藥典-微囊、微球與脂質(zhì)體制劑指導原則.doc

。中國藥典2010版二部附錄微囊、微球與脂質(zhì)體制劑指導原則附錄 E 微囊、微球與脂質(zhì)體制劑指導原則 微囊、微球與脂質(zhì)體制劑系指藥物與適宜的輔料，通過微型包囊技術(shù)制得微囊、微球與脂質(zhì)體，然后再按臨床不同給藥途徑與用途制成的各種制劑。 藥物制成微囊、微球與脂質(zhì)體后，可掩蓋藥物的不良氣味與口味，提高藥物的穩(wěn)定性，防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激，可將液態(tài)藥物固態(tài)化以便運輸、應用與貯存，可減少復方藥物的配伍變化，可使制劑具有緩釋性、控釋性，有的還具有靶向性。 微囊、微球與脂質(zhì)體可作為藥物載體，其中具有靶向性藥物載體的制劑通常稱為靶向制劑。靶向制劑可使藥物濃集于或接近靶組織、靶器官，提高療效并顯著降低對其他組織、器官及全身的毒副作用。 靶向制劑的釋藥情況分為3類：一級靶向制劑，系指進入靶部位的毛細血管床釋藥；二級靶向制劑，系指藥物進入靶部位的特殊細胞(如腫瘤細胞)釋藥，而不作用于正常細胞；三級靶向制劑，系指藥物作用于細胞內(nèi)的一定部位，如藥物與受體形成復合物，經(jīng)受體介導進入細胞釋放藥物。 一、藥物載體的類型 (1)微囊 系指固態(tài)或液態(tài)藥物被輔料包封成的微小膠囊。通常粒徑在1250m之間的稱微囊，而粒徑在101000nm之間的稱納米囊。 (2)微球 系指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實體。通常粒徑在1250m之間的稱微球，而粒徑在101000nm之間的稱納米球。 (3)脂質(zhì)體 系指藥物被輔料類脂雙分子層包封成的微小泡囊。脂質(zhì)體有單室與多室之分。通常小單室脂質(zhì)體的粒徑在0.020.08m之間，大單室脂質(zhì)體的粒徑在0.11m之間，多室脂質(zhì)體的粒徑在15m之間。 二、常用輔料 通?？煞譃橐韵?類。 (1)天然材料 在體內(nèi)可生物降解、生物吸收，如明膠、蛋白質(zhì)、淀粉、磷脂、膽固醇等。 (2)半合成材料 在體內(nèi)不可生物降解，如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鹽、羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維索等。 (3)合成材料 分為在體內(nèi)可生物降解與不可生物降解兩類?？缮锝到獠牧蠎幂^廣的如聚乳酸、聚氨基酸、聚羥基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯等。不可生物降解的材料如聚酰胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸樹脂等。 此外，在制備微囊、微球、脂質(zhì)體時，可加入潤濕劑、乳化劑、抗氧劑或表面活性劑等。欲改變脂質(zhì)體表面電荷性質(zhì)，常用十八胺、磷脂酸等。 三、生產(chǎn)過程與貯藏期間控制質(zhì)量應檢查的項目 1有害有機溶劑的限度檢查 在生產(chǎn)過程中引入有害有機溶劑時，應照有機溶劑殘留量測定法(附錄 P)測定。凡未規(guī)定限度者，還應制定有害有機溶劑殘留量的測定方法與限度。 2形態(tài)、粒徑及其分布的檢查 (1)形態(tài)觀察 微囊、微球與脂質(zhì)體可采用光學顯微鏡觀察，粒徑小于2m的須用掃描或透射電子顯微鏡觀察，均應提供照片。 (2)粒徑及其分布 應提供粒徑的平均值及其分布的數(shù)據(jù)或圖形。測定粒徑有多種方法，如光學顯微鏡法、電感應法、光感應法或激光衍射法等。測定不少于500個的粒徑，由下式求得算術(shù)平均徑dav： dav(nd)/n=(n1d1十n2d2十十nndn)/(n1十n2十十nn)式中n1，n2nn為具有粒徑d1，d2dn的粒子數(shù)。 微囊、微球與脂質(zhì)體的粒徑分布數(shù)據(jù)，常用各粒徑范圍內(nèi)的粒子數(shù)量(個)或所占比例()表示；有時也可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即粒子大小愈均勻。 跨距(D90D10)/D50式中D10、D50、D90分別指有10、50、90的粒子其粒徑均小于該值所示的粒徑。 如需作圖，將所測得的粒徑分布數(shù)據(jù)，以粒徑為橫坐標，以頻率每一粒徑范圍的粒子個數(shù)除以粒子總數(shù)所得的比例()為縱坐標，即得粒徑分布直方圖；以各粒徑范圍的頻率對各粒徑范圍的平均值可作粒徑分布曲線。 3載藥量或包封率的檢查 微囊、微球與脂質(zhì)體必須提供載藥量或包封率的數(shù)據(jù)。 載藥量是指微囊、微球與脂質(zhì)體中所含藥物的量(g/g)，即 微囊、微球與脂質(zhì)體中所含藥物重 載藥量100 微囊、微球與脂質(zhì)體的總重 若得到的是分散在液體介質(zhì)中的微囊、微球與脂質(zhì)體，應通過適當方法(如凝膠柱色譜法、離心法或透析法)進行分離后測定，按下式計算包封率。 系統(tǒng)中的總藥量-液體介質(zhì)中未包封的藥量 包封率100 系統(tǒng)中的總藥量包封率不得小于80。 4突釋效應或滲漏率的檢查 在體外釋放試驗時，微囊、微球與脂質(zhì)表面吸附的藥物會快速釋放，稱為突釋效應。開始0.5小時內(nèi)的釋放量要求低于40。 若微囊、微球與脂質(zhì)體產(chǎn)品分散在液體介質(zhì)中貯藏，應檢查滲漏率，可由下式計算。 產(chǎn)品在貯藏一定時間后滲漏到介質(zhì)中的藥量 滲漏率100 產(chǎn)品在貯藏前包封的藥量 5微囊、微球與脂質(zhì)體制劑應符合有關(guān)制劑通則的規(guī)定 微囊、微球與脂質(zhì)體制劑，除應符合本指導原則的要求外，還應分別符合有關(guān)制劑通則(如片劑、膠囊劑、注射劑、眼用制劑、鼻用制劑、透皮貼劑、氣霧劑等)的規(guī)定。 若微囊、微球與脂質(zhì)體制成緩釋、控釋制劑，則應符合緩釋、控釋