肺癌靶向治療.ppt

非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療 駐馬店市中心醫(yī)院曾琛 NSCLC的分子靶向治療 分子靶向治療是針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié) 如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路 原癌基因和抑癌基因 細(xì)胞因子及受體 抗腫瘤血管形成 自殺基因等 從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為 從而抑制腫瘤細(xì)胞生長 甚至使其完全消退的一種生物治療模式 它是針對腫瘤細(xì)胞里面的某一個蛋白質(zhì)的分子 或一個核苷酸的片段 或一個基因產(chǎn)物進(jìn)行治療 NSCLC的分子靶向治療 一 以表皮生長因子受體 EGFR 為靶點(diǎn)的肺癌靶向治療吉非替尼 易瑞沙 厄洛替尼 特羅凱 西妥昔單抗 愛必妥 曲妥珠單抗 赫賽汀 伊馬替尼 格列衛(wèi) 二 以血管生成為靶點(diǎn)的肺癌治療貝伐單抗 阿瓦斯汀 血管內(nèi)皮抑素 恩度 三 以法基尼轉(zhuǎn)移酶為靶點(diǎn)的肺癌靶向治療 R115777 四 棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因 EML4 ALK 基因重組 克唑替尼 色瑞替尼 alectinib NSCLC的分子靶向治療 一 EGFR epidermalgrowthfactorreceptor ErbB 1或HER1 表皮生長因子受體是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白 是人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶4個家族成員之一 通路活化后影響細(xì)胞的增殖 分化 信號的傳導(dǎo) 血管的形成 細(xì)胞凋亡的抑制等 該突變主要在肺腺癌 亞裔 非吸煙及女性患者中 最常見的突變位點(diǎn)是外顯子19和21 占90 稱為經(jīng)典型突變 其余10 為外顯子18和20的突變 EGFR高表達(dá)和腫瘤進(jìn)展 不良預(yù)后密切相關(guān) NSCLC的分子靶向治療 EGFR特點(diǎn) 1 肺腺癌 大約有15 的白種人和30 50 的東亞人中有EGFR基因突變 無吸煙史者 比例高達(dá)50 60 2 EGFR突變并不會跟NSCLC中發(fā)現(xiàn)的其他癌基因的突變 如KRAS突變 ALK重排等 重疊 NSCLC的分子靶向治療 吉非替尼 機(jī)制 阻斷實(shí)體瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo) 促進(jìn)實(shí)體瘤細(xì)胞凋亡 抑制腫瘤血管生成 用法 空腹或與食物同服 口服后血漿藥物濃度峰值出現(xiàn)在3 7小時 半衰期介于27 41小時 多數(shù)是通過膽汁排泄到腸道 副作用 最常見副作用是惡心 腹瀉 皮疹 瘙癢 皮膚干燥和痤瘡 發(fā)生率20 以上 一般見于服藥后一個月內(nèi) 通常是可逆性的 無骨髓及腎毒性 罕見肝毒性 聯(lián)合華法林INR異常者可見可逆性角膜損傷 偶爾可發(fā)生急性間質(zhì)性肺病 部分患者可因此死亡 NSCLC的分子靶向治療 厄洛替尼機(jī)制 人I型表皮生長因子受體 HER1 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 其抗腫瘤作用機(jī)制主要為抑制EGFR酪氨酸激酶胞內(nèi)磷酸化 用法 空腹或與食物同服 主要通過肝臟CYP3A4代謝清除 另有小部分通過CYP1A2代謝 副作用 常見皮疹 腹瀉 少見脫水 電解質(zhì)失衡 罕見肝腎衰竭 既往有放化療病史尤其是肺毒性化療藥物 間質(zhì)性肺炎可能性明顯增加 肝功能異常者 需要定期監(jiān)測 并適當(dāng)配合保肝藥物 NSCLC的分子靶向治療 ?？颂婺? 2011年我國完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥 凱美納 第一個適應(yīng)癥是晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療 2 與吉非特尼和厄洛替尼相比 在化學(xué)結(jié)構(gòu) 分子作用機(jī)理 療效等方面類似 但具有更好的安全性 125mg 次 3次 日 不良反應(yīng) 皮疹 腹瀉 ALT和 或 AST升高 惡心 NSCLC的分子靶向治療 三藥比較EGFR陽性晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療獲益優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療 吉非替尼與厄洛替尼二者在總緩解率 疾病控制率 以及無進(jìn)展生存率均相似 厄洛替尼在三者中半衰期最長 生物利用度最高 血藥濃度穩(wěn)定 吉非替尼次之 ?？颂婺岚胨テ诙?需要每日三次給藥才能獲得類似血藥濃度 三藥的不良反應(yīng)類似 包括皮疹 腹瀉 惡心嘔吐 食欲不振 皮膚潰爛 肝功能異常 出血 呼吸困難 間質(zhì)性肺炎等 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度從高到低依次為厄洛替尼 吉非替尼 ?？颂婺?厄洛替尼臨床實(shí)驗數(shù)量是吉非替尼2倍 結(jié)論相對更全面可靠 在一線治療晚期NSCLC患者上 厄洛替尼較吉非替尼有一定優(yōu)勢 ?？颂婺崮壳霸诖朔矫娌o相關(guān)一線研究 NSCLC的分子靶向治療 耐藥機(jī)制 平均9個月左右 EGFR TKI治療即會出現(xiàn)耐藥跡象 患者耐藥后疾病往往迅速進(jìn)展 1 EGFR基因第20外顯子在應(yīng)用吉非替尼治療過程中發(fā)生了二次突變 最常見的突變是EGFR790位上的蘇氨酸被甲硫氨酸所取代 T790M T790M極少發(fā)生在未經(jīng)TKI治療的腫瘤患者的腫瘤組織中 2 MET擴(kuò)增 5 HER 2擴(kuò)增 8 PI3K突變 5 及NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌 18 等也是常見的耐藥機(jī)制 NSCLC的分子靶向治療 第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和達(dá)克替尼是泛ErbB抑制劑 能在抑制EGFR突變表達(dá)的同時還能抑制T790M耐藥變異 雖然臨床前研究顯示成果喜人 不過阿法替尼和達(dá)克替尼治療一代EGFRTKI耐藥的臨床研究卻并不盡如人意 一項隨機(jī)研究表明阿法替尼對經(jīng)一代EGFRTKI治療過的晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS與安慰劑相當(dāng) 但在最新的指南中 阿法替尼已被推薦作為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療方案 第三代EGFRTKI CO 1686和AZD9291 對T790M的選擇性更高 臨床效果更佳且毒性更小 早期的研究表明 CO 1686和AZD9291對經(jīng)一代EGFRTKI治療過 且T790M變異的晚期非小細(xì)胞肺癌患者 ORR分別達(dá)到58 和64 這些結(jié)果進(jìn)一步證明了在疾病進(jìn)展階段及時的進(jìn)行分子分析以選擇最佳治療方案的重要性 NSCLC的分子靶向治療 二 抑制血管生成正常情況下 內(nèi)皮細(xì)胞處于一種靜止?fàn)顟B(tài) 細(xì)胞倍增時間長達(dá)7年 但在惡性腫瘤狀態(tài) 內(nèi)皮細(xì)胞生長明顯加速 倍增時間僅7 10天 當(dāng)實(shí)體腫瘤直徑達(dá)3mm時 就會啟動 血管生成開關(guān) 促進(jìn)新的血管生成 以保證腫瘤生長的血供需要 這些新的腫瘤血管不僅生長率與正常血管不同 而且它們的結(jié)構(gòu)與正常血管完全不同 腫瘤血管常缺乏平滑肌 基底膜上有不規(guī)則漏孔 此種漏孔有助于腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán) 增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛能 靶點(diǎn) 血管內(nèi)皮生長因子 VEGF 直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖 增加血管通透性 NSCLC的分子靶向治療 1 貝伐單抗 bevacizumab Avastin 與血管內(nèi)皮生長因子 VEGF 受體結(jié)合 阻礙VEGF生物活性 進(jìn)一步抑制腫瘤新生血管形成的單克隆抗體 常規(guī)5mg kg 14天給藥一次 術(shù)后患者需待傷口完全愈合 首次應(yīng)用應(yīng)在化療后靜脈輸注90分鐘以上 如果第一次輸注耐受良好 第二次輸注可為60分種以上 如果60分鐘也耐受良好 以后的輸注可控制在30分鐘以上 副作用 常見貧血 疼痛 腹痛 頭痛 高血壓 腹瀉 惡心 嘔吐 食欲減退 口腔炎 便秘 上呼吸道感染 鼻衄 呼吸困難 剝脫性皮炎 蛋白尿 嚴(yán)重 胃腸穿孔 傷口開裂綜合癥 出血 高血壓危象 腎病綜合征 充血性心衰 罕見 漿膜炎 腸梗阻 腸壞死 腸系膜靜脈阻塞 吻合口潰瘍形成 全血細(xì)胞減少 低鈉血癥 輸尿管受限 最嚴(yán)重的為肺部致命性大出血 NSCLC的分子靶向治療 血管內(nèi)皮抑素 恩度 最初是從老鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種內(nèi)源性糖蛋白 具有抗血管生成作用 美國一家公司生產(chǎn)出重組人血管內(nèi)皮抑制素 rh endostain 并于1999年9月和2002年10月分別進(jìn)行了 期和 期臨床試驗 但由于蛋白質(zhì)復(fù)性問題和生產(chǎn)成本昂貴 期臨床試驗中途停止 我國煙臺麥得津公司以羅永章為首的科學(xué)家經(jīng)大量試驗研究解決了蛋白質(zhì)復(fù)性問題 并采用大腸桿菌作為表達(dá)體系生產(chǎn)出了新型重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度 YH 16 并于2006年7月上市 NSCLC的分子靶向治療 7 5mg m2 每日一次 1 14日 聯(lián)合NP 休息一周 繼續(xù)治療 500ml生理鹽水 靜滴4 6小時 副作用 劑量限制性毒性 DLT 為各種心臟不良反應(yīng) 包括竇性心律不齊 陣發(fā)性室上性心動過速 室性期前收縮及心電圖表現(xiàn)T波改變 其他不良反應(yīng)有發(fā)熱 皮疹 輕度頭暈 頭痛 疲勞 心悸 胸悶 腹瀉 NSCLC的分子靶向治療 三 以法基尼轉(zhuǎn)移酶為靶點(diǎn)的肺癌靶向治療1 FTIs 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 是表達(dá)ras變異基因的關(guān)鍵酶 2 約50 的NSCLC存在K ras突變 Ras基因突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多種信號通路激活 其中最主要的是磷脂酰肌醇3激酶 P13K Akt信號通路的激活 P13K Akt通路信號在細(xì)胞生存和Raf Mek MAP激酶信號通路的激活中起關(guān)鍵作用 因此 存在ras突變的腫瘤更具侵襲性和更加預(yù)后不良 3 法基尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑 FTIs 被設(shè)計來抑制ras蛋白表達(dá) 因此 可以預(yù)測它是治療肺癌的有效靶向制劑 NSCLC的分子靶向治療 FTIs包括SCH66336 lonafarnib Sarasar Schering Plough R115777 tipifarnib Zarnestra JanssenPharmaceuticals andBMS 214662 Bristol MyersSquibb 臨床前研究中FTIs對頭頸部鱗癌和NSCLC細(xì)胞均有抑制作用 大量PhaseItrials證明了FTIs的安全性和有效性R115777在PhaseII單藥一線治療進(jìn)展期NSCLC 沒有客觀CR PR出現(xiàn) NSCLC的分子靶向治療 四 棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因 EML4 ALK 基因重組EML4和ALK兩個基因分別位于人類2號染色體的p21和p23上 這兩個基因片段的倒位融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白EML4 ALK 這種融合基因能通過PI3K AKT MAPK和JAKSTAT途徑導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 EML4 ALK是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動基因 ALK基因重組并不多見 僅占非小細(xì)胞肺癌的4 7 它更容易出現(xiàn)在既往少量 無吸煙史和年輕的患者身上 其病理類型常常是腺癌 更具體而言是腺泡癌和印戒細(xì)胞癌 約33 非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會出現(xiàn)EML4 ALK突變 而且 EML4 ALK突變有很強(qiáng)的排他性 即當(dāng)它突變時 其他驅(qū)動基因往往不會發(fā)生變異 NSCLC的分子靶向治療 克唑替尼Crizotinib 賽可瑞 用于經(jīng)CFDA批準(zhǔn)的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶 ALK 陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 NSCLC 患者的治療 250mg口服 每日兩次 直至疾病進(jìn)展或患者無法耐受 克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可 若漏服一劑克唑替尼膠囊 則補(bǔ)服漏服劑量的藥物 除非距下次服藥時間短于6小時 如果在服藥后嘔吐 則在正常時間服用下一劑藥物 主要經(jīng)肝臟代謝 副作用 常見中性粒細(xì)胞減少 視覺異常 惡心 腹瀉 嘔吐 便秘 水腫 轉(zhuǎn)氨酶升高及疲乏 較為嚴(yán)重為肝毒性 Q T間期延長 間質(zhì)性肺病 心動過緩 NSCLC的分子靶向治療 克唑替尼的多種耐藥機(jī)制 二次突變的ALK酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域 最常見的是L1196M突變 ALK拷貝數(shù)增加 以及新的驅(qū)動基因出現(xiàn) 如EGFR和KRAS突變 等 色瑞替尼是第二代的ALK抑制劑 可用于初治的或克唑替尼治療失敗的ALK陽性腫瘤 其對初治和克唑替尼治療失敗的患者的ORR分別為66 和55 最近 美國藥品食品管理局 FDA 批準(zhǔn)色瑞替尼用于ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和克唑替尼治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者 在另一項臨床試驗里 alectinib治療ALK陽性的初治患者 ORR可達(dá)驚人的93 5 NSCLC的分子靶向治療 ROS1染色體易位ROS1全稱c ros原癌基因 是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因 ROS1染色體的易位可以激活ROS1激酶活性 ROS1常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上 通常的病理類型為腺癌 突變者約占NSCLC總數(shù)的3 臨床研究顯示 克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC有效 其ORR達(dá)56 NSCLC的分子靶向治療 BEAF基因突變BRAF基因能編碼絲氨酸 蘇氨酸蛋白激酶 是RAF家族的一員 BRAF能通過磷酸化MEK和激活下游的ERK信號通路介導(dǎo)腫瘤發(fā)生 只有1 3 的非小細(xì)胞肺癌會出現(xiàn)BRAF基因突變 這其中有50 是BRAFV600E位點(diǎn)突變 更容易出現(xiàn)腺癌 女性和不吸煙的患者中 BRAF抑制劑有達(dá)拉菲尼 dabrafenib 和威羅菲尼 vemurafenib 達(dá)拉菲尼用于經(jīng)治的BRAFV600E基因突變的NSCLC患者可以有40 的反應(yīng)率和60 的疾病控制率 FDA授予達(dá)拉菲尼用于既往接受過至少一次含鉑化療方案的BRAFV600E突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者 NSCLC的分子靶向治療 MET過表達(dá)MET是一種絡(luò)氨酸激酶受體 它的過度激活與腫瘤發(fā)生 發(fā)展 預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān) 酪氨酸激酶的過度激活 導(dǎo)致其下游信號途徑的激活 最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化 增殖和抵抗細(xì)胞凋亡 促進(jìn)細(xì)胞生存 引起腫瘤轉(zhuǎn)移 血管生成及上皮 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 EMT 等 大約7 的NSCL克唑替尼治療MET