[免疫學]T細胞應答.ppt

1 掌握 細胞識別抗原的特點 細胞活化的信號要求 CD4 及CD8 細胞介導的免疫效應及發(fā)生過程 了解 細胞活化信號轉(zhuǎn)導過程及活化后基因表達 抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化 12章學習要求 2 第十二章T淋巴細胞介導的細胞免疫應答Tcellmediatedimmuneresponse 省高校免疫學重點實驗室 3 機體受抗原刺激后 體內(nèi)抗原特異性淋巴細胞識別抗原 發(fā)生活化 增殖 分化 進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程 適應性免疫應答 4 相關(guān)內(nèi)容復習 T細胞的發(fā)育分化 表達一種功能TCR 經(jīng)歷兩次生死選擇 陽性和陰性選擇 發(fā)生三次表型變化 雙陰 雙陽 單陽 T細胞表面重要的膜分子 TCR CD3復合物 CD4和CD8 CD28 CTLA4 CD80 86 APC的概念 種類和特點 抗原提呈的MHC I類分子途徑和MHC II類分子途徑 5 6 7 概述 一 細胞免疫應答 T細胞介導的免疫應答 從初始T細胞接受抗原刺激到分化成效應T細胞并將抗原清除的過程 二 過程 三個階段 T細胞特異性識別抗原階段T細胞活化 增殖和分化階段效應性T細胞的產(chǎn)生及效應階段 8 抗原識別 antigenrecognition 初始T細胞膜表面的受體TCR與APC表面的抗原肽 MHC分子復合物特異結(jié)合的過程 T細胞特異活化的第一步 MHC限制性 MHCrestriction TCR在特異性識別APC所提呈的抗原肽的過程中 必須同時識別與抗原肽形成復合物的MHC分子 第一節(jié)T細胞對抗原的識別 9 一 APC向T細胞提呈抗原的過程 MHCII 肽 外源性抗原 CD4 Th細胞 APC MHCI 肽 內(nèi)源性抗原 CD8 T細胞 APC 10 二 APC與T細胞的相互作用 一 T細胞與APC的非特異性結(jié)合 二 T細胞與APC的特異性結(jié)合 11 一 T細胞與APC的非特異性結(jié)合 粘附分子配對 作用可逆且短暫 T細胞從抗原肽 MHC復合物中篩選相應的特異性抗原肽 未能識別特異性抗原肽的T細胞與APC分離 再次進入淋巴細胞循環(huán) 相互選擇 的過程 12 二 T細胞與APC的特異性結(jié)合 TCR CD3 肽 MHC復合物CD4 CD8輔助受體 LFA 1 ICAM 1 共刺激分子 13 中心是TCR與抗原肽 MHC復合物 以及T的輔助分子 CD4 CD8分子 和相應配體 周邊是粘附分子 APC與T細胞接觸部位形成的特殊結(jié)構(gòu) 免疫突觸 又稱T細胞突觸 Tcellsynapse 免疫突觸 immunologicalsynapse 14 免疫突觸形成的三個階段 免疫突觸的特征和作用 增強TCR和抗原肽 MHC復合物相互作用的親合力促進T細胞信號傳導分子的相互作用 參與T細胞的激活和細胞效應的有效發(fā)揮 TCR CD3 抗原肽 MHCLFA 1 ICAM 1 CD45 16 第二節(jié)T細胞的活化 增殖和分化 17 一 T細胞活化的第一信號 二 T細胞活化的第二信號 三 細胞因子促進T細胞充分活化 一 T細胞活化涉及的分子 18 T細胞活化的第一信號 TCR MHC 肽 CD3分子的活化 ITAM酪氨酸磷酸化 Lck Fyn ZAP 70的活化 通過級聯(lián)反應活化靶基因 形成應答的特異性 誘導表達高親合力的IL 2R 特異性信號 Tcell APC 19 T細胞活化的第二信號 協(xié)同刺激分子的配對 正性信號 促進IL 2基因轉(zhuǎn)錄 穩(wěn)定IL 2mRNA 抗原識別時缺乏第二信號 則導致T細胞無能 anergy 20 信號轉(zhuǎn)導 TCR胞外區(qū)可識別抗原肽 但胞質(zhì)區(qū)很短 需借助CD3 CD4 CD8和CD28等分子的輔助才能將抗原刺激信號傳遞至細胞內(nèi)部 二 T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導途徑 21 T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導 TCR結(jié)合抗原肽 轉(zhuǎn)錄因子活化 22 抗原刺激 胞外 細胞內(nèi) 細胞核 基因轉(zhuǎn)錄 執(zhí)行效應 23 基因表達 IL 2基因 作為T細胞自分泌生長因子 IL 2基因的轉(zhuǎn)錄對T細胞的活化是必須的 臨床應用的免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A和FK506的作用機制就是抑制IL 2基因的轉(zhuǎn)錄 四 抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化 IL 2是參與了T細胞活化與增殖的最重要的細胞因子 IL 4 6 10 15 18等也發(fā)揮重要作用 IL 2受體的三種類型 未活化T細胞 IL 2選擇性作用于活化T細胞 26 1 CD4 T細胞的增殖分化 Th1 IL 12IFN IL 4 IL 2IFN IL 4IL 10 抑制 細胞免疫 體液免疫 Th0 Th2 Th細胞的分化 細胞因子促進Th細胞分化Th1和Th2細胞 記憶性T細胞 Th3 Th17細胞 Treg細胞 CD4 CD25 Foxp3 27 生物學效應是殺傷靶細胞 因此初始性CD8 T細胞比CD4 T細胞需要更強的共刺激信號 根據(jù)共刺激信號的來源 CTL的活化有兩種方式 Th細胞依賴性Th細胞非依賴性 2 CD8 T CTL 細胞的增殖分化 28 CTL作用的靶細胞多低表達或不表達協(xié)同刺激分子 需要專職APC參與加工處理抗原 Th細胞分泌IL 2誘導CTL前體活化 Th依賴性CTL細胞活化 2 CD8 T細胞的增殖分化 需要APC和Th1的輔助 29 2 CD8 T細胞的增殖分化 Th細胞非依賴性 高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染的DC 無需Th細胞的輔助直接刺激CD8 T細胞分化為CTL 30 第三節(jié)T細胞的效應功能 三 記憶性T細胞 二 CTL細胞的效應功能 一 Th細胞的效應功能 Th1細胞的生物學活性Th2細胞的生物學活性Th17細胞的生物學特性 31 一 Th細胞的效應功能 Th1細胞的生物學活性介導細胞免疫主要清除胞內(nèi)感染的病原體參與遲發(fā)型 IV型 超敏反應 1 Th1細胞對巨噬細胞的作用2 對淋巴細胞的作用3 對中性粒細胞的作用 32 激活巨噬細胞 誘生巨噬細胞 募集巨噬細胞 IFN CD40L IL 3 GM CSF HSC TNF MCP 1 黏附分子 血管 T與M 提呈的Ag作用誘導其活化 Th1細胞的生物學活性1 Th1細胞對巨噬細胞的作用 IL 12 吞噬殺傷B提呈抗原 放大Th1效應C造成組織損傷 巨噬細胞的作用 33 Multinucleatedgiantcell 結(jié)核結(jié)節(jié) 巨噬細胞介導的病理性免疫效應 若巨噬細胞不能殺傷胞內(nèi)菌 則局部形成慢性炎癥反應 慢性肉芽腫 34 TB皮試陽性 嚴重 TB皮試 典型 結(jié)核菌素實驗 現(xiàn)象和機制 問題 感染過結(jié)核桿菌的人為何皮試陽性 沒有感染過結(jié)核桿菌的人為何TB皮試陰性 再次皮試還是陰性嗎 為什么 35 2 Th1細胞對淋巴細胞的作用 分泌IL 2等 促進Th1 CTL和NK細胞增殖 分泌IFN 等輔助B細胞分泌IgG 增強巨噬細胞的吞噬作用 Th1細胞的生物學活性 HelperTStimulatesCTLandBCells 36 3 Th1細胞對中性粒細胞的作用 通過產(chǎn)生淋巴毒素和TNF 活化 促進中性粒細胞吞噬殺傷功能 Th1細胞的生物學活性 37 Th2細胞的生物學活性 輔助體液免疫應答 IL 4 5 10 13等細胞因子 參與超敏反應性炎癥 活化肥大細胞 嗜堿性粒細胞 嗜酸性粒細胞 參與超敏反應和抗寄生蟲感染 38 Th2細胞的生物學活性 39 Th17細胞的生物學活性 分泌IL 17 刺激上皮細胞 內(nèi)皮細胞 成纖維細胞和巨噬細胞分泌細胞因子 主要參與炎癥反應 感染及自身免疫病 趨化作用 分泌IL 8 MCP 1 促進造血 G CSF GM CSF 活化中性粒細胞 誘導炎癥 IL 1 IL 6 TNF 和PGE2 40 二 CTL細胞的效應功能 效應 主要殺傷 改變 了的自身細胞 如胞內(nèi)寄生病原體 病毒 胞內(nèi)寄生菌 的細胞 腫瘤細胞或移植反應中的移植細胞等 CTL原則上可識別清除所有改變了的自身細胞 表型 CD8 T細胞 特點 高效 特異 不損傷正常細胞 受MHC I類分子的嚴格限制 41 CTL細胞發(fā)揮細胞毒效應的基本過程 效 靶細胞結(jié)合 CTL的極化 致死性攻擊 42 效 靶細胞結(jié)合 識別啟動階段 初始CTLT細胞 抗原 效應性CTL 趨化性細胞因子 感染部位 LFA1ICAM1 CD2LFA3 CTL 靶細胞 非特異性結(jié)合 特異性結(jié)合 尋找攻擊目標 靶細胞 43 CTL的極化 輔助受體向效靶接觸部位聚集 CTL內(nèi)細胞骨架結(jié)構(gòu) 高爾基體及胞漿顆粒等均向效 靶接觸部位聚集并重新排列和分布 從而保證CTL分泌的非特異性效應分子只作用于所接觸的靶細胞而不會對附近正常的細胞產(chǎn)生影響 CTL攻擊前的武器準備亞顯微結(jié)構(gòu)向效靶結(jié)合部位排列分布 44 致死性攻擊 穿孔素 顆粒酶途徑Fas FasL途徑 CTL對靶細胞進行攻擊多種機制誘導靶細胞凋亡 CD8 CTL 特異識別MHCI 肽復合物 靶細胞表面 穿孔素 形成膜孔道 靶細胞裂解死亡 顆粒酶 進入靶細胞 通過膜孔道 激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng) 細胞凋亡 1 穿孔素 perforin 顆粒酶 granzyme 途徑 45 2 Fas FasL途徑 活化后CTL表達FasL 并分泌TNF 它可與靶細胞上的Fas和TNF受體結(jié)合 促使靶細胞凋亡 致死性攻擊 靶細胞 穿孔素 顆粒酶 Caspase8等 CTL 47 CTL 引發(fā)凋亡 直接殺傷靶細胞 48 三 記憶性T細胞 記憶性T細胞 memoryTcell Tm 對特異性抗原有記憶能力 壽命較長的T淋巴細胞 表面標記 CD45RA CD45RO 49 記憶性T細胞的產(chǎn)生 初始T細胞 抗原 活化T細胞 活化T細胞 活化T細胞 增殖 記憶性T細胞 抗原 First Again 活化T細胞 活化T細胞 50 記憶細胞的功能 更容易被激活 較低抗原濃度下即可活化 活化時對協(xié)同刺激信號的信賴性降低 分泌更多的細胞因子且對細胞因子的作用更加敏感 產(chǎn)生更快 更強 更有效的再次免疫應答 存活 細胞免疫應答的基本過程 T細胞對抗原的識別階段APC向T細胞提呈抗原的過程APC與T細胞的相互作用T細胞的活化 增殖 分化階段T細胞活化涉及的分子T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導途徑及基因表達T細胞的增殖及分化效應T細胞的應答階段Th細胞的效應CTL細胞的效應記憶性T細胞的形成 52 小結(jié) 細胞免疫應答的三個階段 T淋巴