下蜂窩肺形成。間質(zhì)性肺病的藥物治療流程藥物治療治療細則治療作用腎上腺皮質(zhì)激素急 性期應采用先大劑量沖擊后維持療法，以迅速扭轉(zhuǎn)病情。甲基強地松龍5001000mg/日，分24次，靜脈注射連用4872小時。之后改用強地松 3040mg/日口服，需與甲基強地松龍(Methylprednisolone)重疊應用至少24小時，若臨床有效可維持48周后逐漸減量，每次減 5mg，減至20mg/日后，維持23個月，以后每次減2.5mg，撤至維持量0.25mg/kgd后維持治療，總療程不少于一年。若應用激素后病情 仍加重，或者較迅速撤除試用其它免疫抑制劑，或者減量后聯(lián)合應用其它免疫抑制劑。腎上腺皮質(zhì)激素能夠抑制炎癥及免疫過程，對以肺泡炎為主要病變的IPF可能有效，可改善癥狀