肥厚型心肌病的診斷與治療進(jìn)展.doc

肥厚型心肌病的診斷與治療進(jìn)展肥厚型心肌病的診斷與治療進(jìn)展許多西方國(guó)家及中國(guó)、日本等均報(bào)道，肥厚型心肌病患病率約為1500，是一種全球性疾病，中國(guó)8080例人群超聲心動(dòng)圖調(diào)查結(jié)果顯示，全國(guó)約有肥厚型心肌病患者100萬人1。以往文獻(xiàn)報(bào)道，多數(shù)患者來自大的教學(xué)醫(yī)院，不能代表社區(qū)肥厚型心肌病患者的實(shí)際。調(diào)查顯示，多數(shù)肥厚型心肌病患者能夠過正?；蚪咏Ｈ说纳睿信c常人相近的壽命。即使高?；颊撸^大多數(shù)經(jīng)過手術(shù)及安裝體內(nèi)除顫起搏裝置（ICD），亦能解除危及他們生命的左室流出道梗阻及惡性心律失常，獲得與正常人相近的生活質(zhì)量與壽命23。一、肥厚型心肌病的致病基因目前發(fā)現(xiàn)多數(shù)（5070）月肥厚型心肌病由基因突變所致。故有人把肥厚型心肌病定義為“先天性心臟病”。目前已發(fā)現(xiàn)至少13個(gè)基因400多種突變可導(dǎo)致肥厚型心肌病4。編碼下列蛋白的基因突變可致肥厚型心肌?。杭∏虻鞍字劓?、肌球蛋白結(jié)合蛋白、肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、原肌球蛋白、肌球蛋白輕鏈必需鏈、肌球蛋白輕鏈調(diào)節(jié)鏈、肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白重鏈、肌性LIM蛋白、肌聯(lián)蛋白。兩種基因突變以左室肥厚為主，常伴預(yù)激綜合征：（1）PRKAG2突變（AMP激活的蛋白激酶r2調(diào)節(jié)亞單位），（2）溶酶體相關(guān)蛋白2（LAMP2）基因突變。下列疾病有心臟肥厚的臨床表現(xiàn)，但其致病基因已被克隆，不再列人肥厚型心肌病：（1）心臟淀粉樣變：老年人較多見，可通過腹部抽吸脂肪或心內(nèi)膜活檢確診。無創(chuàng)檢查：超聲、心臟核素掃描、心室造影。此類患者，洋地黃、鈣拮抗劑禁忌。一般不主張心臟移植。若移植，要肝臟心臟一同移植。（2）嬰兒糖原儲(chǔ)積?。≒ompe病）：1，4糖苷酶異常，麥芽糖酶缺乏5。（3）Fabry?。篨染色體相關(guān)，隱性遺傳，溶酶體半乳糖苷酶缺乏，細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)積大量糖鞘脂。診斷：可通過測(cè)定血中半乳糖苷酶活性及基因突變篩查。治療：補(bǔ)充半乳糖苷酶，基因治療5。（4）Noonan綜合征：不超過4歲的小兒多見，常染色體顯性遺傳，編碼非受體蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2（PTPNII）的基因突變，導(dǎo)致“心面綜合征”。心臟發(fā)育畸形常表現(xiàn)為“肺動(dòng)脈發(fā)育不全”性狹窄，房間隔缺損。（5）線粒體基因突變：致代謝性心肌病，如脂肪酸氧化障礙，乙酰輔酶A脫氫酶缺乏，肉毒堿缺乏。可通過補(bǔ)充卡尼汀及中-短鏈脂肪酸治療。（6）左室心肌致密化不全：致病基因ZASP突變，X染色體關(guān)聯(lián)，4.5基因編碼tafazzin蛋白，G4.5突變，dytrobrevin突變，轉(zhuǎn)錄因子Nkx2.5突變。（7）傳導(dǎo)系統(tǒng)疾?。篖enegre病，病態(tài)竇房結(jié)綜合征，家族性預(yù)激綜合征。（8）離子通道病：長(zhǎng)QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征（20由SCN5A突變所致）：（9）兒茶酚胺源多形性室性心動(dòng)過速：RyR2受體或CASQ2編碼結(jié)合鈣蛋白基因突變6。二、基因篩查 肥厚型心肌病呈常染色體顯性遺傳，按統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，后代有50概率遺傳到該病。但并非4個(gè)子女中一定有2個(gè)受累，2個(gè)子女中一定有一個(gè)受累。 原始突變：有些患者攜帶基因突變，但其父母并無引起肥厚型心肌病的致病基因，這種患者的基因突變叫“原始突變（de novo）”。 外顯率：攜帶基因突變者并不一定有臨床表現(xiàn)。不同基因，不同家族，在攜帶突變的患者中有臨床表現(xiàn)的比率（即外顯率）差異可以很大，若父親或母親為已知患者且基因突變已明確，通過篩查其子女是否攜帶基因突變，可以在患者出現(xiàn)臨床癥狀前，甚至出生第1天就能確定是否（遺傳）受累。 有些基因突變，如肌鈣蛋白I突變，心肌肥厚不明顯，而猝死發(fā)生率高。因此，僅憑心電圖、超聲心動(dòng)圖正常，不能完全排除肥厚型心肌病的診斷。對(duì)無心肌肥厚的年輕遺傳受累者，應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估。 基因篩查有助于：（1）早期診斷：找出家族成員中無癥狀的遺傳受累者及無遺傳受累者；（2）指導(dǎo)選擇性生育，杜絕此病在這一家族中“蔓延”；（3）對(duì)高血壓心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者進(jìn)行鑒別診斷；（4）對(duì)運(yùn)動(dòng)員心肌肥厚與肥厚型心肌病進(jìn)行鑒別診斷。三、肥厚型心肌病的主要并發(fā)癥 1心律不齊：室性心動(dòng)過速，心室顫動(dòng)，可引起猝死，需要裝ICD。心房顫動(dòng)與心力衰竭關(guān)系大，與猝死關(guān)系不大，每年增加腦中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)1。有心房顫動(dòng)，應(yīng)積極治療，包括抗凝、藥物、MAZE手術(shù)、射頻消融。單純?cè)绮?，無論房性、室性，無大的臨床意義，觀察，不急于處理。 2心力衰竭：早期以舒張功能不全為主，受體阻滯劑可解除左室流出道梗阻。疾病晚期，心臟擴(kuò)張，室壁變薄，心力衰竭難以糾正，需要心臟移植。3猝死：大多數(shù)肥厚型心肌病患者年死亡率1，與正常人接近。一小部分肥厚型心肌病患者，年猝死率達(dá)5，主要死因?yàn)樾穆刹积R。但無絕對(duì)可靠的猝死預(yù)測(cè)指標(biāo)。年輕患者常常死于猝死（多為心律失常所致），老年患者多死于腦中風(fēng)，與心房顫動(dòng)、心力衰竭、血栓栓塞有關(guān)，中年患者多死于嚴(yán)重心力衰竭。對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對(duì)治療及預(yù)后指導(dǎo)十分有意義78。較為公認(rèn)的肥厚型心肌病猝死高危因素：（l）既往心臟停跳史。（2）暈厥史：特別反復(fù)發(fā)作，或勞力性，年輕發(fā)作。（3）嚴(yán)重心律失常：持續(xù)室性心動(dòng)過速（Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)）。（4）運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓不升高反而下降。（5）一個(gè)或以上家族成員有心臟病有關(guān)的早發(fā)猝死家族史。（6）心室壁厚30 mm，特別是年輕人（小于3035歲）。（7）合并冠心病。（8）心尖室壁瘤（嚴(yán)重心律失常源）。（9）晚期瘢痕（造成3個(gè)表現(xiàn)：心臟收縮力下降，心臟擴(kuò)大，心力衰竭進(jìn)展）。（10）惡性基因突變？（1 I）酒精室間隔消融？（12）心肌排列紊亂？若有1個(gè)以上危險(xiǎn)因素，應(yīng)與患者討論安裝ICD。四、診斷肥厚型心肌病臨床表現(xiàn)十分多樣，確診主要靠實(shí)驗(yàn)室檢查。1診斷方法：（1）超聲心動(dòng)圖（M型、二維、彩色多普勒），觀察心臟結(jié)構(gòu)與功能，流出道壓差。目前仍是肥厚型心肌病診斷最常用，最可靠，最經(jīng)濟(jì)的方法。（2）心臟核磁：可觀察局部心肌肥厚，注射釓造影劑可觀察疤痕，纖維化，定量觀察肥厚程度，對(duì)一些超聲不能明確診斷的患者特別有用。但若患者太胖，或有“幽門恐懼癥”則心臟核磁檢查效果不好，是目前最敏感、可靠的無創(chuàng)診斷方法。（3）心電圖改變：不特異。電壓與心臟肥厚程度無關(guān)聯(lián)性。但心電圖改變出現(xiàn)遠(yuǎn)比超聲表現(xiàn)早，是青年人肥厚型心肌病的早期診斷線索。（4）基因診斷：早，99.9的準(zhǔn)確性，敏感性5070，是肥厚型心肌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但攜帶基因突變患者，并不一定出現(xiàn)心肌病的臨床表現(xiàn)。仍有3050心肌病目前尚不能找到相應(yīng)的基因突變。目前在美國(guó)，突變篩查已商業(yè)化，10個(gè)常見致病基因篩查需7 ml血，6周時(shí)間出報(bào)告，花費(fèi)5650美元（假陰性3050，因有些基因尚未找到）。若已找到先證者的基因突變，則其他家系成員的篩查變得很容易，花費(fèi)降低（人均250美元）。2預(yù)后判斷：（1）心室肥厚：心室壁或室間隔肥厚30mm，猝死危險(xiǎn)增加，預(yù)后差。但若厚度在1330 mm之間，預(yù)后并無明顯差異。心室壁厚度不厚并非風(fēng)險(xiǎn)小，如肌鈣蛋白I基因突變，心壁厚度輕或不厚，猝死危險(xiǎn)性仍很高。左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁5 mm，應(yīng)診為肥厚。2的肥厚型心肌病表現(xiàn)為向心性肥厚，此時(shí)，心肌排列紊亂，可能是肥厚型心肌病的有力佐證。心肌排列紊亂是形成心律失常的組織學(xué)基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)引起重視。高血壓、淀粉樣變、Noonan綜合征、Fabry病、運(yùn)動(dòng)員引起的心肌肥厚，通常無心肌排列紊亂。（2）流出道梗阻：左室流出道壓力差大于30mm Hg（1 mm Hg0.133 kPa），是猝死的主要危險(xiǎn)因素之一。有無左室流出道梗阻，生存率不同。休息時(shí)僅25患者存在梗阻，運(yùn)動(dòng)后達(dá)75，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可以檢出潛在的流出道梗阻，應(yīng)列為常規(guī)檢查。休息時(shí)無左室流出道壓差的患者，可通過以下方法激發(fā)左室流出道壓差出現(xiàn)：Valsalva方式，吸人硝酸異戊酯，輸人異丙腎上腺素，輸注多巴酚丁胺，運(yùn)動(dòng)（二級(jí)梯運(yùn)動(dòng)或踏車運(yùn)動(dòng)）等。其中運(yùn)動(dòng)方法最符合人體生理變化，是目前美國(guó)一些大的心肌病中心采用、推薦與提倡的方法。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可判斷：運(yùn)動(dòng)受限的嚴(yán)重程度；客觀評(píng)價(jià)治療效果：改善、穩(wěn)定惡化；運(yùn)動(dòng)超聲：有無左室流出道梗阻，運(yùn)動(dòng)有關(guān)癥狀，左室流出道壓力差，運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓反應(yīng)，若運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮壓下降或無反應(yīng)，是猝死的主要危險(xiǎn)因素。一般不主張用多巴酚丁胺激發(fā)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)有嚴(yán)重癥狀的肥厚型心肌病患者是否需要手術(shù)或酒精消融。多巴酚丁胺是一種誘發(fā)兒茶酚胺的變力藥物，激發(fā)主動(dòng)脈瓣下壓差的作用極強(qiáng)，可導(dǎo)致正常心臟及肥厚型心肌病以外的心臟病出現(xiàn)假陽性結(jié)果，使一些本無左室流出道梗阻患者，成為消融或手術(shù)的對(duì)象。（3）肥厚型心肌病心肌缺血：診斷靠多排CT，PET，冠狀動(dòng)脈造影。近來冠狀動(dòng)脈造影有被多排CT取代的趨勢(shì)。肥厚型心肌病患者冠狀動(dòng)脈造影的指征：發(fā)作性胸痛，年齡大于40歲，有冠心病危險(xiǎn)因素，手術(shù)或室間隔消融前需排除同時(shí)存在的冠心病。（4）電生理檢查：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為“電生理檢查”對(duì)判斷肥厚型心肌病患者是否有猝死危險(xiǎn)，并無幫助。Holter監(jiān)測(cè)2472 h，即可發(fā)現(xiàn)預(yù)后不好的心律不齊。（5）食道超聲：對(duì)常規(guī)肥厚型心肌病診斷，無更多幫助。但在手術(shù)室有利于監(jiān)測(cè)流出道梗阻，血流動(dòng)力學(xué)變化（輸液，用藥），手術(shù)方案選擇，間隔切除后手術(shù)效果判斷。（6）心臟核素與心導(dǎo)管檢查：PET用來判斷心肌缺血狀況，心導(dǎo)管一般不需要。五、治療肥厚型心肌病目前仍無根治方法，但多數(shù)患者可以有一個(gè)與正常人相同的壽命和生活質(zhì)量。嚴(yán)重并發(fā)癥可以用藥物和儀器控制（ICD）。干細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因，目前在治療肥厚型心肌病中無地位。治療目的：改善心功能，緩解癥狀，防止并發(fā)癥。1內(nèi)科治療，緩解癥狀：（1）受體阻滯劑：20余種制劑，減慢心率，降低收縮力，改善舒張期心室充盈，降低需氧，減低運(yùn)動(dòng)激發(fā)的梗阻程度。副作用：疲勞，頭痛，噩夢(mèng)，陽痿，其副作用停藥可逆轉(zhuǎn)。臨床已經(jīng)用于治療肥厚型心肌病的受體阻滯劑包括：普奈洛爾，阿替洛爾，納多洛爾，美托洛爾。（2）維拉帕米：最大量480 mgd，多用緩釋制劑，可用于合并哮喘的肥厚型心肌病患者，減弱心肌收縮力，改善心室充盈，緩解心肌缺血。副作用：便秘，脫發(fā)。有報(bào)道，呼吸困難，夜間陣發(fā)呼吸困難患者，服用維拉帕米可引起猝死。因維拉帕米可導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓升高，流出道梗阻加重，可能與維拉帕米的擴(kuò)血管作用有關(guān)。維拉帕米禁忌證：休息存在左室流出道梗阻（梗阻型心肌病不用）；癥狀嚴(yán)重（有引起猝死的報(bào)道）；嬰幼兒（有引起猝死的報(bào)道）；有肺動(dòng)脈高壓。其他具有擴(kuò)血管作用的鈣拮抗劑，如硝苯地平等，應(yīng)避免應(yīng)用，地爾硫覃治療肥厚型心肌病臨床經(jīng)驗(yàn)不多。（3）二異丙吡胺：是I A類抗心律失常藥，有副性變力作用。用于左室流出道梗阻，但受體阻滯劑、維拉帕米無效的患者。二異丙吡胺是目前臨床最強(qiáng)的降低左室流出道壓力差的藥物。1982年用于治療肥厚型心肌病，100200mg次，日3次，減輕收縮期二尖瓣前向運(yùn)動(dòng)（SAM）引起的左室流出道梗阻及休息時(shí)流出道梗阻。副作用：抗膽堿作用導(dǎo)致的口干、眼干、消化不良、排尿困難，QT延長(zhǎng)。由于二異丙吡胺可加速房室結(jié)傳導(dǎo)，心房顫動(dòng)時(shí)可引起心室率加快，存在心房顫動(dòng)的患者使用二異丙吡胺要加受體阻滯劑，防止室率過快。非梗阻型心肌病使用二異丙吡胺會(huì)減少心輸出量，使癥狀加重。索他洛爾治療肥厚型心肌病的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。配伍禁忌：二異丙吡胺乙胺碘呋酮；二異丙吡胺索他洛爾；奎尼丁異搏定；奎尼丁普卡酰胺。周圍血管擴(kuò)張劑，增加流出道梗阻，硝酸甘油，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類，禁用于有流出道梗阻（休息或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)）的患者。嚴(yán)重心力衰竭患者，乙胺碘呋酮應(yīng)小于400 mgd。利尿劑：脫水加重梗阻癥狀及電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致心律失常，一般不用。洋地黃類通常禁忌。2難治性肥厚型心肌病的治療：（1）手術(shù)（Morrow手術(shù)）：歐美約3000例梗阻型患者接受Morrow手術(shù)，隨訪40年的結(jié)果證明，95以上接受手術(shù)的梗阻型病例效果良好。雖不是根治方法，但目前專家共識(shí)手術(shù)為治療肥厚型心肌病的金標(biāo)準(zhǔn)。在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院，有經(jīng)驗(yàn)的心外科醫(yī)生手術(shù)死亡率65歲）梗阻型肥厚型心肌病，內(nèi)科治療無效的患者，且存在增加手術(shù)危險(xiǎn)的因素?；颊卟幌胧中g(shù)。（4）起搏：指征：竇房結(jié)功能障礙。心臟傳導(dǎo)阻滯。90年代開始，大量使用雙腔起搏治療有嚴(yán)重癥狀的肥厚型心肌病。但嚴(yán)格病例對(duì)照研究證明，所報(bào)道的“癥狀緩解”是“安慰劑”效應(yīng)，而不是真正改變疾病狀態(tài)。流出道壓力差有一定程度降低，特別65歲者。合并冠心病的肥厚型心肌病患者，竇房結(jié)功能差或心室不同步，出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭，雙腔起搏可能會(huì)改善美艷狀，提高生活質(zhì)量。至少裝雙腔起搏器后，不用擔(dān)心藥物引起的心動(dòng)過緩，能夠放心積極用藥。（5）晚期肥厚型心肌病一心臟移植：23肥厚型心肌病患者，由于廣泛心肌缺血、瘢痕，導(dǎo)致心力衰竭，勞力性呼吸困難進(jìn)行性加重。藥物與以上治療均不能控制疾病的進(jìn)展。心腔進(jìn)行性擴(kuò)大。心室壁變薄。這些晚期患者，應(yīng)與心臟移植中心聯(lián)系，準(zhǔn)備心臟移植。3肥厚型心肌病生活與工作：（1）運(yùn)動(dòng)：13年輕運(yùn)動(dòng)員猝死是由于心肌病8。診斷為心肌病的青年人，建議不參加競(jìng)爭(zhēng)性運(yùn)動(dòng)，特別是能使心率突然增加的運(yùn)動(dòng)，如舉重、鞍馬、單或雙杠等爆發(fā)力運(yùn)動(dòng)和加減速很快的運(yùn)動(dòng)；環(huán)境氣候不好，如冷、熱、潮濕等亦不建議運(yùn)動(dòng)；建議不參加為“上新臺(tái)階”的目標(biāo)而進(jìn)行的訓(xùn)練；不參加時(shí)間長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)量大的運(yùn)動(dòng)：下列項(xiàng)目：0，1為不主張做的運(yùn)動(dòng)；2，3為中等危險(xiǎn)，參加與否要個(gè)體化分析；4，5為可以做。高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)：籃球全場(chǎng)，0；半場(chǎng)：0。健美，1。體操，2。板球，0。攀巖，1。跑，0?；ㄏ律剑?。越野，2。足球，0。網(wǎng)球，0。橄欖球，1。風(fēng)力帆板，1。中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)：壘球，2。騎車，4。旅行，4。騎摩托車，3。慢跑，3。漂流，3。帆板，2。游泳，5。踏車，5。舉重，1。低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)：保齡球，5。高爾夫，5。騎馬，3。戴水肺潛水，0。溜冰，5。使用水下呼吸管潛水，5。投擲類（田賽）運(yùn)動(dòng)，4。急走，51011。（2）酒：禁酒，特別是有流出道梗阻（包括運(yùn)動(dòng)后梗阻），因飲酒，即使量很少，也會(huì)引起周圍血管擴(kuò)張，加重梗阻。啤酒、葡萄酒尚可。（3）為提高性功能，使用檸檬酸西地那非（商品名：偉哥）、瓦地那非、他達(dá)那非（商品名：希愛力）等，這些藥物擴(kuò)張動(dòng)靜脈，加重左室流出道梗阻，應(yīng)避免使用。（4）急性出血、失液，如腹瀉嘔吐、利尿、在熱環(huán)境站立太久、洗浴水太熱、洗桑拿、氣候環(huán)境太冷太熱等，會(huì)使血容量減少，加重左室流出道梗阻，應(yīng)盡量避免。（5）懷孕：理論上父母的肥厚型心肌病有50概率會(huì)遺傳給子女，但具體到一個(gè)家庭，概率難以預(yù)測(cè)。即使子女遺傳到該病，父母與受累子女的病情可以差異很大。父母癥狀輕或無癥狀，受累子女可能很重，或相反。若這一家系的基因突變已找到，生殖中心可與分子遺傳科配合，通過試管嬰兒方法，確定胚胎是否攜帶突變基因，決定取舍。這是患者及家庭的選擇。（6）分娩：多數(shù)肥厚型心肌病婦女可以耐受懷孕，且安全，陰