控制性降壓.ppt

第十一章控制性降壓藥 遼寧醫(yī)學院藥理學教研室王國賢 第一節(jié)概述 定義 為了減少手術出血 提供清晰的術野 降低輸血量以及因輸血感染傳染性疾病 在麻醉期間 使用藥物及其他技術有目的地使病人的血壓在一段時間內(nèi)降低至適當水平 稱為控制性降壓要求 不損害重要器官 理想條件 降壓確切 起效與恢復快 降壓幅度和時間容易調(diào)節(jié) 效應有劑量依賴性 消除快 無毒性作用和快速耐受性 無反射性心動過速或反跳性高血壓 對重要臟器的血流影響較輕 目前尚無一種藥物能完全達到要求 臨床上常采用不同的方法與藥物配合使用 取長補短 以達到理想的降壓效果 有些藥物還可用于高血壓以及心功能不全病人的治療 分類 吸入麻醉藥血管擴張藥鈣通道阻滯藥腎上腺素 1受體阻斷藥腎上腺素 受體阻斷藥交感神經(jīng)節(jié)阻滯藥鉀通道開放藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥前列腺素E1 第二節(jié)血管擴張藥 硝普鈉 sodiumnitroprussde 化學名亞硝基鐵氰化鈉 呈棕色結(jié)晶 易溶于水 水溶液不穩(wěn)定 光照下分解加速 3h后藥效降低10 48h后降低50 藥液配好后裹以避光紙盡快使用 一旦變成普魯士藍色 不能再用 分解破壞 體內(nèi)過程 血液中約2 的硝普鈉直接與血漿中含硫氨基酸的巰基結(jié)合 形成硫氰化合物 絕大部分的硝普鈉與紅細胞內(nèi)的或游離的血紅蛋白結(jié)合 并在紅細胞的鐵原子之間發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移 氧合血紅蛋白 硝普鈉高鐵血紅蛋白硝普鈉根 分解 5個氰離子 CN 1個氰離子 CN 4個氰離子氰 高鐵血紅蛋白氫氰酸 少 氰化物 多 硫代硫酸鈉硫氰氧化酶硫氰生成酶肺排 肝腎 硫氰化合物 無毒腎排 藥理作用 非選擇性血管擴張藥 直接作用于小動 靜脈平滑肌 強烈的血管擴張作用 動脈壓 肺動脈壓和右心房壓迅速 擴張小動脈和小靜脈的效力相同 對血管運動中樞和交感神經(jīng)末梢無作用 作用機理 亞硝基分解釋放NO 激活鳥苷酸環(huán)化酶 cGMP 血管平滑肌細胞內(nèi) Ca2 收縮蛋白對Ca2 的敏感性 血管擴張 對血流動力學的作用因心功能狀態(tài)不同有顯著差異 對心血管功能正常人 心肌收縮力無變化 對心肌梗死 心功能不全的病人 前 后負荷和心室充盈壓 心臟擴張 動脈阻抗 心肌耗氧量 每搏量和心排血量顯著 心功能改善 心率無明顯改變或 很少影響局部血流分布 用于中度控制性降壓時 腦血流量 平均動脈壓 65mmHg時 腦血流量隨血壓下降而下降 大劑量應用時 腦 心肌 肝及橫紋肌等靜脈血氧分壓增高和動靜脈血氧分壓差減少 提示組織氧攝取受抑 臨床應用 1 控制性降壓個體差異大 靜輸或用微量注射泵輸注0 01 的藥液 以10 g min 1開始 嚴密觀察血壓的變化 調(diào)整給藥速率 一般推薦劑量為0 5 3 g kg 1 min 1 作用持續(xù)時間短 停止注藥后血壓很快回升至降壓前水平 1min開始恢復 降壓過程中 血壓 交感 腎上腺激活腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) 血中兒茶酚胺和血管緊張素濃度 心率 血管收縮 降壓困難 通過加深麻醉或靜注 受體阻滯藥來協(xié)同降壓 限量 快速用藥一次最大劑量不宜超過1 5mg kg2 5h內(nèi)不超過lmg kg 24h不宜超過3mg kg 以防止氰化物中毒 2 嚴重高血壓 高血壓危象的治療僅用于最初的暫時控制和降壓3 心功能不全或低心排血量的治療為減輕前后負荷 可從0 5 g kg 1 min 1開始 根據(jù)血壓 逐漸增加劑量 直至獲得滿意效果注意 用藥過程中 應使舒張壓維持在60mmHg以上 以維持冠脈血流 無高血壓的心衰病人 對硝普鈉較敏感 應從小劑量開始 低血容量病人對硝普鈉更敏感 應首先補充血容量 以免血壓下降過甚 不良反應 1 氰化物中毒藥物代謝產(chǎn)物 游離氰離子引起 中毒機制 氰化物 含F(xiàn)e3 的酶 細胞色素氧化酶 過氧化氫酶 或高鐵血紅蛋白 復合物 干擾電子傳遞 呼吸鏈中斷 細胞內(nèi)窒息 中毒原因 治療量不會釋放足以引起中毒的氰化物 藥物過量 肝腎功能不全 維生素B12缺乏硫代硫酸鹽不足 氰化物不能迅速解毒而積聚 中毒 中毒表現(xiàn) 代謝性酸中毒和組織缺氧出現(xiàn) 代謝性酸中毒 呼吸急促 肌痙攣可能中毒幫助診斷 檢測血乳酸鹽 血氣分析 中毒解救一旦發(fā)現(xiàn) 立即停藥 硝普鈉 吸氧 維持有效循環(huán) 用藥 迅速恢復細胞色素氧化酶活性 加速氰化物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒或低毒性物質(zhì) 常用的藥物 高鐵血紅蛋白形成劑 亞硝酸鈉或亞硝酸異戊酯等 a 使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白 b 高鐵血紅蛋白分子中的Fe3 與細胞色素氧化酶中的Fe3 互相競爭與CN 相結(jié)合 c 促使與細胞色素氧化酶結(jié)合的氰釋放出來 使酶得以復活 高鐵血紅蛋白與CN 的親和力強 結(jié)合牢固 d 高鐵血紅蛋白尚可消除血中游離的CN 亞硝酸鈉有血管平滑肌松弛作用 用藥中應注意避免注射速度過快而導致低血壓 硫代硫酸鈉 硫的供體 在硫氰生成酶作用下 使氰化物轉(zhuǎn)變成基本無毒的硫氰酸鹽 從尿中排出 羥基鈷維生素和氯鈷維生素 與CN 結(jié)合成無毒的氰鈷維生素 性質(zhì)不穩(wěn)定 用量大且不方便 臨床少使 2 降壓過度藥物作用劇烈 個體差異大 部分病人血管過度擴張 血壓過低 停止滴注或減低速度可恢復 硝酸甘油 nitroglycerin 理化性質(zhì)注射用是硝酸甘油的乙醇溶液 為無色澄明液體 有乙醇味 遇堿分解 體內(nèi)過程 舌下含服易經(jīng)口腔粘膜吸收 可避免首過消除 生物利用度為80 口服僅為8 經(jīng)皮吸收也可達到治療濃度 靜脈給藥經(jīng)過肺血管床時17 被攝取清除 經(jīng)過動靜脈血管床時清除率達60 血漿濃度相對較低 在肝內(nèi)迅速代謝 經(jīng)腎排泄 藥理作用 基本作用 松弛平滑肌 血管平滑肌最顯著 擴張全身動靜脈 以容量血管更明顯 拮抗去甲腎上腺素 血管緊張素等的收縮血管作用 作用機制硝酸甘油 硝酸酯受體 血管內(nèi)皮 產(chǎn)生NO 激活鳥苷酸環(huán)化酶 細胞內(nèi)cGMP含量 激活依賴于cGMP的蛋白激酶 細胞內(nèi)Ca2 釋放 外Ca2 內(nèi)流 促進平滑肌肌球蛋白去磷酸化 松弛血管平滑肌 擴張血管 外周阻力 血壓 擴張冠脈 缺血心肌血供 擴張靜脈 回心血量 心臟前負荷 舒張末期壓力及容積 心室壁張力 耗氧量 外周血管擴張 心射血阻力 時間 耗氧量 抗心絞痛 改善心肌血液灌注 臨床應用 1 控制性降壓停藥后血壓回升較硝普鈉略慢 如果前負荷下降明顯 心排血量可能下降 使收縮壓下降的程度與硝普鈉基本相等 但降低舒張壓較弱 提示降壓時可保持較高的灌注壓 有利于心肌供血 降壓時可引起顱內(nèi)壓升高 特別是原先已存在顱內(nèi)壓增高的病人 在腦膜切開之前最好不要施行控制性降壓 除非預先采取了控制顱內(nèi)壓增高的措施 2 急性心功能不全 心肌缺血用于各種類型的心肌缺血 心絞痛 冠狀動脈旁路術中預防 治療心肌缺血體外循環(huán)心內(nèi)直視術后低心排綜合征的治療 經(jīng)靜脈用藥有以下優(yōu)點 劑量容易調(diào)節(jié) 很少發(fā)生血壓過低 即使發(fā)生 減慢滴速和加快輸液即可糾正 心率不變或僅有輕度增快 基本無毒性 不良反應 1 一般不良反應繼發(fā)于血管擴張作用 面部潮紅 灼熱感 搏動性頭痛 腦膜血管擴張所致 眼脹痛 眼內(nèi)血管擴張 腦出血 顱內(nèi)高壓 青光眼慎用 2 耐受性連續(xù)用藥出現(xiàn) 停藥恢復 合用卡托普利可減少3 高鐵血紅蛋白癥 大劑量產(chǎn)生 三磷腺苷和腺苷 體內(nèi)過程 ATP 迅速水解 單磷酸腺苷 腺苷 腺苷脫氨酶 肌苷 核苷磷酸化酶 次黃嘌呤 核糖 1 磷酸 失活 心肌細胞 主動攝入腺苷 經(jīng)腺苷激酶的作用 5 AMP 以恢復細胞內(nèi)高磷酸鹽的存儲 藥理作用 通過激動腺苷受體引起1 心血管系統(tǒng)腺苷為鉀通道開放劑 間接阻滯鈣通道 a 快速抑制血管平滑肌細胞對Ca2 的攝取 血管平滑肌松弛 選擇性擴張阻力血管 心臟后負荷 三磷腺苷降壓通過降解為腺苷起作用 b 干擾心肌細胞對Ca2 的攝取 利用 心肌輕度抑制c 抑制竇房結(jié)的自律性 心率 d 抑制房室結(jié)的傳導性 終止折返性室上性心動過速e 縮短動作電位時程 誘發(fā)房撲 房顫f 三磷腺苷降解過程中產(chǎn)生多量磷酸 易與Mg2 Ca2 螯合 心律失常 有用腺苷代替三磷腺苷作為血管擴張藥的趨勢 2 其他作用三磷腺苷 鎮(zhèn)靜催眠 抗癲癇促進肥大細胞釋放組胺 支氣管收縮抑制交感神經(jīng)興奮引起的脂肪分解機體能量來源代謝重要輔酶 臨床應用 1 控制性降壓降壓特點 作用強 起效快 22 1s 消除快 22 4s 無快速耐藥性 亦無反跳性高血壓和心率增快作用 增加劑量可使降壓幅度增大 但不能明顯延長降壓作用時間 2 抗心律失常主要用于室上性心動過速暫時減慢竇性心律及房室傳導少數(shù)遲后除極引起的室性心動過速3 提供能源用于因組織損傷后酶活力減退引起的疾病 心力衰竭 心肌炎 心肌梗死 腦動脈硬化 陣發(fā)性室上性心動過速 不良反應 1 靜脈輸注三磷腺苷過快或過量時 血壓過低 眩暈和心律失常 表現(xiàn)為心動過緩 房室傳導阻滯 伴有心臟傳導系統(tǒng)疾患病人應禁用 2 偶引起胸悶 咳嗽 乏力感 個別發(fā)生過敏性休克 第三節(jié)鈣通道阻滯藥 calciumchannelblockers 定義 是指在通道水平上選擇性地阻滯Ca2 經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道進入細胞內(nèi) 從而降低細胞內(nèi)Ca2 濃度的藥物 本節(jié)主要討論對血管選擇性強 對心臟影響較少的二氫吡啶類鈣通道阻滯藥 藥理作用 1 對血管的作用 1 舒張血管平滑肌 對動脈的作用尤為明顯 外周血管阻力 明顯降壓 擴張大小冠脈 改善側(cè)支循環(huán) 在冠脈收縮時舒張更突出 用于治療冠脈痙攣所致的變異型心絞痛 冠脈阻力的同時 心臟前后負荷 心臟作功 改善心肌的氧供需平衡 對各類型心絞痛均有治療作用 舒張腦 腎 腸系膜及肢體血管 用于治療腦血管和外周血管痙攣性疾病 2 保護血管內(nèi)皮細胞結(jié)構和功能的完整性 3 抗動脈粥樣硬化作用 2 對心臟的作用 1 抑制心肌收縮力 阻滯Ca2 內(nèi)流 心肌細胞漿內(nèi)游離Ca2 濃度 其作用可被增加心肌細胞內(nèi)Ca2 可用度的藥物 如異丙腎上腺素 強心苷 或增加血中Ca2 濃度所對抗 2 抑制竇房結(jié)自律性 減慢房室傳導抑制竇房結(jié)的放電頻率 心率 負性頻率作用常被擴血管降壓作用引起的交感反射所抵消 二氫吡啶類藥物在整體用藥時 不表現(xiàn)負性頻率和負性傳導作用 3 保護缺血心肌 阻滯Ca2 內(nèi)流 阻止鈣超載 減少ATP分解 異常代謝物質(zhì) 包括自由基 在細胞內(nèi)的堆積 保護缺血心肌 減少心肌作功 降低氧耗 擴張冠脈 增加缺血區(qū)供血及抗血小板聚集 心肌保護 3 其它作用 1 抑制血小板聚集 阻滯Ca2 內(nèi)流 血小板內(nèi)Ca2 濃度 血小板釋放功能障礙 血小板聚集受阻 2 抑制平滑肌痙攣抑制支氣管 腸道 泌尿生殖道平滑肌收縮 緩解痙攣 3 排鈉保鉀影響電解質(zhì)在腎小管轉(zhuǎn)運 適于伴腎功障礙的高血壓 心功能不全 臨床應用 高血壓心絞痛心律失常腦血管疾病外周血管痙攣性疾病支氣管哮喘偏頭痛 硝苯地平 nifedipine 突出作用 松弛血管平滑肌 動脈壓 心肌氧耗 冠脈擴張 促進側(cè)枝循環(huán) 冠脈血流 心肌氧供 對竇房結(jié) 房室傳導系統(tǒng)沒有明顯抑制整體條件下無心臟抑制主要用于輕中度高血壓 高血壓危象各種類型心絞痛 尼卡地平 nicardipine 是鈣通道阻滯藥中血管選擇性最強的藥物 尤以冠脈擴張作用突出 無竇房結(jié)和房室結(jié)抑制效應 僅有輕微的心臟抑制作用 不良反應與硝苯地平相似但較輕 不易引起血壓過度降低 停藥后血壓回升較慢 無明顯的反跳作用 其靜脈制劑主要用于治療術中與術后高血壓 尼莫地平 nimodipine 親脂性強 易過血 腦脊液屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 阻滯大腦動脈收縮必需的鈣離子內(nèi)流 在降壓不明顯時就呈現(xiàn)明顯的腦血管擴張作用 并解除腦血管痙攣 增加腦血流 改善腦循環(huán) 主要用于腦血管病和蛛網(wǎng)膜下隙出血所致的急性缺血性卒中 緩解腦血管痙攣 減少神經(jīng)癥狀及病死率 劑量 高血壓有較好療效超量用 心血管反應 外周血管擴張 低血壓理論上藥物引起的腦血管擴張可使顱內(nèi)壓 尤其在顱腦順應性降低的病人 第四節(jié)鉀通道開放藥 potassiumchannelopenersPCOs 定義 是一類選擇性作用于鉀離子通道 增加細胞膜對鉀的通透性 促進鉀外流的藥物 合成的PCOs大都作用于ATP敏感性鉀通道 ATP敏感性鉀通道 KATP通道 是一類弱的內(nèi)向整流性鉀離子選擇性通道 激活因素 Mg2 ADP 多種鉀通道開放藥抑制因素 細胞內(nèi)ATP 磺脲類藥物 分類 化學結(jié)構各不相同 分7類 苯并吡喃類克羅卡林 吡啶類尼可地爾 嘧啶類米諾地爾 氰胍類吡那地爾 苯并噻二嗪類二氮嗪 硫代甲酰胺類RP25891 二氫吡啶類niguldipine 藥理作用 開放平滑肌細胞鉀通道 鉀離子外流 靜息電位 超極化 電壓依賴性鈣通道不易開放 膜興奮性 自發(fā)電活動 抑制神經(jīng)遞質(zhì)誘發(fā)的去極化 動作電位時程 Ca2 內(nèi)流 細胞內(nèi) Ca2 平滑肌松弛 對阻力血管有高度選擇性 新型血管擴張藥 較強擴冠作用 冠脈供血 激活心肌KATP通道 保護心肌 臨床應用 1 高血壓降壓 鈣通道阻滯藥增加腎血流吡那地爾用于輕中度原發(fā)性高血壓米諾地爾用于重度原發(fā)性高血壓與腎型高血壓 2 擴張冠狀動脈與心肌保護優(yōu)先擴張冠狀動脈 改善心肌血供模擬缺血預處理 促進鉀通道開放 動作電位時程 Ca2 內(nèi)流 Ca2 超載 能量消耗 保護缺血心肌 胞膜ATP敏感性鉀通道 sarcKATP 心肌KATP通道線粒體ATP敏感性鉀通道 mitoKATP 兩類通道藥理學特征不同