2006優(yōu)秀論文 艾滋病療法評(píng)價(jià)及療效預(yù)測.pdf

1 艾滋病療法評(píng)價(jià)及療效預(yù)測 作者 劉坤 邵定夫 張亞蘭 2006 年 高教 杯全國賽 B 題 國家一等獎(jiǎng) 摘 要 艾滋病是當(dāng)前人類社會(huì)最嚴(yán)重的瘟疫之一 雖然有一些針對(duì)艾滋病的療法 但迄今 為止還沒有關(guān)于這些療法療效的評(píng)價(jià)和預(yù)測方法 因此合理評(píng)價(jià)艾滋病療法及預(yù)測其療 效有著重要的意義 在處理問題 1 時(shí) 本文首先將 CD4 與 HIV 之間的相互作用與人類戰(zhàn)爭類比 利用 一階常系數(shù)微分方程組建立了模型 即 戰(zhàn)爭模型 基于該模型 給出了病人接受 治療后體內(nèi) CD4 與 HIV 含量的變化規(guī)律 接著利用曲線擬合方法 建立了模型 給出 了 CD4 與 HIV 含量的變化趨勢曲線 另外 還建立了基于 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測模型 對(duì)測試期后的 CD4 和 HIV 含量變化進(jìn)行了預(yù)測 三個(gè)模型得出的結(jié)論均為 應(yīng)該從第 38 周起停止用藥 在處理問題 2 時(shí) 本文提出了 藥物效用力 概念 基于超調(diào)量和峰值時(shí)間指標(biāo) 建立了模型 即藥效評(píng)價(jià)模型 將病人分為 25 歲以下 25 歲至 45 歲 45 歲以上等 三個(gè)年齡段 得到這些年齡段病人的最優(yōu)療法分別是第 4 種 第 3 種和第 4 種 接著 本文用 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測了這幾種最優(yōu)療法繼續(xù)使用的療效 發(fā)現(xiàn)采用第 4 種療法的第 一類病人應(yīng)該在第 40 周停藥 另外兩類病人可以在一段時(shí)間內(nèi)繼續(xù)使用他們的最優(yōu)療 法 另外 考慮到治療方案可能是多種療法的組合 因此建立了以療效最大為目標(biāo)函數(shù) 的規(guī)劃模型 從中得出在治療期內(nèi)最佳的治療方案為 第一類和第三類病人一直使用 第 4 種療法 第二類病人使用第 3 種療法 31 周 使用第四種療法 9 周 問題 3 要求考慮病人的經(jīng)濟(jì)承受能力 本文建立了以療效最大和花費(fèi)最少為目標(biāo) 函數(shù)的雙目標(biāo)規(guī)劃模型 利用偏好系數(shù)加權(quán)法 將雙目標(biāo)轉(zhuǎn)化為單目標(biāo) 在考慮了病 人的經(jīng)濟(jì)承受能力之后 提出了合理的約束條件 并以我國為例 求解出在治療期間內(nèi) 的最佳治療方案為 第一類病人使用第 3 種療法 16 周 使用第 4 種療法 24 周 第二類 病人使用第 1 種療法 34 周 使用第 3 種療法 3 周 使用第 4 種療法 3 周 第三類病人 使用第 1 種療法 16 周 使用第 3 種療法 24 周 最后 本文對(duì)治療時(shí)用藥量的選擇進(jìn)行了討論 提出了藥物量的最優(yōu)選擇模型 基 于該模型的特點(diǎn) 建議用大系統(tǒng)總體優(yōu)化方法和模擬退火混合遺傳算法求解該模型 關(guān) 鍵 詞 戰(zhàn)爭模型 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 療效預(yù)測 療效評(píng)價(jià) 最優(yōu)化 2 一 問題的背景 艾滋病是當(dāng)前人類社會(huì)最嚴(yán)重的瘟疫之一 從 1981 年發(fā)現(xiàn)以來的 20 多年間 它已 經(jīng)吞噬了近 3000 萬人的生命 艾滋病的醫(yī)學(xué)全名為 獲得性免疫缺損綜合癥 英文簡稱 AIDS 它是由艾滋病毒 醫(yī)學(xué)全名為 人體免疫缺損病毒 英文簡稱 HIV 引起的 這種病毒破壞人的免疫 系統(tǒng) 使人體喪失抵抗各種疾病的能力 從而嚴(yán)重危害人的生命 人類免疫系統(tǒng)的 CD4 細(xì)胞在抵御 HIV 的入侵中起著重要作用 當(dāng) CD4 被 HIV 感染而裂解時(shí) 其數(shù)量會(huì)急劇 減少 HIV 將迅速增加 導(dǎo)致 AIDS 發(fā)作 艾滋病治療的目的 是盡量減少人體內(nèi) HIV 的數(shù)量 同時(shí)產(chǎn)生更多的 CD4 至少要 有效地降低 CD4 減少的速度 以提高人體免疫能力 迄今為止人類還沒有找到能根治 AIDS 的療法 目前的一些 AIDS 療法不僅對(duì)人體 有副作用 而且成本也很高 許多國家和醫(yī)療組織都在積極試驗(yàn) 尋找更好的 AIDS 療 法 二 問題的提出與重述 現(xiàn)在得到了美國艾滋病醫(yī)療試驗(yàn)機(jī)構(gòu) ACTG 公布的兩組數(shù)據(jù) ACTG320 見附件 1 是同時(shí)服用 zidovudine 齊多夫定 lamivudine 拉美夫定 和 indinavir 茚地那韋 3 種藥物的 300 多名病人每隔幾周測試的 CD4 和 HIV 的濃度 每毫升血液里的數(shù)量 193A 見附件 2 是將 1300 多名病人隨機(jī)地分為 4 組 每組按下述 4 種療法中的一種 服藥 大約每隔 8 周測試的 CD4 濃度 這組數(shù)據(jù)缺 HIV 濃度 它的測試成本很高 4 種療法的日用藥分別為 600mg zidovudine 或 400mg didanosine 去羥基苷 這兩種藥 按月輪換使用 600 mg zidovudine 加 2 25 mg zalcitabine 扎西他濱 600 mg zidovudine 加 400 mg didanosine 600 mg zidovudine 加 400 mg didanosine 再加 400 mg nevirapine 奈韋拉平 請你完成以下問題 1 利用附件 1 的數(shù)據(jù) 預(yù)測繼續(xù)治療的效果 或者確定最佳治療終止時(shí)間 繼續(xù) 治療指在測試終止后繼續(xù)服藥 如果認(rèn)為繼續(xù)服藥效果不好 則可選擇提前終止治療 2 利用附件 2 的數(shù)據(jù) 評(píng)價(jià) 4 種療法的優(yōu)劣 僅以 CD4 為標(biāo)準(zhǔn) 并對(duì)較優(yōu)的療 法預(yù)測繼續(xù)治療的效果 或者確定最佳治療終止時(shí)間 3 艾滋病藥品的主要供給商對(duì)不發(fā)達(dá)國家提供的藥品價(jià)格如下 600mg zidovudine 1 60 美元 400mg didanosine 0 85 美元 2 25 mg zalcitabine 1 85 美元 400 mg nevirapine 1 20 美元 如果病人需要考慮 4 種療法的費(fèi)用 對(duì) 2 中的評(píng)價(jià)和預(yù)測 或 者提前終止 有什么改變 3 三 基本假設(shè) 1 一種療法測試的病人每天服藥的時(shí)間和藥量都嚴(yán)格一致 2 同一年齡段病人 問題分析中體現(xiàn)年齡分段 對(duì)同一療法的藥物反應(yīng)相同 3 病人在測試期內(nèi)被體外 HIV 病毒感染的概率為 0 4 患者體內(nèi)除 HIV 病毒外 沒有其他入侵 CD4 細(xì)胞的病毒 5 HIV 病毒只入侵 CD4 細(xì)胞 而不再入侵其它細(xì)胞 6 藥物進(jìn)入體內(nèi)后只與 HIV 病毒和 CD4 細(xì)胞相作用 7 療法的費(fèi)用在測試時(shí)間內(nèi)保持不變 8 藥物的供應(yīng)量充足 即不會(huì)出現(xiàn)供不應(yīng)求的情況 9 病人均積極配合治療 10 假定題目要求研究的測試期為 40 周 四 主要變量符號(hào)說明 為了便于描述問題 我們用一些符號(hào)來代替問題中涉及的一些基本變量 如表 1 所 示 其他一些變量將在文中陸續(xù)說明 表 1 主要變量符號(hào)說明一覽表 符號(hào) 意義 t 時(shí)間 1 x t 問題 1 中第t周測得的 CD4 含量 2 xt 問題 1 中第t周測得的 HIV p 超調(diào)量 療法的評(píng)價(jià)指標(biāo) y t 問題 2 3 中 第t周測得的 CD4 含量 T 測試期總時(shí)長 s 療法每日所需的費(fèi)用 k 全國人均收入 0 k 全國最低生活保證金平均水平 五 問題的分析 題目的第一問要求我們利用附件 1 的數(shù)據(jù)預(yù)測該種療法的治療效果 從附件 1 中我 們可以看出 三百多名病人的檢測次數(shù) 時(shí)間 數(shù)據(jù)的完整程度都有很大差別 直接進(jìn) 行分析是不可能的 但是 可以認(rèn)為開始接受測試的時(shí)間都是相同的 這樣 我們決定 將檢測時(shí)間相同的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析 從中尋找出療法的規(guī)律 第二問要求對(duì)四種療法進(jìn)行比較評(píng)價(jià) 和第一問一樣 每個(gè)病人的檢測次數(shù) 時(shí)間 4 等都有差異 所以還是要將檢測時(shí)間相同的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析 另外 不同年齡段的病 人 CD4 的含量情況不同 所以必須分年齡段進(jìn)行處理 而且 我們應(yīng)該能夠建立一個(gè) 優(yōu)化模型 找到一種療效最好的療法搭配方案 第三問實(shí)質(zhì)上就是對(duì)于第二問的擴(kuò)展 我們可以建立一個(gè)以療效最好和藥費(fèi)最少為 目標(biāo)函數(shù)的雙目標(biāo)規(guī)劃模型 從中得出最優(yōu)的療法方案 六 問題 1 的模型建立與求解 我們首先將附件一中的數(shù)據(jù)利用 EXCEL 進(jìn)行處理 將數(shù)據(jù)匯總之后 將同一周進(jìn) 行測試的病人的 CD4 和 HIV 的含量指標(biāo)取平均值 數(shù)據(jù)見附錄 1 根據(jù)得出來的數(shù)據(jù) 以測試時(shí)間為橫坐標(biāo) 得出來的指標(biāo)平均值為縱坐標(biāo) 我們繪制出了圖 1 1001020304050 0 2 4 6 8 測 試 時(shí) 間 測試指標(biāo) CD4 0 02 乘 以 10個(gè) ul HIV 單 位 不 詳 圖 1 其中 CD4 的數(shù)值較 HIV 要大得多 因此 我們在繪圖時(shí) 將原數(shù)據(jù)乘以 0 02 根據(jù)圖 1 我們采用了三種方法來對(duì)藥效進(jìn)行預(yù)測 1 用戰(zhàn)爭模型解釋變化過程 從圖 1 中我們可以看出 CD4 與 HIV 基本呈現(xiàn)出一種此消彼長的態(tài)勢 就像兩支 部隊(duì) 在人體這個(gè)戰(zhàn)場上你爭我奪 進(jìn)行一場大戰(zhàn) 因此 我們決定用戰(zhàn)爭模型 1 來解 釋這幅圖 我們將CD4和 HIV看作處于敵對(duì)狀態(tài)的兩支大軍 CD4數(shù)量的減少和 HIV的增多 可以看成是當(dāng) HIV 得到了有力的增援后 對(duì) CD4 進(jìn)攻占據(jù)優(yōu)勢 消滅了很多 CD4 反 之 當(dāng) CD4 得到有力的增援后 將會(huì)成功地抵擋住 HIV 的進(jìn)攻 同時(shí)對(duì) HIV 兵力造成 極大的消耗 我們將藥物看作是在這場戰(zhàn)爭中大大增加 CD4 增援率與大大降低 HIV 增 援率的一個(gè)因素 我們用 1 x t與 2 x t來表示交戰(zhàn)雙方 t 時(shí)刻的兵力 由于兩軍進(jìn)行的是短兵相接的正 面作戰(zhàn) 我們認(rèn)為 其中一方的戰(zhàn)斗減員率只與敵方兵力有關(guān) 可以簡單認(rèn)為與對(duì)方軍 力成正比 用b表示 HIV 對(duì) CD4 的殺傷率 于是 CD4 的戰(zhàn)斗減員率即為 2 bx 同理 5 HIV 的戰(zhàn)斗減員率為 1 cx 將 CD4 和 HIV 數(shù)量增多看作它們得到了增援 這個(gè)增援是由自身的復(fù)制等原因引 起的 在戰(zhàn)爭模型中 與己方兵力有關(guān) 我們令 CD4 和 HIV 的增援率為 1 ax和 2 x 由此 我們得到了模型 戰(zhàn)爭模型 1 12 2 12 1 2 dx axbx dt dx cxx dt 由 1 得 1 1 2 3 dx ax dt x b 將 3 式代入 1 式 得到 1 1 1 1 1 dx daxb dx dt cxaxb dtdt 整理可得微分方程 2 11 1 2 1 0 d xdxaa cx b dtbdtb 可以得到 2 2 1 2 4 2 aaabc bbb r b 又因?yàn)?2 2 22 4 4 aabcabc bbb 可以得到 2 0a 由 b 0 c 0 可知 bc 0 故 2 2 4 aabc bb 0 所以 12 rr 且都為實(shí)數(shù) 因此方程的解為 12 112 rtr t xC eC e 類似可以得到 2 x 2 1 0 aa rrc bbb 6 從圖 1 中 我們可以看出 在測試期內(nèi) 大致發(fā)生了 5 次此消彼長的過程 我們將 這一現(xiàn)象看作發(fā)生了 5 次戰(zhàn)役 分別對(duì)它們進(jìn)行研究 令第 i 次戰(zhàn)役中 CD4 的濃度為 1 1 2 3 4 5 i xi 相應(yīng)的 HIV 濃度為 2 1 2 3 4 5 i xi 根據(jù)圖 1 的數(shù)據(jù) 利用 1STOPT 軟件 我們解出了各次戰(zhàn)役的 1 C 2 C 1 r 2 r 由此很容易得到各次戰(zhàn)役的 12 x x的表達(dá)式 第一次戰(zhàn)役 2 9 t 0 07770 064 11 82 60 04 12 83 52e2 57 1 2423 784 tt tt xe xee 第二次戰(zhàn)役 9 14 t 0 5580 83 12 0 20 242 22 41548 13570 000294 11 9370 154 tt tt xee xee 第三次戰(zhàn)役 14 20 t 0 2580 234 13 0 1440 284 23 1 070 446 40 73810 631 tt tt xee xee 第四次戰(zhàn)役 20 28 t 0 0870 33 14 0 170 126 24 1514 578 64 0 0570 021 tt tt xee xee 第五次戰(zhàn)役 28 37 t 0 110 11 15 0 03420 10297 25 4 032 65 10 80850 99179 tt tt xee xee 根據(jù)藥理學(xué)常識(shí) 我們知道人體對(duì)藥物有一個(gè)適應(yīng)的過程 同時(shí)由于量變引起質(zhì)變 的原理 我們知道可能服用一段時(shí)間后才能見效果 即服用一段時(shí)間后 才對(duì) CD4 的 減少起抑制作用或?qū)ζ湓黾悠鸫龠M(jìn)作用 與此同時(shí) 病毒也在慢慢適應(yīng)藥物 根據(jù)物種進(jìn)化論的知識(shí)我們知道 當(dāng)生存環(huán)境 對(duì)某一物種突然變得惡劣時(shí) 環(huán)境對(duì)物種選擇淘汰的同時(shí) 物種對(duì)環(huán)境也有一個(gè)適應(yīng)的 過程 對(duì)于人體這一大環(huán)境 對(duì)于藥物 病毒起初可能會(huì)被殺滅的很多 但那些抵抗力 強(qiáng)的病毒存活下來 并將它們的基因傳給下一代病毒 這樣這一代含抵抗力強(qiáng)的基因的 病毒就大于上一代同樣特征的病毒 依次類推 最后將會(huì)出現(xiàn)所有的病毒抵抗力基因均 是表征抵抗力強(qiáng)的 而不是抵抗力弱的 也就是說 病毒已完全對(duì)此類藥產(chǎn)生很強(qiáng)的抵 抗力了 此類藥物對(duì)病毒已不起作用了 分析這五次戰(zhàn)役我們可以發(fā)現(xiàn) 在此消彼長的過程中 HIV 的損失越來越小 這就 7 是因?yàn)?HIV 病毒的抗藥性不斷增強(qiáng) 使其增援率受藥物的干擾不斷減小 當(dāng)?shù)?5 次戰(zhàn)役 結(jié)束后時(shí) CD4 兵力達(dá)到最大值 HIV 雖然也有相應(yīng)減少 但是減少幅度已經(jīng)非常小了 此后 CD4 雖然還有增長 但是 HIV 并不隨之下降 反而逐漸呈上升趨勢 所以 當(dāng) 第 5 次戰(zhàn)役結(jié)束后 即從第 38 周開始 應(yīng)該停止用藥 更換其它療法 2 通過曲線擬合找出變化趨勢 我們希望能夠通過匯總平均后得出的數(shù)據(jù) 得出一個(gè)能夠描述 CD4 和 HIV 基本變 化趨勢的函數(shù) 用 ORIGIN 軟件對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合 我們得到能夠反映 CD4 和 HIV 變化趨勢的 模型 235 47 5 1 1 74150 40410 06370 00378 36 106 39 10 xttttt 235 47 5 2 4 49370 36090 03820 00173 07 101 87 10 xttttt 圖像如圖 2 所示 1001020304050 0 2 4 6 8 時(shí) 間 CD4 1001020304050 0 2 4 6 時(shí) 間 HIV HIV實(shí) 際 值 擬 合 曲 線 CD4實(shí) 際 值 擬 合 曲 線 圖 2 從圖 2 中我們可以更明顯看出 隨著時(shí)間的推移 藥物對(duì)于 CD4 的作用已經(jīng)越來 越不明顯 從第 37 周左右開始 CD4 的個(gè)數(shù)開始減少 另一方面 在剛開始時(shí)藥物確 實(shí)抑制了 HIV 的生長 但 HIV 的抗藥性逐漸增強(qiáng) 藥物對(duì)于 HIV 的抑制作用逐漸減弱 到第 37 周左右開始 HIV 明顯增多 所以 應(yīng)該從第 38 周開始停藥 3 模型 基于 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥效預(yù)測 1 模型原理 鑒于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在預(yù)測方面的強(qiáng)大功能和高精度 以及對(duì)非線性問題的很好逼近 故 8 采用這種方法來進(jìn)行預(yù)測 而 BP 網(wǎng)絡(luò)在預(yù)測中應(yīng)用廣泛 它是利用非線性可微分函數(shù) 進(jìn)行權(quán)值訓(xùn)練的多層網(wǎng)絡(luò) 它包含了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中最為精華的部分 結(jié)構(gòu)簡單 可塑性強(qiáng) 逼近性好 故我們采用 BP 網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測以后六周的 CD4 和 HIV 的含量指標(biāo) 圖 3 為 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的原理示意圖 測得的 CD4 含量指標(biāo) 測試時(shí)刻 測得的 HIV 含量指標(biāo) 圖 3 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的原理示意圖 網(wǎng)絡(luò)的輸入有 1 個(gè)元素 即測試時(shí)刻 周 網(wǎng)絡(luò)的輸出有 2 個(gè)元素 即測得的 CD4 含量指標(biāo)和測得的 HIV 含量指標(biāo) 這樣輸入層有 1 個(gè)神經(jīng)元 輸出層也有 2 個(gè)神經(jīng)元 中間層的神經(jīng)元個(gè)數(shù)可取不同值進(jìn)行嘗試 取誤差最小的為最終結(jié)果 網(wǎng)絡(luò)中間層神經(jīng)元函數(shù)采用 S 型正切函數(shù) tansig 輸出層神經(jīng)元函數(shù)采用 S 型對(duì)數(shù) 函數(shù) logsig 用變量 threshold 用于規(guī)定輸入向量的最大值和最小值 最大值為 1 最 小值為 0 設(shè)定網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練函數(shù)為 trainlm 它采用 Levenberg Marquardt 算法進(jìn)行網(wǎng) 絡(luò)學(xué)習(xí) 2 模型準(zhǔn)備 數(shù)據(jù)歸一化 在訓(xùn)練之前應(yīng)將所有數(shù)據(jù)歸一化處理 使其落在 0 1 區(qū)間 對(duì)于測試時(shí)刻 周 和 測得的 HIV 的含量指標(biāo) 我們采用的歸一化函數(shù)是 Y log x 5 對(duì)于測得的 CD4 含 量指標(biāo) 我們采用的歸一化函數(shù)是 Y log x 10 這是因?yàn)閿?shù)值相差較大 須采用不同的歸一化函數(shù) 需要說明的是 測試時(shí)間數(shù)據(jù)中有第 0 周 由于 0 取對(duì)數(shù)無意義 故訓(xùn)練采用的測 試時(shí)刻均加 1 返回結(jié)果時(shí)均減 1 即可 3 模型求解 我們用這種方法預(yù)測第 47 48 49 50 51 52 周的 CD4 及 HIV 的含量指標(biāo) 輸入向量 P 為 46 周及 46 周之前的測試時(shí)刻加 1 目標(biāo)向量 T 為對(duì)應(yīng)測試時(shí)刻測得 的 CD4 含量指標(biāo)和 HIV 含量指標(biāo) 測試向量 P test 為后六周的周數(shù)加 1 經(jīng)多次嘗試 當(dāng)模型的訓(xùn)練次數(shù)取 6000 訓(xùn)練目標(biāo)為 0 01 學(xué)習(xí)速率為 0 1 中間神經(jīng)元個(gè)數(shù)取 11 時(shí)誤差最小 圖 4 為訓(xùn)練誤差曲線 1 1 n 3 2 1 2 9 圖 4 將得出的結(jié)果為經(jīng)過反歸一化后 我們得到結(jié)果如表 2 所示 表 2 測試時(shí)刻 周 47 48 49 50 51 52 CD4 含量指標(biāo) 134 0215 115 1229 96 6407 78 4923 62 4271 47 8466 HIV 含量指標(biāo) 4 8550 5 4986 6 3949 7 7137 9 5735 12 4162 可以看出 在 47 周之后 CD4 濃度一直呈下降趨勢 HIV 含量一直呈上升趨勢 我們 認(rèn)為 從 37 周開始 藥物的效力逐漸減小 所以在 37 周停藥是正確的 七 問題 2 的模型建立與求解 1 基于超調(diào)量和峰值時(shí)間指標(biāo)的藥效評(píng)價(jià)模型 一 模型的建立與原理說明 前面我們說過 一般而言 在服用藥物的最初階段 人體對(duì)藥物有一適應(yīng)過程 藥 效不大 但如果是較好的藥物 一開始就出現(xiàn)較好的效果 且由于起初病毒抗藥性并不 好 故效用力會(huì)保持或增強(qiáng) 服用藥物一段時(shí)間后 病毒對(duì)藥物已漸漸適應(yīng) 故效用力 增加的趨勢將逐漸緩和 當(dāng)病毒對(duì)藥物的適應(yīng)性增加到一定程度時(shí) 藥的效用力將不會(huì) 增加 開始下降 綜合以上分析我們認(rèn)為效用力的變化應(yīng)分為三個(gè)階段 如圖 5 所示 第一階段 幾乎為零 第二階段 逐漸上升 直至最大 第三階段 到達(dá)最大值以后 開始下降 此后一直下降 10 圖 5 藥物的效用力曲線 在本題中 我們用 CD4 的含量指標(biāo)表示藥物的效用力 當(dāng) CD4 的含量基本以原趨 勢減少 我們認(rèn)為藥物的效用力為零 當(dāng) CD4 的含量基本保持不變一小段時(shí)間后上升 或直接上升至最大值 我們認(rèn)為藥物的效用力逐漸增加 當(dāng) CD4 的含量達(dá)到最大時(shí) 認(rèn)為藥物的效用力達(dá)到最大 當(dāng) CD4 的含量直接下降或基本保持不變一小段時(shí)間后下 降 藥物的效用力下降 這個(gè)過程與自動(dòng)控制理論中的階躍響應(yīng)過程 2 相似 故我們可引用自動(dòng)控制理論中 時(shí)域分析時(shí)評(píng)價(jià)系統(tǒng)性能的指標(biāo)來評(píng)價(jià)藥物的效用力 模型 基于超調(diào)量和峰值時(shí)間指標(biāo)的藥效評(píng)價(jià)模型 在自動(dòng)控制理論中 一個(gè)二階系統(tǒng)輸入單位階躍信號(hào) 定義輸出用 c t表示 輸出 曲線從零開始逐漸上升 直至達(dá)到峰值 后曲線下降 這個(gè)小過程稱為超調(diào) 此最大值 稱為峰值 用 c max 表示 最大值點(diǎn)的時(shí)間叫做峰值時(shí)間 用 p t表示 我們前面分析的 藥物效用力的變化過程與此相似 我們將人體看作一個(gè)動(dòng)態(tài)系統(tǒng) 從 0 周開始給病人服藥 對(duì)于同一種療法的每人每 天服用的藥量相同 一直持續(xù)下去直到試驗(yàn)結(jié)束 所以給病人服用藥物認(rèn)為是施加一個(gè) 單位階躍信號(hào) 在自動(dòng)控制理論中 動(dòng)態(tài)響應(yīng)的性能指標(biāo)中最為重要的兩個(gè)指標(biāo)為峰值時(shí)間 p t和超 調(diào)量 p 其中 超調(diào)量為 max 100 p cc c c 為最終穩(wěn)態(tài)時(shí)輸出值 但此處是用來評(píng)價(jià)療效 應(yīng)與病人的最初情況作比較 所以 我們用系統(tǒng)最初值來代替 據(jù)此我們給出藥效評(píng)價(jià)的指標(biāo) 1 超調(diào)量 p 如下式 max 0 100 0 p cc c 11 前面我們已經(jīng)說過用 CD4 的含量來標(biāo)征藥物效力 又根據(jù)以上分析 此處我們認(rèn) 定 CD4 的含量為輸出 c t 上式中 c 0 為病人服藥前的 CD4 的含量 也就是藥效為零 時(shí)的病人體內(nèi)的 CD4 的含量 max c病人服用藥物后 CD4 的最大含量 2 峰值時(shí)間 p t 意義為藥物效力達(dá)到最大的時(shí)刻 3 考慮到病人病情需及時(shí)予以緩解 藥物的效用力幾乎為零的階段的時(shí)長 用 0 t 表示 越短越好 即希望藥物效用力曲線開始上升時(shí)間越小越好 故引入零階段時(shí)間 0 t 這一指標(biāo) 與時(shí)域分析中評(píng)價(jià)系統(tǒng)性能的方法類似 我們給出了下列評(píng)價(jià)原則 1 零階段時(shí)間 0 t越長 藥效越差 由上文定義我們知道零階段時(shí)間 0 t越長 即藥物在病人體內(nèi)越長時(shí)間未發(fā)揮作用 即 幾乎不能抑制 CD4 減少的速度 亦不能產(chǎn)生更多的 CD4 病人的病情在越長的時(shí) 間未得到緩解和治療 藥效越差 2 當(dāng) 0 t 20 時(shí) 藥效很差 基本不可用 3 超調(diào)量 p 越大 藥物的效用力越大 超調(diào)量 p 越大 根據(jù) p 的定義公式 可知病人給藥后 CD4 含量相對(duì)于未服藥的 CD4 含量的增加幅度越大 藥物的效用力就越大 4 超調(diào)量相同時(shí) 以 p t來衡量藥效 在 0 t均比較小時(shí) 認(rèn)為 p t較大的藥效好 二 模型的求解 我們只要找出附件 2 中給出的 CD4 變化趨勢 就可以對(duì)其作出評(píng)價(jià) 不同年齡段的人的體質(zhì)與抵抗力不同 因此 在處理數(shù)據(jù)的時(shí)候 我將病人按照年 齡段劃分為 3 類 小于 25 歲 25 到 45 歲 45 歲以上 我們將各年齡段使用同種療法的病人數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總 按照問題 1 的處理方法 我們 將在同一周內(nèi)進(jìn)行檢測的病人數(shù)據(jù)進(jìn)行平均化 我們用 MATLAB 對(duì)這些值進(jìn)行擬合 找出了能夠反映不同療法對(duì)不同人群療效的函數(shù)及其圖像 令 ij y表示采用第 i種第 j 類 人的療效情況 由于篇幅有限 我們僅列出 25 歲以下病人的療效函數(shù)及圖像 其余的 將在附錄 4 中列出 12 25 歲以下病人的療效函數(shù) 11 23 34 46 5 11 3 204546 9208 101 1953 107 64 102 07822 102 0406 10yttttt 1223 3446 5 21 1 98901 1 5439 103 748 103 33 101 12606 101 2655 10yttttt 2223 35 47 5 31 2 994963 437 101 287 101 35 105 42247 106 97045 10yttttt 1225 35 47 5 41 2 62223 1 3131 101 574 102 35742 102 74944 104 88319 10yttttt 010203040 0 1 2 3 4 第 1種 療 法 時(shí) 間 CD4濃度 010203040 1 1 5 2 2 5 第 2種 療 法 時(shí) 間 CD4濃度 010203040 1 5 2 2 5 3 3 5 第 3種 療 法 時(shí) 間 CD4濃度 010203040 0 2 4 6 8 第 4種 療 法 時(shí) 間 CD4濃度 圖 6 25 歲以下病人療效情況 根據(jù)得出的函數(shù)與圖 對(duì)于 25 歲以下的病人 我們計(jì)算出計(jì)算各療法的超調(diào)量 p 1p 0 00183 2p 0 01149 3p 0 00398 4p 0 04089 由此可得 4p 3p 2p 1p 所以得到四種療法按療效從優(yōu)到差排序?yàn)?4 3 2 1 類似的 我們可以得到對(duì)于 25 歲到 45 歲的病人 1p 0 012653 2p 0 030618 3p 0 09593 4p 0 06274 13 由此可得 3p 4p 1p 2p 所以得到四種療法按療效從優(yōu)到差排序?yàn)?3 4 1 2 對(duì)于 45 歲以后的病人 1p 0 06274 2p 0 01171 3p 0 00648 4p 0 073151 得到 4p 3p 1p 2p 所以得到四種療法按療效從優(yōu)到差排序?yàn)?4 3 1 2 2 基于 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的療效預(yù)測 題目要求我們對(duì)較優(yōu)療法進(jìn)行療效預(yù)測 我們?nèi)匀徊?BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法 其原理和 方法與第一問中采用的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)原理和方法相似 不同的是 BP網(wǎng)絡(luò)的輸入只有CD4 含量指標(biāo) 與此對(duì)應(yīng) 目標(biāo)向量也只用 CD4 含量指標(biāo) 預(yù)測結(jié)果如下 表 3 25 歲以下病人繼續(xù)采用第四種療法的情況 預(yù)測時(shí)間 周 38 39 40 41 42 43 44 45 CD4 含量指標(biāo) 3 5609 3 6708 3 6693 3 6401 3 6103 3 5851 3 5658 3 5523 表 4 25 至 45 歲病人繼續(xù)采用第三種療法的情況 預(yù)測時(shí)間 周 41 42 43 44 45 CD4 含量指標(biāo) 3 3913 3 4089 3 4117 3 4123 3 4123 表 5 45 歲以上病人繼續(xù)采用第四種療法的情況 預(yù)測時(shí)間 周 41 42 43 44 45 CD4 含量指標(biāo) 3 7652 3 9079 4 2351 4 3284 4 3405 從表 3 中我們可以看出 對(duì) 25 歲以下病人而言 第四種療法的在第 38 周后療效開始下 降 應(yīng)該停藥 對(duì)于另外兩類病人來說 他們選擇的療法療效依然很好 可以繼續(xù)使用 3 規(guī)劃模型求解最佳治療方案 為了達(dá)到最佳效果 并不是僅僅只服用一種藥物 或者只使用一種療法 我們完全 可以通過幾種療法搭配使用 來找到最佳的治療方案 設(shè)一個(gè)表示療效的函數(shù)為 y t 它在 t 時(shí)間內(nèi)能夠達(dá)到的療效取值應(yīng)該為 0 0 t y dty ty 令 i t為第 i 種療法采用的時(shí)間 T 為治療期長 這樣 我們很容易得到下面的規(guī)劃 模型 14 模型 44 00 4 1 max 0 0 ijij jj i i i i Yy ty tT sttT t 為整數(shù) 對(duì)于題目中的情況 T 40 根據(jù)前面得到的模型 我們知道了 ij yt的表達(dá)式 通過 LINGO8 0 進(jìn)行求解 我們得到了針對(duì)各個(gè)年齡段的最佳治療方案 如表 6 所示 表 6 不考慮經(jīng)濟(jì)承受能力的最佳治療方案 1 t 2 t 3 t 4 t 25 歲以下 0 0 0 40 25 45 歲 0 0 31 9 45 歲以上 0 0 0 40 從表 6 中我們可以看出 對(duì)于 25 歲以下的病人和 45 歲以上的病人 第四種療法是 他們的首選也是唯一的選擇 對(duì)于 25 歲到 45 歲之間的病人來說 應(yīng)該主要采用第三種 療法 在第三種療法療效不理想時(shí)采用第四種療法 這個(gè)結(jié)果說明第四種和第三種療法是療效比較好的療法 與前面我們得出的結(jié)果互 相印證 也證明了我們的模型的正確性 八 問題 3 的模型建立與求解 在處理問題 2 的時(shí)候 我們采用了規(guī)劃模型求解出最優(yōu)治療方案 與問題 2 類似 問題 3 也可以用這種方法 只是由單目標(biāo)模型變?yōu)橐辕熜ё畲蠛唾M(fèi)用最小為目標(biāo)函數(shù)的 雙目標(biāo)規(guī)劃模型 另外在約束條件的設(shè)置上 應(yīng)該增加病人經(jīng)濟(jì)承受能力的限制 我們假設(shè)病人盡可 能多地將收入投入于治療當(dāng)中 即僅僅留下維持最低生活水平的收入 設(shè)病人所在國家 的人均月收入為 k 美元 每月維持最低生活水平需要的資金為 0 k 治療方案需要滿足平 均每月花費(fèi)不高于 0 kk 美元 于是 我們可以建立下面的模型 15 44 00 4 1 4 1 4 0 1 max 0 min7 0 7 4 ijij jj i i i i i i i i i i Yy ty St s tT tT st t T kk t s 為整數(shù) 求解多目標(biāo)規(guī)劃模型 一般方法是利用偏好系數(shù)加權(quán)法 將多目標(biāo)轉(zhuǎn)化成單目標(biāo) 我們注意到 Y 和 S 的數(shù)值差距很大 但y的意義是將 CD4 個(gè)數(shù)加 1 之后取對(duì)數(shù) 因 此 我們將 S 也取對(duì)數(shù) 利用偏好系數(shù)加權(quán)法將雙目標(biāo)規(guī)劃模型轉(zhuǎn)化成單目標(biāo)規(guī)劃模型 模型 444 001 4 1 4 0 1 max 0 1 7 0 7 4 ijiji i jji i i i i i i i fwy tywt s tT tT st t T kk t s 為整數(shù) 其中 w 是權(quán)重 反映了病人對(duì)療效和花費(fèi)之間的偏好程度 我們以中國的情況為例 尋找最優(yōu)治療方案 中國人均月收入 k 為 1000 元 月 9 國家發(fā)放的最低生活保障金 0 k平均水平為 155 元 月 10 將這兩個(gè)值折算成美元 仍舊 取治療期為 40 周 考慮一般情況 我們將 w 取為 0 5 即療效與費(fèi)用同等重視 通過 LINGO8 0 編程求解 我們得到最優(yōu)治療方案如表 所示 表 7 考慮經(jīng)濟(jì)承受能力后的最佳治療方案 1 t 2 t 3 t 4 t 25 歲以下 0 0 16 24 25 45 歲 34 0 3 3 45 歲以上 16 0 24 0 16 九 用藥量的最優(yōu)選擇模型 問題 1 3 僅僅要求我們對(duì)療法的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)和預(yù)測 并且在考慮療法費(fèi) 用時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整 但是 在實(shí)際生活中 雖然每種療法中藥物的種類一定 但 是 針對(duì)不同患者 每種療法中藥物的含量可能不盡相同 如果再考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受 能力 患者在選擇療法時(shí)會(huì)充分考慮藥物的使用量 所以我們認(rèn)為很有必要建立模型 幫助患者決定最佳的藥物使用量 1 對(duì)于不需要考慮療法費(fèi)用的患者 這一類患者選擇療法時(shí) 雖然不需要考慮療法的費(fèi)用 但要考慮療法的治療效果 而對(duì)于某些療法 雖然其中包含的藥物種類一定 但每種藥物的含量不定 因此 同一 種療法中藥物含量的不同可能會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生影響 這就需要患者確定療法中每種藥物的 含量 從而使療效達(dá)到最佳 1 模型準(zhǔn)備 我們定義每種療法的能力系數(shù)為這種療法對(duì)疾病的作用效果 設(shè)患者的用藥周期為 t 共有m種療法 每種療法使用的藥物種類數(shù)為 1 i x im 共有n個(gè)患者 患者對(duì) 藥物的消耗值為 1 j Njn 患者j使用療法i時(shí) 實(shí)際使用的藥物量為0 ij M 相 應(yīng)的療法能力系數(shù)為0 ij C 在實(shí)際情況中 每種療法對(duì)不同患者有著不同的療法能力系數(shù) 這就使得同一類療 法對(duì)同一類患者會(huì)產(chǎn)生不同的療效 這里引入有效系數(shù)來解釋這種現(xiàn)象 定義療法i在 患者j中的有效系數(shù) ij 為 療法對(duì)該患者的能力系數(shù)與該療法對(duì)所有患者的最大能力系 數(shù)的比值 即 1 100 1 max ij ij ij jn C im C 我們認(rèn)為每一種療法包含的藥物種類與藥物的需求量成正比 又由于當(dāng)0 i x 時(shí) 需求 量為 0 結(jié)合藥物的作用機(jī)理 我們定義單位時(shí)間內(nèi)所有患者理論上需要到的藥物量為 1 i x e 7 2 模型建立 通過以上分析 我們建立優(yōu)化模型如下 11 11 1 1 max 1 1 11 2 1 3 0 4 i i mn ijij ij mn x j ij n x ij j m ijijj i ij zM etN Met im st MNjn M 17 關(guān)于約束條件的說明 1 條件 1 說明 在治療的全過程中 患者對(duì)藥物的理論需求量之和不小于患者 對(duì)藥物的消耗量 這是因?yàn)?如果藥物的理論需求量小于患者對(duì)藥物的消耗量 那么藥 物將不能滿足患者的需要 也就達(dá)不到最佳的治療效果 2 條件 2 是指 在某一用藥周期內(nèi) 所有病人實(shí)際使用的某一療法的藥物量之 和不大于藥物的理論需求量 3 條件 3 是指 對(duì)于某一患者而言 所有療法的綜合效果所需的有效藥物量不 小于其藥物消耗量 3 模型求解分析 在實(shí)際求解過程中 只有 ij M為未知量 其余變量都可以根據(jù)實(shí)際情況給出 因此 這是包含ij 個(gè)變量的優(yōu)化問題 運(yùn)用 LINGO 求解 若無解 則分析找出被破壞的約 束條件 對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整 調(diào)整可從兩方面進(jìn)行 改變 i x或t 當(dāng)用藥周期固定時(shí) 改變 i x 即增加用藥種類 當(dāng)用藥種類固定時(shí) 改變t 即增加用藥周期 也可以考慮 將兩方面結(jié)合起來考慮 直到找到最優(yōu)解或滿意解 2 對(duì)于需要考慮療法費(fèi)用的患者 當(dāng)患者的經(jīng)濟(jì)能力不足時(shí) 患者選擇療法受到療法費(fèi)用的限制 為了使患者得到最 大收益 即在療法費(fèi)用和治療效果之間達(dá)到最優(yōu) 需要建立雙目標(biāo)規(guī)劃模型 具體過程 如下 1 模型準(zhǔn)備 首先 取第j個(gè)患者對(duì)療法k中藥物i的實(shí)際需求量 k ij M為決策變量 共有m種療 法 患者總數(shù)為n 每種療法中共有q種藥物 因此模型中的決策變量總數(shù)為mnq 個(gè) 其次 定義患者j與療法k之間的供需關(guān)系矩陣 1 kk ij q n Rrkm 當(dāng)患者j 與療法k之間存在供需關(guān)系時(shí)1 k ij r 否則0 k ij r 然后 我們把決策向量記為X 易知 當(dāng)0 k ij r 時(shí) 0 k ij x 2 模型建立 為了在療法費(fèi)用和治療效果之間達(dá)到最優(yōu) 選擇療效和藥物費(fèi)用為優(yōu)化目標(biāo) 12 1 f Xopt fXfX 目標(biāo) 1 藥效最佳 1 111 max 2 qmn kkkkk ijijijijk kji fxbcxw 18 式中 k ij b k ij c分別為療法k中藥物i對(duì)患者j的能力系數(shù)和副作用系數(shù) 因?yàn)槿魏我环N 藥物都會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生副作用 故引入副作用系數(shù) k i 為療法k中藥物i的服用次序系數(shù) k j 為患者j使用療法k的公平系數(shù) k w為患者選擇療法k的權(quán)重系數(shù) k i 取值 max max 1 1 3 1 kk k i iq kk i i 式中 k i 為療法k中藥物i的服用次序 max k 為療法k中藥物i的服用次序最大值 k j 的取值方法類似 目標(biāo) 2 藥物費(fèi)用最少 2 111 min 4 qmn kkk ijij kji fXd p x 式中 k i d為療法k中藥物i的價(jià)格 k j p為患者j使用療法k的概率 約束條件 1 療法中藥物供應(yīng)量約束 11 6 mn kk iji kj xW k i W為所有療法中藥物i的最大供應(yīng)量 2 療法中藥物使用量約束 1 1 1 7 kk iji xQiq jn km k i Q為療法k中藥物i的最大使用量 3 患者需求約束 maxmin 1 1 1 8 q kkk jijj i DxDkm jn 式中 max k j D min k j D分別為患者j在使用療法k時(shí)需要藥物總量的最大值和最小值 4 平衡約束 12 12 9 BB 式中 1 B為藥物使用量與藥物價(jià)格相平衡的模糊子集 隸屬函數(shù) 1 1B 表示平衡度 19 其中 1 11 1 1 1 11 1 1 2 11 10 11 1 12 exp 4 m k k k q k ijqn k i ijn k ji j j B w x x D 藥物價(jià)格與療效的平衡度可表示為 2 2B 2 22 1 0 2 220 2 222 13 14 exp 4 15 m k k k kk k kk B w EE ff 式中 1 2 分別為最佳比值 為最佳平衡系數(shù) k E 0 k E分別為起始治療時(shí)期和 終止治療時(shí)期的療效變化指標(biāo) 20 k f 2 k f分別為起始治療時(shí)刻和終止治療時(shí)刻的第k種 療法的費(fèi)用 5 變量非負(fù)約束 0 16 k ij x 3 模型求解分析 上述模型具有兩個(gè)目標(biāo) 各目標(biāo)間的權(quán)益相互矛盾 相互制約 模型中存在多關(guān)聯(lián) 多約束 非線性 特別是耦合約束條件 這使模型求解較復(fù)雜 因?yàn)槊糠N疾病的患者數(shù) 量巨大 因此該模型具有大系統(tǒng) 非線性等特點(diǎn) 傳統(tǒng)的求解方法受到限制 我們認(rèn)為 可以采用兩種方法對(duì)模型進(jìn)行求解 1 大系統(tǒng)總體優(yōu)化方法 這種方法的基本思想為 以評(píng)價(jià)函數(shù)法為主 結(jié)合交互規(guī)劃和模糊優(yōu)選的思想 將 各目標(biāo)歸一化 以避免各目標(biāo)之間單位不同及目標(biāo)數(shù)量級(jí)差異較大等矛盾 然后確定子 目標(biāo)的權(quán)重 通過加權(quán)求和 將多目標(biāo)問題轉(zhuǎn)化為單目標(biāo)問題 2 模擬退火混合遺傳算法 在實(shí)際應(yīng)用中 基本遺傳算法并不一定是最佳的求解方法 通過參考文獻(xiàn) 8 我們 認(rèn)為可以采用模擬退火混合遺傳算法來求解模型 20 十 模型的科學(xué)性分析 在本文中 我們的思路 方法及數(shù)學(xué)模型的合理性主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面 1 假設(shè)的合理性 問題1運(yùn)用戰(zhàn)爭模型分析了CD4和HIV數(shù)量之間的變化關(guān)系并指出最佳治療終止時(shí) 間 與曲線擬合反映出的結(jié)果非常吻合 說明假設(shè) 3 6 是合理的 此外 認(rèn)為 療法的費(fèi)用在測試時(shí)間內(nèi)保持不變也是合理的 科學(xué)的 2 思維的合理性 本文我們按先后及由淺入深的邏輯關(guān)系展開了對(duì)問題求解的思路 思路的流程圖如 圖 7 所示 圖 7 思路流程圖 3 方法的科學(xué)性 本文針對(duì)不同問題 使用了各種可靠的科學(xué)的建模方法 其間我們運(yùn)用了 BP 神經(jīng) 網(wǎng)絡(luò)預(yù)測方法 仿自動(dòng)控制理論等 問題 3 有目標(biāo) 有條件 所以用規(guī)劃模型來求解該 問題也是合理的 科學(xué)的 4 求解方法的的可靠性 在對(duì)模型進(jìn)行求解時(shí) 我們運(yùn)用了戰(zhàn)爭模型和曲線擬合模型 并得到了一致的結(jié)果 說明我們求解模型的方法是可靠的 結(jié)果是可信的 統(tǒng)計(jì)附件 1 中數(shù)據(jù) 預(yù) 測繼續(xù)治療效果 確定 最佳治療終止時(shí)間 評(píng)價(jià) 4 種療法的優(yōu)劣 預(yù)測較優(yōu)療法繼續(xù)治 療的效果 建立規(guī)劃模 型求解最佳治療方案 以第二問規(guī)劃模型為 基礎(chǔ)建立雙目標(biāo)規(guī)劃 模型 確定最佳治療方 案 模型的進(jìn)一步討論 和模型的評(píng)價(jià) 21 十一 模型的評(píng)價(jià) 1 模型的優(yōu)點(diǎn) 1 通過處理數(shù)據(jù) 分析圖形 巧妙地應(yīng)用了戰(zhàn)爭模型 對(duì) CD4 與 HIV 的變化過程 行合理解釋 2 運(yùn)用功能強(qiáng)大 對(duì)非線性問題很好逼近的 BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測數(shù)據(jù) 所得結(jié)果較為 可靠 3 成功借鑒仿自動(dòng)控制理論時(shí)域分析理論 建立藥效評(píng)價(jià)模型 較為新穎 4 根據(jù)藥理學(xué)知識(shí)將病人分為三類 不僅簡化了求解過程 而且使問題考慮的更 加全面 5 運(yùn)用大系統(tǒng)總體優(yōu)化方法和模擬退火混合遺傳算法 分析藥物量的最優(yōu)選擇模 型的解法 具有較強(qiáng)的創(chuàng)新性 2 模型的缺點(diǎn) 1 曲線擬合是一個(gè)近似過程 并不能精確描述 CD4 和 HIV 的變化趨勢 2 最佳停藥時(shí)間以周為單位 精確度不夠 3 我們只考慮了病情的平均水平 而沒有考慮病情的不同嚴(yán)重程度 參考文獻(xiàn) 1 姜啟源 數(shù)學(xué)模型 北京 高等教育出版社 2004 年 2 胡壽松 自動(dòng)控制原理簡明教程 北京 科學(xué)出版社 2003 年 3 謝金星 薛毅 優(yōu)化建模與 LINGO LINDO 軟件 北京 清華大學(xué)出版社 2004 年 4 韓中庚 數(shù)學(xué)建模方法及其應(yīng)用 北京 高等教育出版社 2005 年 5 蘇金明 MATLAB 工具箱應(yīng)用 北京 電子工業(yè)出版社 2004 年 6 飛思科技產(chǎn)品研發(fā)中心 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論與 MATLAB 7 實(shí)現(xiàn) 北京 電子工業(yè)出版社 2004 年 7 韓魏等 基于 CMMI 的人力資源配置模型研究 計(jì)算機(jī)工程 第 32 卷第 3 期 2006 年 2 月 8 周麗等 多目標(biāo)非線性水資源優(yōu)化配置模型的混合遺傳算法 水電能源科學(xué) 第 23 卷第 5 期 2005 年 10 月 9 盧萍 江蘇人均月收入 1192 元 年 9 月 17 日 10 河南城市低保標(biāo)準(zhǔn)調(diào)高 19 元 每人每月為 146 元 年 08 月 01 日 22 附錄 1 將附件 1 數(shù)據(jù)匯總之后 把同一周進(jìn)行測試的病人的 CD4 和 HIV 的指標(biāo)取平均值 得出數(shù)據(jù)如下 date CD4Count 0 02 HIV 2 1 1 4 8 0 1 7219 5 026946 1 1 2257 5 092308 2 1 776 4 48 3 2 7555 3 078846 4 2 667 3 248899 5 2 5951 3 078333 6 2 4764 3 03 7 2 9587 3 11 8 3 0508 2 959113 9 3 4656 2 609524 10 3 144 3 3125 11 1 875 3 333333 12 1 152 3 86 14 1 03 5 25 16 0 18 4 4 20 5 28 1 7 21 2 84 3 8 22 3 3663 3 0625 23 4 0619 2 832787 24 3 5945 2 82963 25 3 3912 2 518966 26 3 2431 3 354167 27 2 46 2 9 28 2 76 4 2 29 2 508 3 94 37 7 825 3 325 38 3 14 2 964286 39 4 2731 2 710204 40 3 9198 2 739286 41 3 4965 3 062963 42 1 78 3 327273 43 2 6033 4 4 44 2 68 2 7 45 3 2 4 3 46 2 804 4 266667 23 附錄 2 對(duì)于附件 2 中數(shù)據(jù)進(jìn)行處理 得到 療法 1 45 0 2 875739 7 2 773355 8 3 133841 9 2 156571 10 3 2059 12 2 52 15 3 495663 16 2 862606 17 2 479436 18 2 78225 19 2 5593 23 2 540233 24 2 4048 25 2 936675 26 2 86834 28 1 6917 30 2 9145 25 31 2 909267 32 2 679313 33 2 440367 34 3 025433 35 1 4999 39 2 8006 40 1 480867 療法 2 45 0 3 243473 2 3 8067 3 2 4 3 8501 7 2 933875 8 3 021296 9 3 098219 10 2 788 11 1 9459 15 3 484712 16 3 029081 17 2 84832 18 2 4849 19 2 609467 27 21 3 1355 22 2 395133 23 3 248782 24 2 646555 25 2 923767 26 2 35025 27 1 2904 28 2 81735 30 1 6094 31 3 355063 32 3 062067 33 2 98194 34 3 0741 35 3 13858 36 2 2172 37 2 953867 38 5 3132 39 2 209333 40 2 3121 療法 3 45 0 3 018038 6 2 4814 7 3 336433 8 3 116395 9 2 59925 11 3 530367 14 2 5355 15 3 35072 16 3 093177 17 2 9066 18 3 227433 19 2 8904 20 3 3337 21 2 3979 22 3 46865 23 2 8332 24 2 000229 25 3 22102 26 2 9145 27 2 288425 28 3 75435 29 3 1355 30 3 836133 31 3 450825 32 2 281008 33 3 249633 34 1 821233 36 2 553 37 1 31955 38 3 7136 39 1 354 40 3 5835 30 療法 4 45 0 3 018038 6 2 4814 7 3 336433 8 3 116395 9 2 59925 11 3 530367 14 2 5355 15 3 35072 16 3 093177 17 2 9066 18 3 227433 19 2 8904 20 3 3337 21 2 3979 22 3 46865 23 2 8332 24 2 000229 25 3 22102 26 2 9145 27 2 288425 28 3 75435 29 3 1355 32 30 3 836133 31 3 450825 32 2 281008 33 3 249633 34 1 821233 36 2 553 37 1 31955 38 3 7136 39 1 354 40 3 5835 附錄 3 用 1STOPT 軟件解方程的代碼 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