畸變?nèi)旧w引起的疾病(1)PPT課件.ppt

1 14畸變?nèi)旧w引起的疾病ChromosomalDisorder 2 畸變?nèi)旧w引起的疾病 前言染色體的發(fā)病概況常染色體病Down綜合征性染色體病染色體異常攜帶者 3 前言 染色體病 chromosomaldisorder 染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病分類 常染色體病性染色體病染色體異常的攜帶者 4 第一節(jié)染色體的發(fā)病概況 染色體病在臨床上和遺傳上特點(diǎn) 染色體病患者均有先天性多發(fā)畸形 包括特殊面容 生長 智力或性發(fā)育落后 特殊膚紋 絕大多數(shù)染色體病患者呈散發(fā)性 這類患者往往無家族史 少數(shù)染色體結(jié)構(gòu)畸變的患者是由表型正常的雙親遺傳而得 這類患者常伴有家族史 5 染色體異常發(fā)生率 6 自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常發(fā)生率 自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常發(fā)生率 7 自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 8 第二節(jié)常染色體病 autosomaldisease 常染色體病 由常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病三體綜合征單體綜合征部分三體綜合征部分單體綜合征嵌合體等 9 一 Down綜合征 DownSyndrome DS 1866年由英國醫(yī)生JDown首先描述 具有母親生育年齡偏大和單卵雙生的一致性兩的特點(diǎn) 10 二 18三體綜合征 Edwardsyndrome 臨床特點(diǎn)患者宮內(nèi)生長遲緩 小胎盤及單一臍動脈 胎動少 羊水過多 95 胎兒流產(chǎn) 嚴(yán)重畸形 出生后不久死亡 出生后1 3在1個(gè)月內(nèi)死亡 50 在2個(gè)月內(nèi)死亡 90 以上1歲內(nèi)死亡 只有極個(gè)別病人活到兒童期 11 臨床特點(diǎn)智力低下肌張力亢進(jìn)頭長枕部凸出 眼球小 耳廓畸形 動物耳 唇裂和 或腭裂特殊握拳狀 搖椅樣足30 有通貫手 指弓形紋增多先天性心臟病腸息肉 腹股溝疝或臍疝腎畸形 隱睪 12 13 14 18三體綜合征枕部凸出 耳廓畸形 15 特殊握拳狀 搖椅樣足 16 點(diǎn)擊播放視頻 17 核型與遺傳學(xué)80 患者為47 18 發(fā)生與母親年齡增大有關(guān) 10 為嵌合型 46 47 18 10 為各種易位 主要是18號與D組染色體易位 18 18三體綜合征核型 19 三 13三體綜合征 Patausyndrome 臨床特征99 以上的胎兒流產(chǎn)出生后45 患兒在1個(gè)月內(nèi)死亡 90 在6個(gè)月內(nèi)死亡 20 臨床特征嚴(yán)重智力小頭畸形 虹膜缺損 偶有獨(dú)眼或無眼畸形 耳低位伴耳廓畸形 唇裂 腭裂多指 特殊握拳狀 多趾 足內(nèi)翻通貫手 atd角增大肌張力異常各種類型心臟病胃腸道畸形腎畸形 隱睪雙陰道 雙角子宮 21 13三體綜合征 22 23 24 核型與遺傳學(xué)80 的病例為游離型13三體其次為易位型 從13q14q為多見少數(shù)病例為與正常細(xì)胞并存的嵌合型 25 13三體綜合征核型 26 四 5p 綜合征 criducatsyndrome 臨床特征本病的最主要臨床特征是患兒在嬰幼兒期的哭聲非常似小貓的咪咪聲 有關(guān)研究認(rèn)為是喉部畸形 松馳 軟弱所引起 但也有認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)器官性或功能性病變引起呼氣時(shí)喉部漏氣所致 27 臨床特點(diǎn)嚴(yán)重智力低下小頭 滿月臉腦萎縮 腦積水小陰莖 小睪丸 隱睪 腎畸形 28 點(diǎn)擊播放視頻 29 核型與遺傳學(xué)本病是5p15缺失引起 80 為單純?nèi)笔?10 為不平衡易位引起 30 31 5p15缺失 32 幾種常見染色體病的主要臨床特征 33 五 微小缺失綜合征 smalldeletionsyndrome 由于染色體上一些小帶的缺失所引起的疾病缺失可通過高分辨染色體分析或FISH檢測確定 34 常染色體微小缺失綜合征 35 Angelman綜合征 15q11 13面孔似 快樂木偶 智力低下 肌張力低過度笑容 癲癇缺失的染色體是父源的 36 37 Prader Willi綜合征 15q11 13缺失的染色體是母源的智力低下 肌張力低 性腺發(fā)育低下 肥胖手足小 身材矮 38 39 第三節(jié)Down綜合征 一 Down綜合征的發(fā)生率新生兒的DS發(fā)生率約為1 1000 2 1000 發(fā)生率隨母親生育年齡的增高而增高 尤其當(dāng)母親年齡大于35歲時(shí) 發(fā)生率明顯增高 這是由于產(chǎn)婦年齡越大 人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)的影響也就越多 這些因素都會導(dǎo)致卵細(xì)胞異常 導(dǎo)致染色體在細(xì)胞分裂過程中出現(xiàn)不分離現(xiàn)象 40 新生兒與胎兒中Down綜合征的發(fā)生率與母齡關(guān)系 41 二 DS的表型特點(diǎn) 是一種很明確的綜合征多數(shù)情況下 都是新發(fā)生的 散在的病例同卵雙生具有一致性男性患者沒有生育力 而極少數(shù)女性患者可生育隨母親年齡增加該病的發(fā)生率也升高 尤其當(dāng)母親大于35歲時(shí)發(fā)病率明顯升高患者免疫功能缺陷 易患先天性心臟病表型特征的表現(xiàn)度不同急性白血病死亡率增加了20倍 42 Down綜合征的臨床特征 43 點(diǎn)擊播放視頻 44 三 Down綜合征的遺傳分型 游離型核型47 XX XY 21產(chǎn)生原因生殖細(xì)胞形成過程中的減數(shù)分裂不分離 母方的病例約占95 另5 見于父方 且主要為第一次減數(shù)分裂不分離 45 46 易位型核型 D G易位最常見 核型為46 XX XY 如 14 t 14q21q 其次為G G易位 產(chǎn)生原因增加的一條21號染色體與D組或G組的一條染色體發(fā)生羅伯遜易位 如果是由親代傳遞而來的 其雙親之一通常是表型正常的染色體平衡易位攜帶者 47 染色體平衡易位攜帶者及其子女核型圖解 48 21 21平衡易位攜帶者及其子女核型圖解 49 患有Down綜合征兒童中的易位發(fā)生率 50 嵌合型核型47 XX XY 21 46 XX XY 產(chǎn)生原因生殖細(xì)胞減數(shù)分裂不分離 繼而因分裂后期染色體行動遲緩引起部分細(xì)胞超數(shù)的染色體發(fā)生丟失合子后 post zygotic 有絲分裂不分離 51 四 Down綜合征發(fā)生的分子機(jī)制 21q各區(qū)帶特定標(biāo)記與相關(guān)表型 52 Down綜合征表型在21號染色體的區(qū)域定位 53 21號染色體上與DS表型相關(guān)的基因 與智力發(fā)育遲緩相關(guān)的基因DSCAMADNPDSCR1 54 DS細(xì)胞粘附分子 Down ssyndromecelladhesionmolecule DSCAM 基因 定位于21q22 2 22 3編碼一種細(xì)胞粘附分子 表達(dá)在成人腦組織中 參與神經(jīng)系統(tǒng)分化 與DS中樞和外周神經(jīng)缺陷有關(guān) 在胚胎和7 5 10周胎兒心臟組織中表達(dá) 其過度表達(dá)與DS的先天性心臟病發(fā)生也有關(guān)系 55 活性依賴性神經(jīng)保護(hù)蛋白 activitydependentneuroprotiveprotein ADNP 基因 在海馬 大腦皮質(zhì)和小腦中表達(dá) 是一新型的熱休克蛋白 它為DS提供一個(gè)該機(jī)體所缺乏的保護(hù)作用 56 DCR1基因 該基因位于21q21 1 22 2 在胎兒及成人心臟中高度表達(dá) DSCR1在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放 突觸形成和基因轉(zhuǎn)錄等 因此推測DSCR1可能與DS的學(xué)習(xí)和行為變化有關(guān) 57 與先天性心臟缺陷 congenitalheartdefects CHD 有關(guān)的基因COL6A1 2基因KCNE 2基因 58 COL6A1 2基因 該基因位于21q22 3 該區(qū)編碼的蛋白包含一個(gè)威勒布蘭特因子 vonwillebrandfactor 基因 該基因具有連接膠原的特性 可與膠原 四聚體連接構(gòu)成特征性串珠狀絲 59 KCNE 2基因 在成人心臟中高度表達(dá) 在骨骼肌中也有少量表達(dá) KCNE 2參與形成心臟電壓依賴型K 通道 其異?？赡芘cCDH有關(guān) 60 與白血病有關(guān)的基因 白血病在DS患者中的發(fā)生率較正常人高約20倍 最常見的類型是急性淋巴細(xì)胞白血病 ALL AML基因位于21q22 1 AML1在造血中起關(guān)鍵作用 61 與肌張力低下有關(guān)的基因 MNBH DYRK1MNBHa在各組織中廣泛表達(dá) 而MNBHb只表達(dá)于心臟和骨骼肌中 62 五 Down綜合征的診斷 治療及預(yù)防 診斷臨床篩查染色體檢查血液學(xué)改變酶的改變治療預(yù)防 63 六 Down綜合征遺傳咨詢 產(chǎn)前診斷血清學(xué) 三聯(lián)篩查 AFP UE3 HCG 羊水 絨毛膜細(xì)胞染色體檢查檢出平衡易位攜帶者 64 第四節(jié)性染色體病 sexchromosomedisease 性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病臨床表現(xiàn)較常染色體病輕 65 性染色體異常發(fā)病率 66 一 Klinefelter綜合征 發(fā)生率男性新生兒中占1 1000 2 1000特征身材高 睪丸小 第二性征發(fā)育差 不育核型與遺傳學(xué)47 XXY 46 XY 47 XXY 46 XY 48 XXXY等治療 67 68 臨床表現(xiàn)患者四肢修長 身材高胡須陰毛稀少 成年后體表脂肪堆積似女性 皮膚細(xì)嫩 音調(diào)較高 喉節(jié)不明顯 約25 病例有乳房發(fā)育外陰多數(shù)正常無畸形 體積為正常人的1 3 無精子 血漿睪酮僅為正常人的一半 69 點(diǎn)擊播放視頻 70 Klinefelter綜合征典型核型 71 二 XYY綜合征 發(fā)生率1 900核型47 XYY臨床特點(diǎn)患者表型一般正常 身材高大 大多數(shù)男性可以生育 72 73 三 多X綜合征 發(fā)生率在新生女嬰中為1 1000核型47 XXX臨床表型70 患者青春期第二性征發(fā)育正常 并可生育 另外30 患者的卵巢功能低下 原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng) 過早絕經(jīng) 乳房發(fā)育不良 74 75 四 Turner綜合征 發(fā)生率在新生女嬰中約為1 5000臨床特點(diǎn)典型患者以性發(fā)育幼稚 身材矮小 120 140cm左右 肘外翻為特征 預(yù)后及治療 76 臨床表現(xiàn)性腺為纖維條索狀 無濾泡 子宮 外生殖器及乳房幼稚型身材矮小 120 140cm左右 肘外翻為特征 后發(fā)際低 約50 有蹼頸 77 核型和遺傳學(xué)約55 病例為45 X 其次為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常的核型 78 79 點(diǎn)擊播放視頻 80 五 X染色體的結(jié)構(gòu)異常 X短臂缺失 XXp Xp遠(yuǎn)端缺失患者有諸如身材矮小等Turner綜合征的特征 但性腺功能正常 Xp缺失如包括整個(gè)短臂 則患者既有Turner綜合征的體征 又有性腺發(fā)育不全 X長臂缺失 XXq 缺失在q22遠(yuǎn)端以遠(yuǎn)者 一般僅有性腺發(fā)育不全 原發(fā)閉經(jīng) 不育 而無其它諸如身材矮小等Turner綜合征體征 缺失范圍較大 包括長臂近端者 除性腺發(fā)育不全外 一些患者還有其它體征 81 六 染色體正常的性發(fā)育異常 染色體正常 由于基因突變導(dǎo)致疾病真兩性畸形患者既有睪丸又有卵巢 內(nèi)外生殖器間性 第二性征發(fā)育異常 82 83 假兩性畸形女性假兩性畸形核型為46 XX 性腺為卵巢 內(nèi)外生殖器呈間性 第二性征發(fā)育有男性化傾向 84 例如 先天性腎上腺增生癥AR 定位于6p21 3的21羥化酶缺陷 患者第二性征呈男性化特征 85 男性假兩性畸形核型為46 XY 性腺為睪丸 內(nèi)外生殖器呈間性 第二性征異常 部分有女性化表型 86 例如 雄激素不敏感綜合征雄激素受體基因突變 XR 87 例如 雄激素合成障礙AR遺傳 有20 22碳鏈酶系 17羥化酶 3 羥脫氧酶 17 20碳鏈酶 17 還原酶及5 還原酶缺陷 前3種酶缺陷影響皮質(zhì)激素合成 也屬先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 CAH 并伴水鹽代謝紊亂 88 例如 Smith Lemili Opitzsyndrome膽固醇合成酶缺陷 呈AR遺傳 基因定位于11q12 13 男性患者有隱睪 鼻短 鼻孔向前 腭裂 多指 骨骼異常 幽門狹窄等 89 XX男性綜合征約2 3病例中可檢出SRY基因 臨床表現(xiàn)類似Klinefelter綜合征 XY女性綜合征約15 病例檢出有SRY基因的突變 性腺呈條索狀 外生殖器呈女性 第二性征不發(fā)育 體型瘦長 或高大豐滿 乳房不發(fā)育 原發(fā)閉經(jīng) 90 第五節(jié)染色體異常攜帶者 染色體異常攜帶者染色體異常攜帶者是指帶有染色體結(jié)構(gòu)異常 但染色體物質(zhì)的總量基本上仍為二倍體的表型正常個(gè)體 也即表型正常的平衡的染色體結(jié)構(gòu)重排者 主要包括 易位 倒位兩類 91 一 易位攜帶者 相互易位攜帶者非同源染色體相互易位 同源染色體間的相互易位 羅氏易位攜帶者同源羅氏易