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生物藥劑學 計劃12學時 第一章 概述 第二章 口服吸收 第二章 非口服吸收 第四章 分布 第五章 代謝 第六章 排泄第七章 相互作用第十七章 生物利用度 生物藥劑學與藥物動力學第一章 生物藥劑學概述Biopharmaceutics, Biopharmacy一、含義與研究內容 長期以來人們認為藥物在作用部位發(fā)生作用取決于其結構專屬性，即藥物的化學結構決定了藥效，為了發(fā)揮預期的效應必須尋找相應的結構。自60年代以來，隨醫(yī)藥科技的發(fā)展，人們逐漸認識到：含有相同量同樣化學結構的藥品，并不一定有相同的療效。例如：苯妥因鈉（抗癲癇藥，將輔料硫酸鈣改成乳糖，使吸收增加導致中毒）。因為藥物投用部位并不一定是作用部位，必須通過一定的生理過程，穿越機體某些部位，才能達到作用部位。藥物在機體內的藥效不僅與藥物本身的化學結構有關，而且還受到劑型因素和生物因素的影響。為了深入揭示藥物投用之后的體內過程和各種影響因素就產生了生物藥劑學這門學科。1961年Wagner發(fā)表了一篇綜述文章，提出Biopharmacy這個名詞。定義： 生物藥劑學是研究藥物的體內過程，闡明藥物的劑型因素，機體生物因素與藥效之間相互關系的科學。研究目的：正確評價藥劑質量，設計合理的劑型處方和生產工藝，以保證用藥安全有效。是與治療直接有關的生命學科。涉及生物化學、藥理學、生物藥學等多種學科，互相滲透。二、藥物的劑型因素、生物因素 1劑型因素 不是指藥劑學中僅注射劑、片劑等劑型概念，而是廣泛地包括與劑型有關的各種因素。 （1）藥物的某些理化屬性 化學的：脂溶性、水溶性、分子量、解離度、絡合物、前體藥物、穩(wěn)定性等。 物理的：粒子大小、晶型、溶解度等。 （2）處方設計 輔料性質 藥物相互作用 （3）劑型及制劑的工藝過程、操作條件如無味氯霉素有三種晶型（棕櫚酸酯）其中 A型 空間位阻小不易解離 無效 B型 空間位阻大胃腸易解離 有效 則控制工藝條件使生成B型。 （4）用藥方法：給藥途徑、給藥方案 2生物因素 可能造成藥物體內過程差異的因素： 種 族 差 異 ：很明顯 性 別 差 異 ： 年 齡 差 異 ：嬰幼兒和老人與青壯年人有差異 生理病理差異：生理如妊娠 遺 傳 因 素 ：造成個體差異三、藥物體內過程崩解，釋溶 分布 代謝產物 投用部位 機體 尿，糞 1吸收absorption，藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程。 2分布distribution，藥物在血液與組織間可逆性轉運過程。 3代謝metabolism，在腸道菌叢和體內酶系的作用下結構發(fā)生轉變的過程。生物轉化Biotransformation 4排泄excretion，藥物或其代謝產物排出體外的過程。 代謝和排泄通稱為消除elimination，藥物的體內過程決定藥物濃度和靶部位的濃度，進而影響藥效。如藥物的absorption決定藥物進入體循環(huán)的速度與量。Distribution影響藥物是否能到達靶器官；metabolism and excretion關系藥物在體內存在的時間。生物藥劑學Biopharmaceutics研究各種劑型給藥后，體內過程的規(guī)律，及影響體內過程的因素。 Distribution, metabolism, excretion統(tǒng)稱為處置（disposition）。 Absorption, distribution, excretion統(tǒng)稱為轉運（transport）。 小結：1.舉例說明了生物藥劑學的產生過程。2.重點講解了生物藥劑學的定義、目的。3.簡單介紹了藥物體內過程。思考題：1.試述生物藥劑學的含義和研究意義。2.劑型因素和生物因素分別包括什么內容。 第二章 口服藥物的吸收第一節(jié) 藥物的胃腸道吸收 除靜脈注射給藥外，其它給藥途徑均存在藥物吸收過程?？诜o藥時，藥物透過消化道的上皮細胞，進入門靜脈或淋巴管，再轉運至循環(huán)系統(tǒng)。 物質通過生物膜的現(xiàn)象稱為物質的膜轉運（membrane transport）。一、生物膜的構造 Danielli模型：（1935年）生物膜的構造主要是類脂雙分層夾在兩層蛋白質間的模型，膜上有許多含水孔道。Singer and Nicolson模型：（1972年）生物膜液晶鑲嵌模型。認為類脂雙分子層和蛋白質并非靜止，而處于運動狀態(tài)。蛋白質有的嵌在中間。Wallach(1975)模型：晶格鑲嵌模型。脂質能可逆的進行無序（液態(tài)）和有序（晶態(tài)）的相變過程，更清楚的解釋了細胞膜既具有流動性又能保持完整性和穩(wěn)定性。 表在蛋白（外在蛋白）：主要由親水性氨基酸組成，維持機體正常生理生化功能，使膜具有流動性，引起細胞的變形活動，吞噬作用，胞飲作用。 內在蛋白（結合蛋白）：兩頭由親水性氨基酸，中間為疏水性氨基酸組成，嵌入甚至穿透整個脂質雙分子層。 蛋白質可以作為轉運藥物的載體，接受藥物的受體，能量的傳導，承擔極為重要的生理功能?？勺鰹楸?。二、藥物通過生物膜的轉運 （一）被動擴散（passive transport） 存在于膜兩側的物質服從濃度梯度即從高濃度一側向低濃度一側的轉運方式稱passive transport (diffusion)。是藥物轉運的主要方式。 兩條主要途徑： 類脂途徑：脂溶性物質或未解離的分子型藥物溶解于膜的類脂中，從一側擴散到另一側。細胞通道轉運 膜孔途徑：水分子和水溶性物質可通過膜上含水孔道，細胞間連接處微孔擴散。細胞旁路通道轉運。 而一般解離型的大分子藥物很難透過類脂膜。 特點：1動力是濃度梯度。 2不消耗體能。 3不需要載體。 4無競爭抑制和飽和現(xiàn)象。 透過生物膜的速度可用Fick方程表示： dc/dt=-DAk(Cs-C)/h D 擴散系數(shù) A 擴散面積 h 膜厚度 k油水分配系數(shù) Cs 胃腸道中藥物濃度，C血藥濃度。 令：透過系數(shù) DAk/h=P 擴散速度dc/dt=PCs （二）主動轉運（active transport） 生物體內一些必需的物質如K+、Na+、葡萄糖和氨基酸等，通過生物膜轉運時，借助載體系統(tǒng)可以從膜的低濃度一側向高濃度一側轉運，稱主動轉運。是一種逆向轉運，泵的方式。離子泵，通過內在蛋白的構象變化而實現(xiàn)，如鈉鉀泵，鈣泵。藥物溢出泵：細胞膜上的P糖蛋白（P-glycoprotein。PGP）可將細胞內藥物泵出細胞外。存在于腸上皮細胞膜中的PGP能將藥物從漿膜側泵回到粘膜側，這是一個逆吸收方向的主動轉運。所以，抑制PGP的表達可促進藥物吸收，提高生物利用度。Vitamin E TPGS 是一個PGP inhibitor. 近年來用于藥物自乳化體系。例如抗HIV藥Amprenavir(Agenerase,APV),諾華公司新產品。特點：1逆濃度梯度。 2需消耗體能，細胞代謝自由能。 3需要載體及一系列中介物質參與。 4有競爭抑制和飽和現(xiàn)象。 5往往有部位特性，如核黃素在十二脂腸末段回腸段進行吸收。 （三）促進擴散（facilitated diffusion） 在細胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側向低濃度一側擴散的過程。 例 某些極性藥物，如季銨鹽、嗎啡衍生物等。 藥物+載體（帶相反電荷的粘蛋白等）結合成為中性復合物脂溶性被動擴散。 特點：1順濃度梯度。 2需要載體。 3不消耗體能。 4有飽和現(xiàn)象和競爭抑制。（四）膜動轉運通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內或從細胞內是放到細胞外的轉運過程。 胞飲（pinocytosis） 指攝取液態(tài)物 吞噬（phagocytosis） 指攝取固體顆粒狀物而言 高分子物質，脂類等物由于與細胞膜上某種蛋白質的特殊親和力而附于細胞膜上，這部分細胞凹陷入細胞形成胞飲小泡，脫離細胞膜而進入細胞內，蛋白質和脂肪顆粒在小腸下段吸收較明顯。三、胃腸道的結構與功能（三）胃腸道構造與吸收部 位功 能特 點胃PH1-3儲蓄、消化、吸收、PH1-3不是吸收的主要部位，但表現(xiàn)時滯酸性藥物吸收液體藥劑可控制吸收（弱酸性藥）固體藥劑可控制崩解。靜止時形成皺壁、無絨毛小腸十二指腸PH4-5空腸PH6-7回腸為消化吸收的主要部位十二指腸吸收最旺PH4-5主動轉運藥物的吸收部位長度（占消化道60%），5-6m粘膜表面環(huán)輪狀皺壁和絨毛突起，上有微絨毛。占面積約為70m2。毛細血管、淋巴豐富。大腸盲腸（退化）結腸直腸肛門吸收水分、電解質細菌發(fā)酵產生糞便栓劑吸收部位 上直靜肛門循環(huán)兩途徑 中、下靜1 無環(huán)輪狀皺壁和絨毛。2 短而粗。第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素一、胃腸液的成分和性質 人每日分泌的胃液量約為1.52.5L，PH1.0利于酸性藥吸收，水和食物，疾病和藥物會影響其PH。 受胰腺分泌的胰液（PH7.68.2）中的碳酸氫根離子中和，小腸的PH較胃液高的多。通常5-7有利于堿性藥物吸收，大腸PH約8.38.4。胃腸道的酸、堿性環(huán)境影響解離度影響藥物吸收，也影響藥物的穩(wěn)定性。 胃腸分泌物粘蛋白、膽汁酸、消化酶及腸內菌叢影響藥吸收和引起粘膜內代謝，失活（例如：多肽、蛋白）。二、胃排空 胃內容物從胃幽門部排至十二指腸稱胃排空。 由于多數(shù)藥物主要吸收部位在小腸，故藥物通過胃達到小腸的速度與藥物顯效時間，藥效強度及藥效維持時間均有密切聯(lián)系，一般胃排空快，藥物吸收也增快。 但主動轉運的藥，若特征吸收部位多在小腸，則飽腹后胃排空緩慢，藥逐漸進入吸收部位使吸收較完全。 排空速度與胃內容物有關，一般： 內容物稀體積排空速度如喝水速度 又使胃壁壓力，胃張力 固體，排空速度，飽腹后排空慢 粘度，排空速度 脂肪成分延持排空。 所以，空腹給藥，胃排出快，大部分藥物吸收也快，如撲熱息痛，空腹tmax=20，早餐后tmax=2h。三、食物的影響 1食物消化時，使消化道內水分減小，粘度高，從而延緩固體制劑的崩解和溶出。 2食高脂肪食物能促進膽汗分泌，增加血循環(huán)和淋巴液流速，可增加難溶性藥和吸收。如灰黃霉素進高脂食物可增吸收。四、循環(huán)系統(tǒng)轉運的影響 口服藥物在胃、腸吸收后門靜脈肝體循環(huán) 藥物首先通過肝門系統(tǒng)受到代謝，這種進入體循環(huán)前的降解或失活稱為“首過效應”（first pass effect）。 首過效應越大，藥效會受到明顯影響，血流量可影響胃吸收，所以飲酒增加吸收。 淋巴轉運對大分子藥物的吸收起重要作用，淋巴液是由胸導管注入左鎖骨下靜脈進入全身循環(huán)，不經(jīng)肝，不受首過作用影響。第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學因素一、脂溶性與解離度 1脂溶性 由于大多數(shù)藥物的被動擴散透過生物膜，而只有脂溶性藥物才能通過生物膜的脂質雙分子層，所以脂溶性是影響吸收的重要因素，脂溶性的指標是油水分配系數(shù)。即一定量藥在油（氨仿、正丁醇、苯、乙酸乙酯等）和水中充分振搖后測兩相中藥量計算分配比（一般應指出油相是什么），例如巴比妥與司可比妥的氯仿/水分配系數(shù)分別為0.7和50.7，結腸的吸收率分別為12%和40%。所以分配系數(shù)越高，吸收率越高。 但沒有水溶性，就不能在血液和組織液中分配，所以不僅具有一定脂溶性，也要有一定水溶性的藥物易吸收。 2解離度 對弱電解質藥物解離度直接影響脂溶性，而環(huán)境的pH又直接影響解離度，即非離子型所占的比例由環(huán)境的PH和藥物的解離常數(shù)決定，這就是PH分配假說。 可以用Henderson公式表達： 弱酸性藥 pKa-pH=log cu/ci 弱堿性藥 pka-pH= log ci/cu fu表示未解離的組分 fi表示離子型的組分 pka是一常數(shù)（解離常數(shù)），則PH改變，ci/cu改變，顯然酸性藥物在酸性中分子型多，如阿司匹林，pka=3.5，在胃液pH=1.5時,log fu/fi=2，即99%以上是分子型，故其在胃中吸收良好。其在pH=6.5時，log fu/fi=-3，即僅有0.1%的藥物是分子型，但由于小腸的吸收面積很大，即使這樣，吸收仍然較好。故目前看來解離度不是影響吸收的主要因素，藥物在胃腸道中吸收機制復雜，并不都與體外的pH分配理論計算相一致。 二溶出速度Dissolution rate在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。1. 藥物溶出理論 Noyes-whitney方程dc/dt=DS(Cs-C)/hD擴散系數(shù)，S固體表面積，h擴散層厚度，Cs溶解度，C胃腸液或溶出介質中的濃度，通常很小，迅速被血循環(huán)帶走，形成漏槽狀態(tài)（sink state）.由于(Cs-C)0，所以，溶出過程不斷進行。溶出速度dc/dt與D，S，Cs成正比，與h成反比。溶出速率常數(shù) k=D/h dc/dt與k成正比. 固體制劑崩解溶解為單一分子吸收 故藥物在被生物膜吸收前，必須顯溶液狀態(tài)，固體制劑的溶解快慢直接影響藥物吸收的起始時間，吸收速度和程度，最終影響藥效。尤對難溶性藥物（溶解度0.11mg/ml）或溶出速率很慢的藥物及制劑，溶解往往成為吸收過程的限速過程。即影響吸收的最重要的階段。吸收速度受溶出速度支配，所以提高溶出速度，就可以加速吸收，提高溶出速度與粒經(jīng)，晶型，溶劑化成鹽等有關。2.提高溶出速率的方法成鹽提高溶解度 許多例子證明弱酸堿鹽的溶解度往往比其母體化合物快，如D860甲磺丁脲，溶解慢，成鈉鹽口服后一小時血糖水平顯著下降到70%不成鹽4hr才達70%。所以成鹽是提高溶出速率的有效辦法之一，尤其是難溶性藥物溶解為限速過程。提高溶出速率往往有利于吸收。微粉化 重量或體積相同的粉末，其表面積S隨粒子直徑的減少而增加，粒經(jīng)d與s的關系式為：S=6/dW/D 其中D密度 ， W 重量 設粒子成球形，重1g，密度為1g/cm3。則粒徑為0.1cm的1克粒子的表面積為60cm2。而粒徑減小到0.0001cm時，表面積為60，000cm2，可見，減小粒徑，即微粉化能有效地增大，暴露在溶解介質中的表面積，而促進溶解，這在制劑中是一很常用的手段，微粉化的辦法在散劑中已介紹。 由于機械的粉碎方法是有一定的限度的，所以近些年出現(xiàn)了一種新技術，叫固體分散法，即將藥物制成固體分散物，使藥物以微粒的形式分散于介質中，可能有效地提高藥物溶出速率。 方法： 機械粉碎，固體分散法，難溶性藥與水溶性固態(tài)高分子化合物一起加熱熔融，快速冷卻。 控制結晶法：過飽和液，急攪下快速結晶，降溫，可得10以下微晶。 溶劑化物分子晶格中進入幾個溶劑分子稱溶劑化物，如溶劑為水，稱結晶水，也稱水合物，一般有這樣的規(guī)律：溶解度溶解速度有機溶劑化物非溶劑化物水合物 如氨芐青霉素三水合物溶解度8mg/ml（無水物12 mg/ml），氫化可的松，1分子乙醇0.5分子丙酮化物，溶解度高，吸收比無溶劑化物快。但不是所有藥物都可以產生溶劑化物而且注意溶劑化物的穩(wěn)定性問題，它容易吸水或失水。 4多晶型（polymorphism） 結晶條件不同 化學結構相同 結晶 晶型不同 這種現(xiàn)象叫多晶型現(xiàn)象，幾乎1/3以上藥物有這種晶型異構。 將多晶型中可以分為三種類型，即穩(wěn)定型，亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型，它們的理化性質不同。穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型不穩(wěn)定性 溶解度小大大 溶解速度慢較快快 熔點高較低低 熵（穩(wěn)定性）低較高高 生物活性小較大大 因此，兼顧穩(wěn)定性和生物活性常希望制備亞穩(wěn)定性藥物（生物利用度高）。 由于不同晶型有不同的溶解度和生物活性，因而產生了不同的吸收速度，從而引起了治療性的差異，如無味氯霉素有多晶型存在，有A、B、C三種晶型及無定型，其中B型與無定型有效，而A、C無效，故早在1965年美國FDA對其原料晶型A制訂了不得超過10%的標準。四環(huán)素有兩種晶型，比的溶解度在胃液中大1.3倍，在腸液中大2倍多，而且家兔實驗中證實，比的血濃高2倍左右。 控制不同的結晶條件可以引起晶型的轉變，如干熱、熔融、粉碎、結晶條件不同等，所以可以改變控制不同條件力求得到希望的晶型。 生制還是防止亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉化，常添加一些表面活性的物質或粘度大的介質延緩晶型的轉變。 三藥物在胃腸道的化學穩(wěn)定性 某些藥物在胃液的酸性條件下失活，例如： 芐青霉素在PH2時，分解半衰期 4.4分鐘 在PH5時，分解半衰期 23hr所以對這類藥物胃中不穩(wěn)，腸中穩(wěn)定者可考慮制成腸溶制劑，在腸中不穩(wěn)定者可考慮其它措施，如成酯或前體藥物等。四藥物的生物藥劑學分類 （biopharmaceutics classification system, BCS）依據(jù)藥物的通透性和溶解特征，將藥物分成四大類：型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常是很好的。型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，通過增加溶解度可改善藥物的吸收。型藥物通透性較低，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉運是吸收的限速過程，可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收。型藥物的溶解性和通透性均較低，藥物的水溶性和脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素，藥物的溶解度和油、水分配系數(shù)的變化可以改變藥物的吸收特性，主動轉運和PGP藥泵機制可能也是影響因素。類別溶解度通透性高高低高高低低低第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響劑型對藥物吸收的影響，在有關章節(jié)已有敘述，在此作一歸納比較。一、劑型對藥物吸收的影響 口服與其它給藥途徑相比顯效慢，規(guī)律性差，這主要是因為胃腸道的影響。在口服劑型中比較吸收速度： 水溶液乳濁液、混懸液散劑膠囊劑普通片劑包衣片劑腸溶片緩降制劑 吸收速度之所以有差異，是由于有些劑型的吸收過程中少某個環(huán)節(jié)。 溶液劑中藥物以分子或離子分散在溶媒中，所以不存在溶解過程，故在口服劑型中吸收最快。 混懸劑中藥物的顆粒在吸收藥必須要溶解，故其影響因素比溶液劑多，如粒子的大小晶型，附加劑，分散媒的性質，粘度等。 乳劑的生物利用度較混懸劑高，由于它的分散度好，有效表面積大，利于藥物的釋放和吸收。 散劑與混懸劑相似，也存在溶解問題。 膠囊劑在胃中必須崩解，再溶解，但崩解比片劑快的多，囊殼破裂后，藥粉可迅速分散，故藥物釋放溶出快，吸收較好。 片劑，由于壓片時釋加了機械力，并片劑中加有粘合劑，故必須經(jīng)過崩解，溶出才能被吸收，故每個環(huán)節(jié)都對生物利用度有影響。 腸溶液片和緩解制劑的影響因素更多，所以我們力求在輔料，包衣材料和工藝因素上改進以提高片劑的生物利用度。二、固體制劑的崩解與溶出 固體制劑體內吸收過程（一）崩解 定義：系指固體制劑在檢查時限內（中國藥典15min），全部崩解或溶散成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，均應通過篩網(wǎng)。 意義：崩解是溶出的必要步驟，對易溶性藥物崩解是吸收的決定性步驟。 （二）溶出試驗 對于難溶性藥物上述吸收過程中溶出是決定性的步驟，吸收量的多少決定于溶出的速度和程度。因此溶出是限速過程，崩解就不能反映內在質量，自60年代，提出了固體制劑的溶出度概念。 1溶出度 指固體制劑中藥物在規(guī)定的介質中溶出的速度和程度。 要求做溶出的藥物有二類： 難溶性藥 安全指數(shù)窄的藥物，作用強烈。 85版藥典 7種藥做溶出試驗 90版藥典 44種藥做溶出試驗95版藥典 119種藥做溶出試驗USP XX-NF-XV/1980 60種藥做溶出試驗USP XX-NF-XVI/1985 400種藥做溶出試驗USP XX-NF-XVII/1990 462種藥做溶出試驗 說明這一質量指標越來越被重視。 2意義難溶性藥物，溶出是吸收的限速過程，所以，僅以崩解時限考察片劑質量顯然不能完全反映片劑的內在質量，而溶出度在一定程度上能反映藥物的吸收情況，可做為固體制劑的內在質量指標。用溶出度參數(shù)描述藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律；比較不同之計過程，工藝對制劑質量的影響；尋找能與體內參數(shù)密切相關的體外參數(shù)，可以做為生物利用度的體外測定方法，可以預測體內吸收情況。 3測定方法 轉蘭法 中國藥典第一法漿 法中國藥典第二，三法 此外有 循環(huán)法 介質：人工胃液，0.1mol/L鹽酸溶液 人工腸液，PH6.8磷酸緩沖液中國藥典規(guī)定轉蘭法（第一法）；漿法（第二法和第三法）。 4.測定原理 固體制劑在胃腸道的溶出，實質是溶解擴散過程。 S胃腸液與固體制劑按觸的表面積 Cs溶解度 C t時間胃腸液中藥物濃度 h 擴散層厚度 D 擴散系數(shù) D/h=k溶出速度常數(shù)溶出速度理論：Noyes-whitney 方程 dc/dt=ks(Cs-C)積分Ln（Cs/Cs-C）=kst 可見：t,C,Cs-C,Cs/Cs-C。即時間越長，溶出量越大。 Cs-C,dc/dt 濃度差越大，溶出速度越快。 所以，測定原理是基于溶解擴散原理，是溶出試驗方法設計的理論依據(jù)，我們從溶出原理探討影響溶出因素。 （1）介質體積溶出的動力是濃度差，減小C則可維持CsC，因此兩種途徑可保持較好的漏槽狀態(tài)；A、加大溶出介質體積（250ml、500、1000ml） B、減少投藥量，要求不超過藥物溶解度的10-20% （2）溶出介質種類依據(jù)：A：藥物吸收的部位，胃、腸，調PH梯度， B：藥物溶解度，特殊情況可用乙醇溶液，加表面活性劑。 （3）攪拌速度或流速與胃的蠕動相當。 提高轉速或流速意味著增大Cs與C之差，則使溶出速度加快，會造成與體內吸收的相關性不同，所以應調節(jié)到一個適當?shù)乃健?（4）溫度溫度上升1，會使溶解度上升5%左右故應恒定到體溫370.5。 （5）儀器裝置 轉蘭，漿葉或樣品的位置，有無吸附的氣體均能影響固體制劑的溶出速率，如氣體當上升時會影響流型，當吸附在篩網(wǎng)上會降低其孔隙率，當吸附在片上會減少擴散面積。所以美國藥典已要求要驅除有些藥物的氣體。振動：儀器本身內源性振動和外源性振動都會影響流型使被測物處于紊流態(tài)影響擴散。攪拌桿不垂直，轉蘭法中吊桿轉動時與軸線偏移的角度移偏心率大時，顯然影響流型故一些國家藥典已規(guī)定了偏心率允許范圍。 多次取樣后遞補釋放介質會引起誤差有公式可校正。 5、數(shù)據(jù)處理 （1）藥典規(guī)定指標 中國藥典規(guī)定，溶出45分鐘取樣，平行6片試驗，應溶出標示量的70%以上。即取1次樣，平行做6片，計算溶出度。 （2）每隔一定時間取樣1次，測定一系列時間藥物溶出百分數(shù)，進行各種數(shù)學模型擬合，求取若干參數(shù)，做為評價溶出性能的指標。 A、單指數(shù)模型，累積溶出百分率與時間關系；符合單指數(shù)方程 Y = y(1-e-kt) y ：t時間的累積溶出百分率y：為溶出操作經(jīng)歷相當長時間以后藥的溶出的最大量，通常為100%或接近100%，將上式取對數(shù)得：Log(y-y)=Log y k/2.303t故 Log(y-y)對t作圖為一直線，從斜率可求得K，稱為溶出速率常數(shù)，K的大小反映了溶出速率的快慢。 又y-Y=殘留待溶量這種方法也即以殘留待溶量的對數(shù)對時間作圖。例：有一種片劑，溶出實驗數(shù)據(jù)為取樣時間5101520304050累積溶出%24.1445.0559.2668.3880.9587.9890.00殘留待溶量%75.8654.9540.7431.6219.0512.0210.00Log(y-y)1.88001.74001.61001.50001.28001.08001.0000作圖，二點法求斜率： K=lgC1- lgC2/t2-t12.303 K =2.3031.740-1.610/15-10 =0.0598(分-1)線性回歸法：得方程Log(y-y)= -2.020t+1.93 r=-0.9896則：K= 2.3030.020=0.046 (分-1) B威布爾（Weibull）分布函數(shù)擬合，Weibull分布函數(shù)為： t F(t)= 0 t描述溶出速率數(shù)據(jù)的方程為： F(t)=1-e-(t-)m/t0其中F(t)為累積溶出百分率，t為時間，另有三個參數(shù)t0稱尺度參數(shù)，表示時間的尺度。稱位置參數(shù)在溶出試驗中常為正或零正值表示時間延滯。m稱形狀參數(shù)，表示曲線形狀特征由上函數(shù)表達式可以推出（取對數(shù)） LnLn1/1-F(t)=mln(t-)-Lnt0可見LnLn1/1-F(t)對ln(t-)作圖為一直線所以將釋放累積曲線以Weibull函數(shù)擬合可成直線，從直線上可以提取釋放參數(shù)，具體做法有二種，一是用Weibull概率低作圖法，即以概率紙底邊橫軸上標以t的數(shù)值即 Lnt左邊縱坐標的F（t）數(shù)值，實際上是LnLn1/1-F(t)將實驗數(shù)據(jù)作圖擬合一條直線特別要照顧F（t）在30-70%范圍內諸點，使之優(yōu)先貼近直線。從直線上找出釋放參數(shù)T50，（釋放50%所需時間），Td（釋放63.2%所需時間）。 從Weibull概率紙上X軸的M點，作平行于直線與Y軸相交，查出此交點在右邊縱軸上投影點的讀數(shù)，不計正負號即得m的估計值?；貧w計算法： 據(jù)LnLn1/1-F(t)= mln(t-)-Lnt0將LnLn1/1-F(t)對ln(t-)進行線性回歸，列出回歸方程后，直按計算求出m，T50和Td值。其中為校正值，可取O或正值，可取不同值，使回歸系數(shù)盡量越大，線性越好，采用回歸法提取參數(shù)很方便，也比作圖法準確。例：全葉青蘭片累積釋放百分率取樣時間51530456080100累積溶出%49.881264.133079.810078.34887.886090.261390.2613殘留待溶量%50.118835.867020.190021.615212.11409.78879.7387Log(y-y)1.70001.55461.30511.33471.08320.98850.9885 Weibull函數(shù)擬合回歸法處理T（分）累積釋放%1-F（t） LnLn1/1-F （t） Ln(t-)=0Ln(t-)=0.2549.88120.50118-0.369941.60941.568621564.13300.358670.0250362.708052.694633079.81000.201900.169993.40123.394514578.38440.201650.426433.806663.802216087.88600.121140.740714.094344.011018090.26210.097380.84544.382034.3795210090.26160.97380.84544.605174.60317 =0 =0.2 r=0.9873 r=0.9873 a=-1.0696 b=0.42548方程y=0.42548x-1.0396 得m=0.42548 T50=5.220 F(t)=0.5時求x=Lnt的反對數(shù) Td =12.34 (容出63.2%的時間)C、Higuchi模型骨架型固體制劑單位面積釋放量Q與時間的單位平方根t1/2呈線性關系 Q=KHT1/2 常用于緩釋劑或微球，微束等制劑的釋放D、對數(shù)正態(tài)分布模型藥物釋放速率以單指數(shù)模型擬合時，在半對數(shù)坐標紙上各點若不成直線，可以試用該模型 Y=(lgt-)/式中、為對數(shù)正態(tài)分布模型的參數(shù)，為對數(shù)均數(shù)，為對數(shù)標準差，以累積溶出百分比Y對時間t，在對數(shù)正態(tài)分布概率低上作圖（直線），求出t0.5 t0.16或t0.84則可計算： =lg t0.5 =lg t0.5- lg t0.16 m=lg-1(+1.1512) S=mlg-1(2.3032)-11/2 通常、m大，溶出緩慢。ERitger-Peppas模型 Mt/M=ktnMt/ M為某一時刻累積釋放分數(shù)，k為常數(shù)，表征釋放速率大小，n特征參數(shù)，與骨架形狀有關。小結：1. 講解生物膜的結構和性質后，重點講解了藥物的轉運機制。2. 講解了影響藥物吸收的生理因素、理化因素和劑型因素。3. 重點講解了溶出度的研究方法。4. 介紹了藥物的生物藥劑學分類。 思考題：1. 藥物的轉運機制有那些，各有什么特點。2. 舉例說明影響藥物胃腸道吸收的主要因素。3. 固體制劑溶出度研究的意義。4. 簡述溶出度參數(shù)提取的方法。第三章 非口服給藥的吸收 (一)注射吸收 通過注射給藥,給藥部位不同分為iv,im,皮下,皮內,脊椎腔內、胸室、胸腹腔，其中iv不存在吸收過程，im應用最多。 注射部位與吸收途徑 肌肉 肌肉組織中及結締組織附近含有豐富的毛細血管和淋巴管 毛細血管藥擴散 大血管循環(huán) 毛細淋巴管 藥物穿透毛細血管壁是通過單純擴散進行的。壁上有許多孔隙，直徑達A，所以只要藥物分子直徑30A 完全阻止通透。 所以，藥物分子不宜過大，最好200-800左右， 例如鐵山梨醇拘緣酸復合物(分子量1高分布 C、組織中濃度比血液中濃度低 T/P1低勻分布組織藥T/P血藥比值為判斷指標，藥物的分布屬那一類與其和組織的親合力及與血漿親合力大小有關。屬于A類藥物如安替比林， 屬于B類藥物如可待因，硫噴妥在腦內轉運 屬于C類藥物如嗎啡在腦內轉運 藥物在向體內臟器分布時，決定分布速度及分布量的因素很多，現(xiàn)分述主要的如下。 1藥物與血漿蛋白結合 藥物可分為與血漿蛋白結合型與游離型兩種血漿蛋白不易從血管壁透過，與蛋白結合的藥物亦難自由向血管外擴散，故藥物與血漿蛋白結合對藥物的分布，排泄等影響很大，游離型藥物可以自由滲出血管壁，向體內多部位轉運，故藥物轉運至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度。 藥物與血漿蛋白結合是一種可逆的結合，本質是藥吸附在蛋白質表面，血漿中藥物的游離型和結合型之間保持著動態(tài)平衡關系，所以，藥物與蛋白的結合也是藥物貯存的一種形式，使血液中游離型藥物保持一定的水平和維持一定的時間。 蛋白結合率高的藥物，當體內藥量低時，幾乎大部分存在于血漿中，而當體內藥量增加至某種程度時，血漿中藥物所占的比例急劇下降，大量藥物轉移至組織中。 所以當應用保泰松等結合率高的藥物時，由于增加服用量使蛋白結合出現(xiàn)飽和，或者并用蛋白結合更強的藥物后，由于競爭蛋白分子的結合，使結合力弱的藥物被轉換出來，可以導致分布的急劇變動，甚至可出現(xiàn)毒副作用。 2組織結合 除了藥物與血漿蛋白結合外，往往在分布組織中，也有多種結合成分，如組織細胞內存在的蛋白、脂肪、酶以及粘多糖等高分了物質，亦能與藥物了生非特異性