侵襲性真菌病診斷和治療.ppt

侵襲性真菌病診斷和治療 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸科張?zhí)焱?侵襲性真菌病 invasivefungaldiseases IFD 是不包括真菌寄生和過敏所致的深部組織真菌感染 侵襲性真菌病的定義 深部組織感染 系統(tǒng)性真菌病 SFI 指侵犯皮膚 皮下組織和內(nèi)臟的真菌感染 可局限于某個臟器 也可播散至其他器官 真菌血癥 血液真菌培養(yǎng)呈陽性 同時臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染 IFD的特點(diǎn)肺 肝 脾 腦 腎等 系統(tǒng)性全身播散 真菌敗血癥癥狀多嚴(yán)重 死亡率高達(dá)50 90 侵襲性肺真菌病的定義 肺真菌病 pulmonarymycosis 真菌引起的肺部疾病 肺和支氣管真菌性炎癥 肺和支氣管真菌引起相關(guān)病變 比肺真菌感染定義更嚴(yán)格 真菌性肺炎或支氣管炎以炎癥為主 侵襲性肺真菌病 invasivepulmonarymycosis IPM 指真菌直接侵犯肺或支氣管引起的急 慢性感染性病理損害的臨床疾病 非寄生 過敏和毒性反應(yīng) ABPA肉芽腫等 近年國外致病菌感染的分離率 院內(nèi)菌血癥中重要致病菌分離率 致病菌NNIS 14424 SCOPE 2596 EPIC 247 凝固酶陰性葡萄球菌3132 344 9金黃色葡萄球菌1616 621 9腸球菌910 610 9真菌88 19 3大腸桿菌56 56 5肺炎克雷白菌55 5 腸桿菌屬45 1 假單胞菌屬35 39 7鏈球菌33 1 NNIS 全美院內(nèi)獲得性感染調(diào)查系統(tǒng) SCOPE 致病菌流行病學(xué)調(diào)查和控制 EPIC 歐洲ICU感染患病調(diào)查 臨床常見條件性深部真菌感染 念珠菌病 血培養(yǎng)陽性率 5 居第4位曲霉菌病 血液病 惡性腫瘤病人可達(dá)30 隱球菌病 在艾滋病人發(fā)病率為10 20 接合 毛霉 菌病 多見于糖尿病和燒傷病人 無選擇性尸體解剖中侵襲性真菌感染的發(fā)生率 曲菌 念珠菌 其它 PrevalenceofinvasiveaspergillosisatnecropsyatJWGeotheUniversityHospital Frankfurt Germany Lancet 2000 335 2076 占尸體解剖的百分比 念珠菌和曲菌IFD的高危因素 廣譜抗生素的應(yīng)用 4天 念珠菌尿 菌落計(jì)數(shù) 105 ml 應(yīng)用抗生素 3種 念珠菌寄植 2處 入住ICU 4天 全胃腸外營養(yǎng) TPN 機(jī)械通氣 48小時 粒細(xì)胞減少 APCHEII評分 10分 中央靜脈插管 腹腔外科手術(shù) 皮質(zhì)類固醇使用 免疫功能低下 組織損傷或壞死 化療 糖尿病 放療 器官移植 癌癥 特別是血液惡性腫瘤 侵襲性真菌感染病死率的演變 曲菌 白念 臨床真菌病原體感染的變遷特點(diǎn) 仍以念珠菌感染為主 但呈下降趨勢念珠菌中仍以白念珠菌為主 但呈下降趨勢非白念增加 克柔念珠菌 光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升 已成為重要的致死真菌隱球菌感染比例上升重癥病例日益增多 IFD臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查 1 急性侵襲性肺曲霉病臨床表現(xiàn) 起病初期25 33 患者無癥狀早期癥狀 干咳 發(fā)熱 常伴中心粒細(xì)胞減少和抗生素治療無效 用糖皮質(zhì)激素者常無發(fā)熱 輕度胸痛胸膜摩擦音 咯血 呼吸困難 低氧血癥 彌漫病變者 胸片表現(xiàn)多樣 病程早期可無變化特征性改變 以胸膜為基底的楔形病變伴空洞結(jié)節(jié)狀陰影伴或不伴空洞 下葉彌漫性炎癥影高分辨CT檢查對早期診斷很重要肺結(jié)節(jié)樣病變圍以密度變淡的暈圈 halosig 肺結(jié)節(jié)樣變邊緣部分新月狀透亮區(qū) 圖1D0 5 圖3D10 20 圖2D5 10 肺部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal JClinOncol2001 19 253 9 2 念珠菌感染的不典型臨床表現(xiàn) 各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱病原體不明的發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱鵝口瘡 食道炎 陰道炎 危重病人 非典型的肺部侵潤原因不明的肝功能障礙不明原因的精神或神志障礙眼內(nèi)炎干咳發(fā)熱 皮疹和肌肉觸痛 念珠菌與曲霉菌侵襲性感染的臨床表現(xiàn)比較 JohnR Wingard IDSA 2005 3 實(shí)驗(yàn)室檢查 外周血 WBC N 50 E 痰涂片 找到致病真菌可確診偶爾找到條件致病真菌臨床意義不大找到霉菌孢子和菌絲有意義 痰培養(yǎng) 不應(yīng)有真菌的標(biāo)本培養(yǎng)陽性有意義 但要考慮臨床資料 痰培養(yǎng)3次以上為同一種真菌有一定意義 組織病理學(xué) 標(biāo)本中找到菌絲和孢子并結(jié)合特殊染色可確診 侵襲性真菌感染實(shí)驗(yàn)室診斷 1 3 D葡聚糖測定 G 試驗(yàn) FungitecG 國內(nèi)檢測IFI的閾值為20ng L 敏感性97 特異性94 可檢測除結(jié)合菌 隱球菌外的大部真菌 不能區(qū)別念或曲侵襲性感染時釋放入血液 體液 血清 BALF CSF 篩選IFI有效方法有效治療能降低血漿水平 判斷病情和治療反應(yīng)假陽性 溶血 血透 多粘菌素 厄他培南 輸注白蛋白或球蛋白 標(biāo)本接觸紗布等 半乳甘露聚糖 GM 抗原測定Platelia 檢測IFI閾值為0 5 1 5 g L 敏感性80 7 特異性89 2 曲霉細(xì)胞壁上一種多糖抗原 針對曲霉侵襲性感染 曲霉在組織中侵襲生長時GM釋放入血 體液 血清 BALF CSF 尿液等美國FDA等批準(zhǔn)用于血液 腫瘤等免疫低下侵襲性曲菌感染的診斷指標(biāo) 屬于侵襲性曲菌感染的微生物學(xué)檢查依據(jù)之一血清GM檢測可在患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)尚未出現(xiàn)前數(shù)天表達(dá)陽性 具有早期診斷價值 除尿標(biāo)本外 對高?；颊哌B續(xù)動態(tài)監(jiān)測 每周2次 具有監(jiān)測價值判斷病情和預(yù)后的指標(biāo) 棘白菌素類可使增高 假陽性 新生兒或兒童 異體骨髓移植 菌血癥 半合成青霉素 BALF檢測對IPM的診斷意義 直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲 真菌培養(yǎng)陽性培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)為新生隱球菌GM0 5 1 0 g L 對曲霉的敏感性60 特異性98 G試驗(yàn) 哪些是診斷IPA的微生物學(xué)依據(jù) 合格痰液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲并2次培養(yǎng)曲霉屬陽性BALF直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲并曲霉屬培養(yǎng)陽性血清標(biāo)本半乳甘露聚糖 GM 抗原連續(xù)2次陽性血清標(biāo)本1 3 D葡聚糖測定 G 試驗(yàn) 陽性 以上的任何一項(xiàng)陽性 確診侵襲性真菌感染 臨床診斷侵襲性真菌感染 擬診侵襲性真菌感染 常用抗真菌藥物 二性霉素B 抗菌譜廣 對絕大多數(shù)真菌有效葡萄牙念珠菌 季也蒙念珠菌 土曲霉 黃曲霉 鐮刀霉 波氏足腫菌 足放線病菌屬等對二性霉素B不敏感不良反應(yīng)多 腎毒性大 充分水化可減少對腎功能影響治療劑量多數(shù)念珠菌感染 0 7mg kg d克柔和光滑念珠菌 1mg kg d霉菌感染 1mg kg d 多烯類脂質(zhì)體制劑 名稱商品名脂質(zhì)體含量 兩性霉素BAmBisome 氫化大豆油40 脂質(zhì)體包裹物PC DS PG兩性霉素BAbelcet DM PC DM PG30 脂質(zhì)體復(fù)合物 3 5 1 5 兩性霉素BAmphocil 硫酸膽固醇50 膠體分散劑Amphotec 兩性霉素BNS 718大豆油 卵磷脂 脂質(zhì)納米球 試驗(yàn)編號 1 1 兩性霉素B在制劑中的含量PC 磷脂酰膽堿 卵磷脂 DS PG 二硬脂酰磷脂酰甘油DM PC 二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿 DM PG 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油 常用抗真菌藥物 第1代三唑類 安全性好 對大多數(shù)念珠菌有效 特別是白念最好對隱球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌對氟康唑天然耐藥光滑念珠菌對氟康唑的敏感性呈劑量依賴性對曲霉菌無效對未采用唑類藥物預(yù)防 無曲菌病的癥狀和體征且屬發(fā)生曲菌病的低?；颊?氟康唑仍然是一個理想的選擇 氟康唑 伏立康唑 Voriconazole 具廣譜抗真菌作用 包括所有念珠菌屬及曲霉菌 新型隱球菌 組織胞漿菌 球囊酵母菌等 適用于 侵襲性曲霉病 氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染 包括克柔念珠菌和光滑念珠菌 新型隱球菌病 由足放線菌屬種和鐮刀菌屬種引起的嚴(yán)重真菌感染 免疫缺陷患者中進(jìn)行性的 可能威脅生命的真菌感染 常用抗真菌藥物 第2代三唑類 卡泊芬凈 作用機(jī)制 卡泊芬凈特異性抑制 1 3 D 葡聚糖合成 破壞真菌細(xì)胞壁的完整性真菌細(xì)胞壁的通透性改變 滲透壓消失 細(xì)胞溶解人類細(xì)胞中無 1 3 D 葡聚糖合成 故無細(xì)胞毒性 新的抗真菌藥物 卡泊芬凈 JohnR Wingard IDSA 2005 常用抗真菌藥物抗真菌活性和肝腎損害比較 聯(lián)合抗真菌治療 可能的優(yōu)點(diǎn)增強(qiáng)抗菌活性盡快控制感染拓寬抗菌譜防止耐藥產(chǎn)生組織分布更理想減少藥物毒性 可能的缺點(diǎn)可出現(xiàn)拮抗藥物相互作用毒性增加費(fèi)用昂貴 聯(lián)合抗真菌治療臨床試驗(yàn)結(jié)果 CuentaE JAntimicTherapy2004 54 854 2 IFD防治策略 預(yù)防 擬診 臨床診斷 確診 IFD的經(jīng)驗(yàn)性治療 經(jīng)驗(yàn)用藥 先發(fā)治療 針對擬診 經(jīng)驗(yàn)性治療 empirictherapy 亦稱先發(fā)治療 pre emptivetherapy 有真菌感染的因素和有真菌感染的跡象 更適用于病情危急 難以獲取或不能等待病原學(xué)診斷的患者 應(yīng)綜合考慮廣譜 有效 安全和性價比等因素選擇抗真菌藥物 經(jīng)驗(yàn)治療的重要性 IFI診斷困難 需要時間長 治療越及時 越能改善預(yù)后 反之則增加死亡率有下列因素者常需開始經(jīng)驗(yàn)治療 長期 明顯的中性粒細(xì)胞減少癥 持續(xù)地不明原因發(fā)熱 廣譜抗生素治療7天無效 不能排除侵入性真菌感染 按確診治療 針對性 目標(biāo)性治療 針對確診 即靶向治療 針對真菌